苏丽萍 山西医科大学附属山西省肿瘤医院 血液病诊疗中心 T 淋巴母细胞淋巴瘤 生物学特征与治疗进展.

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1 苏丽萍 山西医科大学附属山西省肿瘤医院 血液病诊疗中心 T 淋巴母细胞淋巴瘤 生物学特征与治疗进展

2 概念阐述 淋巴母细胞淋巴瘤 (Lymphoblastic lymphoma,LBL) 与急性淋巴细胞 白血病 (Acute 1ymphoblastic leukemia, ALL) 一种疾病的两个不同阶段？两种不同疾病？ 目前多认为均是淋巴细胞系的淋巴母细胞肿瘤，临床表现和生物学特 性具有明显的相似性，被看作是一种疾病的不同阶段。 WHO 分类将两者划分为前体淋巴细胞肿瘤 (precursor lymphoid neoplasms) 这一大类，称为前体淋巴细胞淋巴瘤 / 白血病。 当病变局限于纵膈或其他部位肿块而没有或是轻微外周血和骨髓侵犯 时，可诊断为 “ 淋巴瘤 ” 。 以骨髓中淋巴母细胞数量占 25% 为划分点，其中淋巴母细胞数量 25% 则为 ALL 。 LBL 为早期局部表现，而 ALL 为晚期全身表现。

3 Critical Reviews in Oncology/Hematology 79 (2011) 330–343 仅根据骨髓中淋巴母细胞的数量划分 T-LBL 与 T-ALL ？ CharacteristicT-ALL(n=506)T-LBL(n=101) Median age (years)3025 Male gender (%)7073 Mediastinal mass (%)6691 Pleural effusion (%)140 CNS involvement (%)7≤10 Bone marrow infiltration (%)100≤23 Clinical features in adult T-ALL/T-LBL (GMALL results). CNS, central nervous system; GMALL, German Multicentre Study Group for Adult ALL. 临床特征

4 免疫表型 T-LBL/T-ALL 的淋巴母细胞通常 TdT 阳性，不同程度表达 CD1a 、 CD2 、 CD3 、 CD4 、 CD5 、 CD7 和 CD8 。 除 TdT 外， CD99 ， CD34 ， CD1a 也是特异的 markers 。 这些 marker 中 CD7 和 cCD3 通常表达阳性，唯一可靠的系列特异性抗原 为 sCD3 。 cCD3+ ，无 sCD3+ 也是相对特异和重要的，免疫组织化学虽不能区分 sCD3−/cCD3+ ，但流式细胞仪检测可明确区分 。 CD4 和 CD8 通常是共表达， CD10 也许可能阳性。 约 19 ～ 31% 的病例表达髓系相关抗原 CD13 和 CD33 ，而这些抗原表达 并不能否定 T-LBL ／ T-ALL 的诊断。 LBL 患者很少表达 NK 相关抗原，如 CD16 、 CD57 。 虽然 “ 淋巴瘤 ” 与 “ 白血病 ” 相比表达更为成熟的免疫表型， 但是 T-LBL 与 ALL 表达的免疫表型几乎相同。

5 Immunophenotypic characteristics according to the EGIL classification of paediatric T-ALL and T-LBL series from the ALL- BFM and NHL-BFM studies. 2009 Blackwell Publishing Ltd, British Journal of Haematology, 149, 653–668 Paediatric lymphoblastic T-cell leukaemia and lymphoma: one or two diseases? T-ALLT-LBL No. of patients (%) Pro/pre-T-cell (pro-T: cyCD3 +, CD7 +, CD2 - ; pre-T: CD2 + ) 46(26)23(16) Intermediate T-cell (CD1a + )104(58)105(71) Mature T-cell (sCD3 +, CD1a -, CD4 or CD8) 28(16)20(14) T-cell, not further classified (CD3 +, TdT + ) 869

6 基因表达 T-ALL 与 T-LBL 的基因表达谱分析 1. Raetz 等在 2006 年发表的题为 “ 基因表达谱揭示 T-ALL 与 T- LBL 间的本质区别 ” 文章中描述，他们利用基因芯片技术分 析从儿童肿瘤学组中获得的 19 例骨髓样本（ 10 例 T-ALL 与 9 例 T-LBL ）的基因表达谱，结果显示： T-LBL 高表达 MML1 ， 而 T-ALL 则高表达 CD47 。可将 T-ALL 与 T-LBL 无误差的分 开。 2. 类似的报道：通过基因序列分析区分 37 例儿童患者（ 22 例 T-ALL 与 15 例 T-LBL ）的疾病类型，结果表明，全基因组 表达谱可区分 T-ALL 与 T-LBL 。 3. t(9;17)(q34;q23) 只发生于 LBL 。 2009 Blackwell Publishing Ltd, British Journal of Haematology, 149, 653–668 这些结果表明：从细胞遗传学角度来讲， T-ALL 与 T-LBL 存在差异

7 基因表达 现有的数据显示， 50%–70% 的 T-LBL 患者有细胞遗传学异常。最常见 的细胞遗传异常累及 TCRα/γ(14q11-13), inv(14)(q11;q32) ，以及 9 、 10 、 11 号染色体相应 TCRα 、 β 和 γ 亚基基因的缺失或易位。 但 T-LBL 尚未具有特征性的分子遗传学特点。 T-Lymphoblastic Lymphoma with an Unusualt(8;14)(q24;q11) – Case Report Coll. Antropol. 34 (2010) 1: 265–269 1.Raetz EA, Perkins SL, Bhojwani D, et al. Gene expression profiling reveals intrinsic differences between T-cell acute lymphoblastic leukemia and T-cell lymphoblastic lymphoma. Pediatr Blood Cancer 2006;47:130–40. 2.Uyttebroeck A, Vanhentenrijk V, Hagemeijer A, et al. Is there a difference in childhood T-cell acute lymphoblastic leukemia and Tcell lymphoblastic lymphoma?Leuk Lymphoma 2007; 48:1745-54. 3.Raetz EA, Perkins SL, Bhojwani D, et al. Gene expression profiling reveals intrinsic differences between T-cell acute lymphoblastic leukemia and T-cell lymphoblastic lymphoma. Pediatr Blood Cancer 2006;47:130–40. 4.Lones MA, Heerema NA, Le Beau MM, et al. Chromosome abnormalities in advanced stage lymphoblastic lymphoma of children and adolescents: a report from CCG-E08. Cancer Genet Cytogenet 2007;172:1–11. T-LBL 通常表达 TCR γ 或 β 链基因的克隆重排，但随后又会发生 Ig 重链 的基因克隆重排, 因此这些重排均无益于系列判断。

8 关注继发性 T-LBL Precursor-T Lymphoblastic Lymphoma After Unrelated Bone Marrow Transplantation in a Patient With Fanconi Anemia 范可尼贫血患者 BMT 后发生淋巴瘤鲜有报道。 患者，男， 5 岁时诊断为范可尼贫血， 11 岁 BMT 。 移植后 1 年患者出现前纵隔肿物，伴发热、干咳。肿物病 检：符合 T-LBL 。 人类白细胞抗原分析证实肿瘤细胞来源于患者本身。 分析与免疫抑制剂应用有关 J Pediatr Hematol Oncol Volume 33, Number 1, January 2011

9 关注继发性 T-LBL Therapy-related T-cell lymphoblastic lymphoma and inv(11)(q21q23) following acute promyelocytic leukemia chemotherapy 患者，女， 35 岁，白种人。 2007 年 5 月常规细胞遗传学分 析和 FISH 检测，伴 t(15;17)(q22;q21), 诊断为 APL 。 采用 AIDA 方案（ ARTA+IDA 化疗， 2007 年 7 月疗效评估为 CR 。 2009 年 9 月完成巩固治疗，骨髓活检证实仍为 CR 。 2008 年骨髓活检和细胞遗传学检测发现网织红细胞异常， 伴有 inv(11)(q21q23) ，但无 t(15;17 ）。而骨髓活检随访研 究（截止 2010 年）认为这些染色体异常提示为治疗相关 MDS 。 J Hematopathol (2011) 4:127–131

10 2010 年 9 月，因 “ 进行性气短、颜面浮肿、左眼睑下垂及锁骨区淋巴结 肿大 3 天 ” 就诊于博蒙特医院。 血 LDH: 420 U/L CT 示： 前纵隔肿物约 10.9×7.5×1.7 cm ，位于主动脉弓和上腔静脉之 间，并导致上腔静脉被完全压迫。该肿物延伸至胸入口处，且与肱动脉 相邻。左侧锁骨上区可见一肿大淋巴结，大小 2.5×3.0 cm 。 PET-CT 示：纵隔肿物摄取值增高。 锁骨上区淋巴结病检：肿瘤细胞为小到中等大小的淋巴样细胞，相对单 一；核染色质成细颗粒状，核仁明显； FCM ：未成熟 T 淋巴细胞表达， CD4, CD8 和 TdT 阳性，符合 T-LBL 骨髓活检：无异常 左侧锁骨上区淋巴结遗传学分析：失败 J Hematopathol (2011) 4:127–131

11 微小残留病 (MRD) 用于检测 ALL 微小残留病 (MRD) 的分子标志也可用于 LBL 。 一项关于儿童 LBL 的研究显示：根据 CD3+/TdT+ 的表达 检测肿瘤细胞数， 57% 的患者骨髓样本阳性 (>10 –3 ) ， MRD 阴性的患者未发生复发，而 1/3MRD 阳性的患者发 生复发。 这项研究同时显示，检测标本不受限制，外周血可代替 骨髓。 1.Bassan R, Spinelli O, Oldani E, et al. Improved risk classification for risk-specific therapy based on the molecular study of minimal residual disease (MRD) in adult acute lymphoblastic leukemia (ALL). Blood 2009;113:4153–62. 2.Coustan-Smith E, Abromowitz M, Sandlund JT, Campana D. A novel approach for minimal residual disease detection in childhood T-cell lymphoblastic lymphoma (T-LL): a children’s oncology group report. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2007;110:3564.

12 预 后 德国急性淋巴瘤细胞白血病多中心试验 (GMALL) 研究显示，与 LBL 预后明显相 关的因素是 LDH 。而安德森癌症中心 (MDACC) 研究表明中枢神经系统受累提示 预后不良 ( 见下表 ) 。 RefStudy/trialVariableDisorderEffect [10]B-phenotypeLBLBetter prognosis [44]GMALLLDHT-LBLPoor survival [55]MDACCCNS involvementLBLPoorer outcome [37]Japant(9;17)(q34;3)Childhood LBLAggressive clinical course [50]ColemanRisk system a LBLBetter relapse-free survival [63]GMALLRisk system a T-LBLNo significant difference [54]BFMIPI[64]Paediatric LBLNot predictive [65]EBMT/UKLGIPI[64]Adult LBLHigh IPI related to poor survival [51]NILGMRDAdult ALLMRD associated with OS a Stratification system based on the presence or absence of BM or CNS involvement, Ann Arbor stage IV, and the serum LDH level, IPI, International Prognostic index; MRD, minimal residual disease; OS, overall survival. 目前尚无明确的预后因素

13 造血干细胞移植 ALL 样方案 改良的 CHOP 样方案 CHOP 样方案 获得 CR1 后进行自体或异基因 HSCT,DFS 率 分别为 31-77% 和 39-91%; 而 CR2 后的自体 或异基因 HSCT, DFS 率分别为 36-50% 和 14-46% 。复发难治 LBL 患者应推荐 SCT. ALL 样方案显示出更好的结果， CR 率、 DFS 率分别为 55% ~100% 、 45% ~ 67% 。 加用门冬酰胺酶的 CHOP 样方案、中 枢神经预防及维持治疗， CR ： (79%- 100% ）及 DFS ： (23%-56% ）改善 如 CHOP 方案或以 CHOP 方案为 主的治疗方案, CR ； (53%-71%) 及 DFS; (23%-53% ）低 治疗 —— 策略演变

14 Critical Reviews in Oncology/Hematology 79 (2011) 330–343 ALL 样方案 不同的研究中心， 采用不同的 ALL 样治疗方案均获得好的效果

15 Thomas DA, O’Brien S, Cortes J, et al. Outcome with the hyper-CVAD regimens in lymphoblastic lymphoma. Blood 2004; 104:1624-30. CharacteristicNo. (%) 25 y or older20(61) Male27(82) SVC syndrome2(6) Mediastinal disease23(70) Effuslions Pleural10(30) Pericardial3(9) Adenopathy Cervical8(24) Other6(18) CNS disease at presentation3(9) Skin involvement3(9) Marrow Invoivement, 5% to 25% biasts5(15) Ann Arbor stage I/II10(30) III/IV23(70) Hemoglobin below 120g/L10(30) LDH IU/L more than twice ULN8(24) β 2 microglobulin,mg %(n=30) 3 or Higher3(9) B symptoms10(30) Immunophenotype (n=32) T cell26(79) B cell6(18) Characteristics of 33 patients with lymphoblastic lymphoma No patients had clinically significant hepatosplenomegaly at presentation. SVC indicates superior vena cava syndrome; LDH, lactate dehydrogenase, ULN, upper limit normal; and B symptoms, tumor fever higher than 38 ℃, night sweats, and/or weight loss more than 10%

16 Outcome with hyper-CVAD compared with modified hyper-CVAD hyper-CVAD 方案与交替的大剂量甲氨蝶呤和阿糖胞苷治疗， 多数患者在 8 周期后加用纵膈巩固放疗 (30-39GY) 。 ParameterHyper-CVADModified hyper-CVADP No. treated2211- No. response (%)22(100)11(100)NS No. CR (%)22(100)8(73)*.01 Estimated 3-y rates (%) Survival8349.01 Response duration7762 No significant differences in pertreatment characteristics by cohort (data not shown).-indicates not applicable; NS, not significant. * Others with patrial responses.

17 ALL 样方案 (BFM-90) ， 105 例儿童 T-LBL(1990-1995) ，这项研究显示 ALL 样方案联合中等剂量的颅脑照射 (12Gy), 使 EFS 高达 90% 。 General treatment strategy. RT indicates radiotherapy Reiter A, Schrappe M, Ludwig WD, et al. Intensive ALL-type therapy without local radiotherapy provides a 90% event-free survival for children with T-cell lymphoblastic lymphoma: a BFM group report. Blood 2000;95:416–21.

18 成人 LBL 与儿童 LBL 相比预后较差，主要原因： 1. 可能是生物学差异 ; 2. 儿童 LBL 在长达 24 个月的再诱导和巩固治疗中，反复接受 大剂量甲氨蝶呤 (5g/m 2 ) 及门冬酰胺酶的治疗。 因此成人新的 ALL 样方案强化治疗是可行的，其治疗相关毒性小。 为了进一步提高成人 LBL 的治疗效果，可采用 ALL 样方案联合阿仑单抗 ( 一 种抗 CD52 单克隆抗体 ) ，和 / 或奈拉滨 ( 核苷类似物 ) 治疗，目前该法可用于 T- ALL/ LBL 耐药及高危组患者。 On October 28, 2005, the FDA granted accelerated approval for nelarabine treatment of patients with T-ALL and TLBL whose disease has not responded to or has relapsed following treatment with at least two chemotherapy regimens.

19 化疗小结 传统的 NHL 样方案治疗效果差，改良的 NHL 样方案有所改 善，但相比而言， ALL 样方案显示出明显的优势。 细胞毒抑制剂（如大剂量甲氨蝶呤、阿糖胞苷）的使用联 合中枢神经系统预防有利于延长无病生存期。 目前已明确应采用 ALL 样治疗方案治 LBL 。 尽管 LBL 的治疗已取得了很大的进步，但仍有一些问题有 待解决，如中枢神经系统及纵膈病变的治疗、造血干细胞 移植的作用等。

20 治疗 —— 中枢神经系统病变防治 LBL 早期中枢神经系统侵犯少见 (3–9%) ，但如未进行中枢 神经系统预防性治疗，其是容易复发的部位, 复发率高达 42%-100% 。 预防中枢神经系统侵犯的措施包括 : ① 鞘内单药治疗 ( 甲氨蝶呤 ) ； ② 三联药物鞘内注射 ( 阿糖胞苷，甲氨蝶呤，皮质类固醇 ) ； ③ 大剂量化疗 ( HD-MTX 或 HD-Ara-C 联合头颅照射 ) 。 1. Reiter A, Schrappe M, Ludwig WD, et al. Intensive ALL-type therapy without local radiotherapy provides a 90% event-free survival for children with T-cell lymphoblastic lymphoma: a BFM group report. Blood 2000;95:416–21. 2.Sweetenham JW, Mead GM, Whitehouse JM. Adult lymphoblastic lymphoma: high incidence of central nervous system relapse in patients treated with the Stanford University protocol. Ann Oncol 1992;3:839–41. 单独鞘注预防, 复发率为 3%-42%; 鞘注联合头颅照射复发率为 3%-15%;

21 有研究认为， LBL 患者采用预防性头颅照射 (PCRT) 应受限 制在儿童 LBL 中， PCRT 可能导致神经心理缺陷，情绪障 碍，身材矮小以及继发恶性肿瘤的晚期事件。 头颅照射作为预防措施的作用不明确。有争议 ! 1.Reiter A, Schrappe M, Ludwig WD, et al. Intensive ALL-type therapy without local radiotherapy provides a 90% event-free survival for children with T-cell lymphoblastic lymphoma: a BFM group report. Blood 2000;95:416–21.2. 2. GloverDA, Byrne J, Mills JL, et al. Impact of CNS treatment on mood in adult survivors of childhood leukemia: a report from the Children’s Cancer Group. J Clin Oncol 2003;21:4395–401. 3. Bongers ME, Francken AB, Rouwe C, Kamps WA, Postma A. Reduction of adult height in childhood acute lymphoblastic leukemia survivors after prophylactic cranial irradiation. Pediatr Blood Cancer 2005;45:139–43.

22 儿童白血病小组 (EORTC –CLG) 最近公布的一项前瞻性研究中，对 121 例儿童 T-LBL 患者采用 NHL-BFM95 方案治疗，未加头颅和局部 放疗（甚至是诊断时已发生中枢神经系统侵犯的患者）， 6 年 EFS 率 和 OS 率分别为 77.5% 和 86% ，仅 2 例患者 (1.8%) 出现中枢神经系统 复发。 美国 MD Anderson 癌症中心采用 hyper-CVAD 方案与大剂量甲氨 蝶呤和阿糖胞苷交替治疗成人 LBL ，并行 6-8 次鞘内注射预防中枢神 经系统复发，期间未进行头颅照射，结果中枢复发率为 3% 。 可见大剂量的化疗及预防性鞘内注射有利于降低中枢复发风险。 1.Uyttebroeck A, Suciu S, Laureys G, et al. Treatment of childhood T-cell lymphoblasticlymphoma according to the strategy for acute lymphoblastic leukaemia, without radiotherapy: long term results of the EORTC CLG 58881 trial. Eur J Cancer 2008;44:840–6. 2.Thomas DA, O’Brien S, Cortes J, et al. Outcome with the hyper-CVAD regimens in lymphoblastic lymphoma. Blood 2004;104:1624–30.

23 然而也有研究显示头颅照射有利于降低中枢复发率 Reiter 等对 105 例儿童 T-LBL 采用 8 药联合 BFM-90 方案诱导 化疗 9 周，随后行 8 周巩固治疗，早期患者维持治疗 24 个月， 晚期患者则在巩固治疗后继续行 8 药联合方案强化治疗 7 周 及头颅照射 (12Gy) ，而后行维持治疗。仅 1 例患者发生骨髓 和中枢神经系统侵犯。 在 GMALL 的一项研究中， 45 例成人 T-LBL 患者均行鞘内注 射预防，其中 91% 的患者接受头颅照射，结果显示仅 1 例患 者发生中枢神经系统复发 ( 包括 MTX) 。 1.Reiter A, Schrappe M, Ludwig WD, et al. Intensive ALL-type therapy without local radiotherapy provides a 90% event-free survival for children with T-cell lymphoblastic lymphoma: a BFM group report. Blood 2000;95:416–21.. 2. Hoelzer D, Gokbuget N, Digel W, et al. Outcome of adult patients with T-lymphoblastic lymphoma treated according to protocols for acute lymphoblastic leukemia. Blood 2002;99:4379–85

24 治疗 —— 纵膈病变的治疗 纵膈肿瘤是 T-LBL 初始治疗失败的主要原因。 纵膈也是常见的复发部位。 纵膈放疗可降低纵膈复发率，但可导致许多不良事件，特 别是在儿童，如心脏疾病，放射性肺炎，继发恶性肿瘤 ( 如 乳腺癌，骨肿瘤， myelodisplasia ，急性髓细胞白血病 ) 以 及其他长期后遗症的发生。 1. Hancock SL, Donaldson SS, Hoppe RT. Cardiac disease following treatment of Hodgkin’s disease in children and adolescents. J Clin Oncol 1993;11:1208–15. 2.Bhatia S, Robison LL, Oberlin O, et al. Breast cancer and other second neoplasms after childhood Hodgkin’s disease. N Engl J Med 1996;334:745–51. 3.Ingram L, Mott MG, Mann JR, et al. Second malignancies in children treated for non-Hodgkin’s lymphoma and T-cell leukaemia with the UKCCSG regimens. Br J Cancer 1987;55:463–6.

25 儿 童 由于诸多近期或远期副作用，故在儿童 LBL 中，纵膈局部 放疗受限。 Reiter 等采用高强度的 ALL 样化疗方案 BFM-90 治疗儿童 T- LBL ，联合中剂量预防性颅脑照射 (12GY) ，但未加用纵 膈 局部放疗， EFS 率高达 90% 。 采用 BFM 方案治疗儿童 LBL ，勿需加纵膈巩固放疗， HD- MTX 即可显著降低纵膈复发率。 但在成人患者中 HD-MTX 可引起明显的肾毒性。 Reiter A, Schrappe M, Ludwig WD, et al. Intensive ALL-type therapy without local radiotherapy provides a 90% event-free survival for children with T-cell lymphoblastic lymphoma: a BFM group report. Blood 2000;95:416–21.

26 成人 —— 纵膈高复发率表明需要更高剂量 的纵膈巩固放疗 GMALL 的研究显示类似的诱导治疗并加纵膈放疗 (24Gy 虽 使 85% 的成人 T-LBL 患者得到缓解。但是纵膈复发率较高 (47%) 。 (MTX 巩固治疗强度不够 ) MDACC 采用 hyper-CVAD 方案治疗成人 T-LBL ，强化治疗 后给予纵膈巩固放疗 (30-39Gy) ，结果局部复发率明显降 低。 17 例接受纵膈巩固放疗的患者中仅有 2 例 (12%) 出现纵 膈或其他部位复发。 Thomas DA, O’Brien S, Cortes J, et al. Outcome with the hyper-CVAD regimens in lymphoblastic lymphoma. Blood 2004;104:1624–30.

27 治疗 —— 造血干细胞移植 自体或异基因造血干细胞移植已受到广泛的关注

28 2001 年欧洲血液和骨髓移植组与英国淋巴瘤组的一项前 瞻性随机对照研究，比较成人 LBL 患者缓解后接受传统 化疗与 auto-HSCT 的疗效。 Journal of Clinical Oncology, Vol 19, No 11(June 1), 2001:pp 2927-2936

29 INDUCTION CHEMOTHERAPY (LSA2L2,Stanford) RANDOMISE CONVENTIONAL MAINTENANCE reinductin HDT+ASCT Study design, Abbreviation: HDT, high-dose therapy. Table. Patient Characteri stics at Presentation No. of Patients% Total119100 Sex Male8369.7 Female3630.3 WHO performance status 03126.1 15243.7 21210.1 31310.9 475.9 N/A43.3 Ann Arbor stage I108.4 II3226.9 III1613.4 IV5848.7 N/A32.5 B sympotms3831.9 Bone marrow involvement2521.0 Serum LDH Elevated6756.3 Normal3126.1 N/A2117.6 Immunophenotype T cell8168.1 B cell3025.2 Null21.7 N/A65.0 Abbreviations: WHO, World Health Organization; N/A, not available.

30 The relapse-free and overall survival rates according to randomized arm are shown in Figs 5 and 6, respectively. These survival curves were calculated from the date of randomization. The 2-year relapse-free survival rates were 29% and 50% in the conventional arm and the ASCT arm, respectively, with a hazards ratio of 0.55 (95% confidence interval, 0.29 to 1.04; P 5.065). The corresponding figures for overall survival were 53% and 57%, respectively, with a hazards ratio of 0.87 (95%confidence interval, 0.42 to 1.81; P 5.71). ( 非复发生存 24% 与 55%)(OS45% 与 56%) Percentage 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 0612182430364248 Patients of risk ASCT3119141313121097 Conv.3419151399532 Actuarial relapse-free survival for patients randomized to ASCT(—) or conventional-dose(Conv.) consolidation /maintenance therapy(---) Months from randomisation Percentage 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 0612182430364248 Patients of risk ASCT3126171313121097 Conv.343021181414976 Actuarial overall sruvival for patients randomized to ASCT(—) or conventional-dose conslidation/maintenance therapy(---) Months from randomisation

31 2003 年欧洲骨髓移植登记处和自体血液和骨髓登记处报道 的一项大宗回顾性对照研究中， 204 例 LBL 患者接受 auto- HSCT(128 例 ) 或同胞 HLA 全相合 allo-HSCT(76 例 ),allo- HSCT 患者 5 年复发率较低为 34%( 自体移植 :56%), 但 6 月 TRM 高达 18%( 自体移植 :3%) 。 BLOOD, 1 APRIL 2003 · VOLUME 101, NUMBER 7

32 allo-HSCT6 月 TRM 高达 18% (auto-HSCT:3%) allo-HSCT 与 auto-HSCT5 年 复发率分别为 34% 、 56% Cumulative Incidence Rate 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 01224364860 Cumulative in cidence of treatment –related mortality by type of transplant, showing statistically lower treatment- related mortality rates in the autologous transplant group than those in the HLA-identical sibling transplant group. Months Since Transplantation HLA-identical sibling Autologous Cumulative Incidence Rate 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 01224364860 Months Since Transplantation HLA-identical sibling Autologous 异基因移植降低复发的优势被高的 TRM 所抵消。 回顾性资料，两组患者可比性？匹配性？

33 总体而言， HSCT 有可能改善复发难治 T-LBL 患者的预后， Allo-HSCT 可降低晚期复发率，应尽可能将 Allo-HSCT 作为挽 救治疗的措施。 由于目前尚缺乏 LBL 精确的预后判断模型， MRD 和 PET 的检测 有利于评估获得 CR1 后 HSCT 的作用。 Results of SCT in adult B/T-LBL Results of most of the studies were not separated by B- or T-LBL. Abbreviations: allo=allogeneic; auto= autologous; CR1=first complete remissin; DFS=disease-free survival; SCT=stem cell transplantation Treatment ResultNDFS,% (Range) Auto CR1241 61(31-77) Auto > CR115 47(43-50) Allo CR130 74(59-91) Allo > CR132 16(14-17)

34 Background and Procedure ： To assess the clinical course with response to second-line treatment and to evaluate the role of hematopoietic stem cell transplantation (SCT) in children with relapsed or primary refractory lymphoblastic lymphoma (LBL), we analyzed data of 48 patients with relapsed/primary refractory diseases among 260 LBL patients identified in a national survey of 1996–2004. 对 1996 年 –2004 年 260 例确诊的儿童 LBL 患者中 48 例复发难治者 二线治疗以及 HSCT 的疗效进行评价。 Pediatr Blood Cancer 2009;52:591–595

35 多因素分析结果表明 12 个月内复发和未接受 HDC/SCT 具有统计学意义， 是预后不良显著相关因素。

36 回顾性分析 31 例 T-LBL/ALL 患者 ( 女 17 例，男 14 例 ) ， 21 例获得 CR1 后接受 allo-HSCT ， 13 例存活， 5 年 EFS 和 OS 率达 57% ，而 移植相关死亡率为 10% 。 成人 T-LBL 患者获得 CR1 后接受 allo-HSCT 是有效的 The median follow-up period was 6.5 years (range 3 months to 21 years) Leukemia & Lymphoma, June 2010; 51(6): 1035–1039 100 80 60 40 20 0 Survival Probability (%) 0510152025 time Kaplan Meier- Survival Rates

37 病例： 43 例 LBL 患者 (1993 年 1 月至 2008 年 3 月 ) 方法：根据诱导治疗方案分为 NHL 样治疗方案组和 ALL 样治疗方案组。 两组中均有部分患者诱导治疗后接受 auto 或 allo-HSCT 治疗，归为 HSCT 治疗组。 结果： 37 例可评价疗效的患者治疗总有效率为 81.1 ％，其中 CR 率为 67.6 ％。 ALL 样方案治疗组和 NHL 样方案治疗组的治疗有效率分别为 94.4 ％和 68.4 ％， CR 率分别为 83.3 ％和 52.6 ％； 11 例患者进行 HSCT ， 其 OS 和 PFS) 明显长于 ALL 样治疗方案组和 NHL 样治疗方案组。 NHL 样 治疗方案组、 ALL 样治疗方案组、 HSCT 组的 3 年 OS 率分别为 (14.4±9.4) ％、 (20.2±12.7) ％和 (79.5±13.1) 。 结论 : 对于高度侵袭性的 LBL ，应当给予强烈的 ALL 样治疗方 案治疗，在 CR1 期进行 HSCT 可明显提高生存率。 鲁云，邹德慧，邱录贵.43 例淋巴母细胞淋巴瘤患者的临床特点及治疗分析. 中华血液学杂志， 2009 ， 30(7):446-449

38 总 结 中枢神经系统预防性鞘内注射联合大剂量化疗可降低中枢 复发率，但头颅照射的作用有待进一步证实； 足够的纵膈巩固放疗联合 ALL 样方案化疗可降低纵膈复发 率； 对于预后不良的患者可考虑采用大剂量化疗或造血干细胞 移植，而复发高危患者（二次缓解后、疾病进展期、骨髓 受累）应推荐异基因移植； 为确定患者获得 CR1 后是否造血干细胞移植，其中 MRD 和 PET 的监测有助于指导 LBL 患者进行 SCT 。

39 谢 谢谢 谢