药品安全性监测 与风险管理 杜晓曦. 内容提要 引言 安全性监测与风险管理概述 国外风险管理发展现状 我国发展现状 挑战.

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1 药品安全性监测 与风险管理 杜晓曦

2 内容提要 引言 安全性监测与风险管理概述 国外风险管理发展现状 我国发展现状 挑战

3 引言

4 安全性监测与风险管理 风险 药品风险内涵 危害发生的可能性及其严重性的结合（ ICH ） 客观性 可变性 不确定性 普遍性 风险 效益

5 药品的不良 反应 已知的 药品质量问题 不合理用药 未知的 社会管理因素 认知局限 用药差错 药品风险的来源 天然风险 人为风险 研发生产流通使用

6 上市前 研究局 限性 B E C D A 病例少（ Too few ） 研究时间短（ Too short ） 试验对象年龄范 围窄 （ Too medium- aged ） 目的单纯（ Too restricted ） 用药条件控制较严（ Too homogeneous ） www.cdr.gov.cn 5 TOO 天然风险的起因 药品上市前研究的局限性；而这种局限性是客观存在的，是不能逾越的选择；导 致我们并不能够在上市之初就可以全面的认识和把握药品的属性

7 上市前药品研究和开发 的水平 上市前药品技术评价的 水平和注册管理的水平 上市后药品不良反应监 测的水平 上市后药品研究与评价 的水平和管理水平 科学发展的局限性 各方的责任感、公众的 认知 WHAT??

8 我国药品风险大事记 2006-5 齐二药事件 —— 亮菌甲素注射剂 2006-6 鱼腥草事件 —— 鱼腥草有关的注射剂 2008-6 博雅事件 —— 免疫球蛋白注射剂 2006-7 欣弗事件 —— 克林霉素磷酸酯注射剂 2007-3 佰易事件 —— 血液制品（白蛋白）注射剂 2007-7 华联事件 —— 甲氨蝶呤注射剂（阿糖胞苷） 2008-10 完达山事件 —— 刺五加注射液

9 药品质量问题 1. 药品生产管理漏洞 齐二药、安徽华源、上海华 联 … 2. 基于成本考虑的系统误差 低限投料、以次充好、停用 关键设备 … 3. 药品监督管理政策、制度及 其执行 4. 药品价格政策及其影响 5. 市场混乱

10 医疗机构常见药品安全性问题 储存 处方 操作 不遵守操作规程 静脉给药速度过快 临床用药监护意识不够 超适应症用药 超剂量用药 不合理给药间隔 过多的联合用药 禁忌用药 储存条件（低温、避光）

11 –FDA 将药品风险管理解释为在药品生命周期内, 用于优化药品的效益 / 风险比的一个反复持续的 管理过程。 – 欧盟在《欧盟人用药品风险管理制度指南》中提 到药品风险管理是一系列的预警活动和干预, 被 设计用于确认、描述和阻止或最小化药品的相关 风险, 包括风险交流和风险最小化干预活动的有 效性评估。 药品风险管理

12 –FDA – 欧盟 药品风险管理 Q9 药品风险管理的最终目标是实现 效益风险最优化。 药品不良反应监测是最经济的药 品上市后风险管理手段。 药物警戒（药品 不良反应监测）

13 药品不良反应（ Adverse Drug Reaction, ADR ） 指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或 意外的有害反应。 —— 《药品不良反应报告和监测管理办法》 药品不良事件 (Adverse Drug event, ADE) 是指用药过程中出现的不良医学事件，但不一定与治疗有 因果关系。 药品不良反应报告和监测 是指药品不良反应的发现、报告、评价和控制的过程。

14 药物警戒（ Pharmacovigilance ） 药物警戒是发现、评价、认识和预防药品不良作用或其他 任何与药物相关问题的科学和活动。它不仅与药物治疗学、 临床或临床前药理学、免疫学、毒理学、流行病学等学科 相关，而且还与社会学相关。 ---- 《药物警戒的重要性：药品安全性监测 》 WHO （ 2002 ） 药物警戒贯穿于药物发展的始终，即从药物的研究设计 就开始着手直到上市使用的整个过程。

15 上市后安全性监测（四期临床） 开发研 究 研发前 研发产 品线 (0 期 ) 早期临床试验 ( I/II 期 ) 产品注册 关键临床 试验 (II/III 期 ) 批准上市 药品的安全性评价贯穿于始终 药学结构筛选；毒理学研究；临床前研 究；制剂的稳定性研究；质量标准的确 定；上市后监测

16 药品停 市区间 R/B T( 时间 ) 1.0 E （评价曲线） 0.0 上市前上市后 药品上 市区间

17 核心原则：基于产品风险 / 效益的综合评价。 理想：预先评估风险的性质、程度、发生条件、 发展趋势，从而预置管理的机制、制度。 基本条件：足够的科学数据证明产品的质量均一性。 必然要求：真实世界产品使用的风险 / 效益可接受度

18 国外药品上市后风险管理发展 组织机构 新药办公室（ OND ） 药品监测流行病学办公室（ OSE ） 沟通、协作 美国国会将在 5 年之内批准向 FDA 拨款 2.25 亿美元， 专门用于药物上市后风险管理工作，在 08 年发布的药 品安全 5 年规划中明确指出 2008 年费用为 2500 万美元。 （ FDAAA ） 美国药品上市后风险管理现状

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20 法律法规、指导性文件 近年发展进程 –1999 年 5 月， FDA 提出：医药产品使用中的风险管理， 应创建一种风险管理的框架。 – 2002 年， FDA 提出 “21 世纪药品生产质量管理实践 : 一项基于风险考虑的举措 ” 。 –2002 年 6 月 12 日，国会批准《处方药使用者付费法案 (The Prescription Drug User Fee Act ， PDUFA III) 》。

21 2005 年 3 月 24 日，美国食品药物管理局（ FDA ）发布了关 于药品风险管理的 3 个最终指南。 2007 年 9 月 30 日，布什总统签署了编号为 H.R.3580 的 《食品药品监督管理局 2007 修正法案》（ FDAAA ），在 该法案中，《处方药使用者付费法案》（ PDUFA ）获得 批准，在其第九部分中首次明确提出 “ 加强对药物上市后 的安全监管 ” 。 2008 年 12 月依据 FDAAA ，发布了药品安全 5 年规划 （ Prescription Drug User Fee Act (PDUFA) IV Drug Safety Five-Year Plan ）。

22 主要法规和指导性文件 《食品、药品和化妆品法》 （ FDCA ） – 在法律层面上为药品安全监管和药品风险管理的奠 定了基础 《处方药申报者费用法案》 （ PDUFA ） –PDFUFA Ⅲ纳入风险管理； PDUFA Ⅳ推进了 FDA 药 品安全体系的现代化进程 《食品药品监督管理局 2007 修正法案》 （ FDAAA ） – 限制高风险品种上市；要求企业限时修改说明书 联邦行政法规（ CFR)

23 《药物警戒规范与药物流行病学评估指南》 – 描述了药物警戒在药品风险管理中的应用，从识别 和描述药品不良反应安全性信号、信号的调查、解 释安全信号。药物警戒以将药品不良反应降低到最 低目标。 《风险最小化执行方案的制定与应用指南》 – RiskMAP 是在保证药品疗效的前提下, 以降低药品 已知风险为目标, 运用安全管理策略来达到一定具 体要求的项目。 RiskMAP 主要手段：目标教育及推 广；提醒系统；动态链接系统。

24 案例分析 异维 A 酸 PPP （ 1998 ） SMRT （ 2002 ） RiskMAP (2004) iPLEDGE （ 2006 ） – 患者 签署知情同意书、注册登记、妊娠试验、用 药期间和停药后一个月内有效避孕同时不能献血 – 医生 注册登记并同意遵守规定 – 批发商、药房 注册登记并同意遵守规定 – 强制培训、强制监测、上市后评价 沙利度胺和来那度胺 那他珠单抗

25 欧盟 组织机构 欧洲药品局 人用药委员会 药物警戒工作组 负责药品整个生命周期的各个阶段 药品风险的识别、评估和管理

26 法律法规 Directive 65/65/EEC 质量 安全 有效 EC726/2004 法规 – Eudra Vigilance 数据系统 – 对公众发布药物安全信息 – 对企业开展药物警戒工作检查、违规者处罚 – 要求企业在产品上市时提供药物警戒、风险管 理文件；增加 “ 定期安全更新报告频率 ” ；上市变 更要经过审批；要对公众发布药品风险信息等

27 《欧盟人用药品风险管理指南》 – 整个生命周期均可要求提供 – 下述情况提供：（ 1 ）新的活性成分、仿生物制品、 确认有安全风险的仿制药申请上市许可时；（ 2 ）对 于有显著改变并申请上市许可时, 也需提供, 除非管理 当局同意；（ 3 ）管理当局要求时, 包括上市前和上 市后；（ 4 ）发现应当关注的与安全有关的问题 。 – 风险管理计划内容：（ 1 ）安全性特征描述及药物警 戒计划 ；（ 2 ）风险最小化措施需求的评估及风险最 小化计划 法律法规

28 人用药品注册技术要求国际协调会议 (ICH) Q9 质量风险管理 质量方面的风险是药品总体风险的一个组成部分。只有 在整个产品的生命周期中保持质量的稳定，才能确保产品 的重要质量指标在产品生命周期的各个阶段均保持与其在 临床研究阶段一致。 质量风险管理是一个贯穿产品生命周期的对其质量风 险进行评估、控制、沟通和审核的系统化过程

29 E2E 药物警戒计划 – E2E 的基本原则：（ 1 ）贯穿产品整个生命周期的药物 警戒计划；（ 2 ）以科学的方法对待风险文件；（ 3 ） 管理部门和企业之间有效合作；（ 4 ）在美国、欧盟、 日本的适用性。 –E2E 包括安全性规范、药物警戒计划和附录 ---- 药物警 戒方法三个部分。 药物警戒方法 被动监测 自发报告 病例系列 激励报告主动监测 守卫现场 处方事件监测 登记 比较观察研究 截面研究 病例 - 对照研究 队列研究 目标临床研究描述性研究 疾病的自然史 药物应用研究

30 糖尿病药物国际风波 吡格列酮 罗格列酮 骨折 心血管事件

31 我国发展现状与挑战 药品不良反应监测工作发展历程及现状 – 法律法规 《中华人民共和国药品管理法》 第 71 条 国家实行药品不良反应报告制度 《药品不良反应报告和监测管理办法》 报告主体、报告要求

32 1989-1999 10 个省 目前 31 个省 + 解放军中心 + 新疆建设兵团 + 计生委中心 监测技术体系的完善 专业监测网络一直延伸到市、县 : 多数建立了市级以上相应的专业机构

33 病例报告数量

34 近年因安全性问题采取的措施 沟通 发布信息通报（ 22 期 50 ； 66 期） 修改说明书 暂停使用 撤市 召回

35 信息通报 第一期（ 5 个品种， 3 个中药，其中 2 个为中药注射剂） 壮骨关节丸与肝损害 清开灵注射液与过敏反应 双黄连注射剂与过敏反应 第二期（ 9 个品种， 1 个中药） 龙胆泻肝丸与肾损害 第三期（ 5 个品种， 2 个中药， 1 个植物药，均为注射剂） 葛根素注射液的不良反应 穿琥宁注射剂的不良反应 参麦注射剂的不良反应 共 22 期

36 第四期（ 5 个品种， 1 个中药注射剂） 2003 年 警惕鱼腥草注射液引起的不良反应 第五期（ 4 个品种） 2003 年 第六期（ 4 个化学药， 1 类中药） 2004 年 警惕含马兜铃酸中药的安全性问题 第七期（ 2 个品种， 1 个植物药） 2004 年 莪术油注射液的不良反应 第八期（ 3 个品种， 2 个中药，其中一个注射剂） 2005 年 莲必治注射液与急性肾功能损害 警惕克银丸引起的肝损害和剥脱性皮炎 第九期（ 2 个品种， 1 个中药） 2005 年 警惕白蚀丸引起的肝损害 第十期（ 1 个品种，以往通报过，植物药） 2006 年 警惕葛根素注射剂引起急性血管内溶血

37 第十一期（ 3 个品种） 2006 年 加替沙星、阿昔洛韦、利巴韦林 第十二期（ 2 个品种） 2007 年 硫普罗宁、胸腺肽 第十三期（ 1 个品种，国外信息版） 2007 年 警惕含钆磁共振造影剂引起的肾源性系统纤维化 第十四期（ 1 个品种） 2008 年 警惕头孢曲松钠的严重过敏反应 第十五期（ 4 个品种，国外信息版） 2008 年 重组人红细胞生成素、吗替麦考酚酯、抗癫痫药、 抗抑郁药 第十六期（ 1 个品种，中药） 2008 年 警惕壮骨关节丸引起的肝损害 第十七期（ 1 个品种，中药） 2008 年 关注痔血胶囊引起的肝损害

38 第十八期（ 1 个品种） 2008 年 警惕头孢拉定导致血尿 第十九期（ 1 个品种） 2009 年 警惕阿昔洛韦导致急性肾功能损害 第二十期（ 1 个品种） 2009 年 警惕克林霉素注射剂的严重不良反应 关注藻酸双酯钠注射剂的严重不良反应 第二十一期（ 1 个品种） 2009 年 警惕注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠的严重不良反应 警惕清开灵注射剂严重不良反应 第二十二期（ 2 个品种） 2009 年 警惕左氧氟沙星注射剂的严重不良反应 警惕双黄连注射剂的严重不良反应

39 挑战 道德方面 技术方面 管理方面 社会认知方面 我愿尽余之能力与判断力所及，遵守为病家谋利益之信条 !

40 谢谢！谢谢！