急性早幼粒细胞白血病 诊疗指南解读 嘉兴第一医院血液科 郭晓珺. APL  发病率占急性白血病的 10% - 30%  病情凶险，易并发出血，早期死亡率高  传统治疗方法是用细胞毒药物 ( 化疗 ) 将白 血 病细胞杀伤至最低水平，易引起严重 出血而 致死.

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1 急性早幼粒细胞白血病 诊疗指南解读 嘉兴第一医院血液科 郭晓珺

2 APL  发病率占急性白血病的 10% - 30%  病情凶险，易并发出血，早期死亡率高  传统治疗方法是用细胞毒药物 ( 化疗 ) 将白 血 病细胞杀伤至最低水平，易引起严重 出血而 致死

3 初诊患者入院检查、诊断

4 1 2 3 4 5 年龄 此前有无血液病史（主要指 MDS 、 MPN 等） 是否为治疗相关性 ( 包括肿瘤放疗、化疗 ) 有无重要脏器功能不全 ( 主要指心、肝、肾功能） 有无髓外浸润 ( 主要指中枢神经系统白血病﹝ CNSL ﹞ ) 1 ．病史采集及重要体征

5 实验室 检查 骨髓细胞形态学 ( 包括细胞 形态学、细胞化学、组织 病理学 ) 血常规、血生化、出凝血检查 免疫分型 细胞遗传学 t(15;17) 分子学检测： PML-RAR  ( 或少见的 PLZF-RAR  、 NuMA-RAR  、 NPM-RAR  、 Stat5b － RAR  ) 融合 基因、 FLT3-ITD 基因突变 2 ．实验室检查

6 实验室检查  血常规、生化、出凝血检查  骨髓细胞形态学（包括细胞形态学、细胞化学、 组织病理学） --- 误诊率可达 10% ， 经典： 大多数（ 80% ）粗颗粒型 变异形： 细颗粒 15~20%  细胞遗传学和分子学监测： t （ 15;17 ） → PML—RARα t （ 11;17 ） → PLZF—RARα, NuMA– RARα t （ 5 ;17 ） → NPM— RARα

7 实验室检查  免疫分型： MPO++ 、 CD13++ 、 CD33++ 、 HLA-DR-/+ 、 CD34-/+ 、 CD117-/+ 、 CD15-/+ 、 CD11b- 、 CD56-/+ CD56(+)APL 预后差

8 易误诊 APL 的一种罕见 AL 髓性 / 自然杀伤细胞 AL  免疫类型：髓性相关抗原 CD 33 自然杀伤细胞相关抗原 CD 56 —— 共同表达 HLA-DR 和 CD 16 （ IgFc 受体）缺乏 t （ 15 ： 17 ）缺乏  细胞形态：与 M3v 相似，细小颗粒  治疗： ATRA 无效，需 CT

9 急性早幼粒细胞白血病的治疗

10 诊断  具有典型的 APL 细胞形态学表现，细胞遗传 学检查 t(15;17) 阳性或分子生物学检查 PML- RAR  阳性者为典型 APL ( 非典型 APL 为少 见的 PLZF-RAR  、 NuMA-RAR  、 NPM- RAR  、 Stat5b － RAR  等分子改变 ) 。  本治疗指南只适用于典型 APL 患者。

11 APL 能耐受以蒽环类 为基础化疗者 * 不能耐受以蒽 环类为基础化 疗者 低 / 中危组 ( 诱导前外周 血 WBC  10 ×10 9 /L) 高危组 ( 诱导前外周 血 WBC  10×10 9 /L) ATRA ＋ ATO 治疗 a * 化疗起始时间： 低危组患者可于 ATRA 诱导 72 小时后开始，但高危 组患者可考虑与 ATRA 诱导同时进行 诊断诱导治疗 骨髓 评价 初始诱导失败 患者的治疗 完全 缓解 巩固 治疗 ATRA ＋ ATO 巩 固治疗 6 个疗程 ① 临床研究 ② Allo-HSCT 诱导治疗 见 APL-2 诱导治疗 见 APL-3 巩固治疗 急性早幼粒细胞白血病 (APL) 的治疗 具有典型的 APL 细胞形态 学表现： 细胞遗传学检查 t （ 15 ； 17 ）阳性 分子生物学检查 PML- RAR  阳性 a 药物使用剂量（根据患者具体情况适当调整）： ATRA 20mg/m 2 /d po 至血液学完全缓解 ATO 0.16mg/kg/d ivgtt 至血液学完全缓解

12 * 骨髓评价一般在第 4 － 6 周、血细胞计数恢复后进行。 此时，细胞遗传学一般正常；分子学缓解一般在巩固两疗程后判断 ﹟ 巩固治疗的目标是获得分子生物学缓解（定性或定量 PCR 转阴） 低 / 中危组 ( 诱导前 外周血 WBC  10 × 10 9 /L) ATRA+ IDA/DNR+ ATO a ATRA + IDA/DNR a 初始诱 导失败 骨髓 评价 * 完全 缓解 巩固治疗 ﹟ 维持治疗 见 APL-4 ① 临床研究 ② Allo-HSCT 初始诱 导失败 骨髓 评价 * 完全 缓解 ATRA b + IDA 8- 12mg/m 2 /d 或 DNR 45- 90mg/m 2 /d×3d 共 2 疗程 维持治疗 见 APL-4 ① ATO 再诱导 ② Allo-HSCT a 诱导治疗药物使用剂量： ATRA 20mg/m 2 /d po 至血液学完全缓解 ATO 0.16mg/kg/d ivgtt 至血液学完全缓解 IDA 8-12mg/ m 2 /d iv 第 2, 4, 6, 或第 8 天 DNR 45-90mg/ m 2 /d iv 第 2, 4, 6 或第 8 天 b 巩固治疗每一疗程： ATRA 20mg/ m2/d 口服 14 天 急性早幼粒细胞白血病 (APL) 的治疗 诱导治疗 能耐受以蒽环类为基础化疗者 ATRA b + IDA 8- 12mg/m 2 /d 或 DNR 45- 90mg/m 2 /d×3d 共 2 疗程

13 巩固治疗 ﹟ 高危组（诱导前 外周血白细胞  10×10 9 /L 或 FLT3-ITD 阳性） ① ATRA + ATO + IDA 或 DNR a ② ATRA + IDA a ③ ATRA + DNR± (Ara-C) a 完全 缓解 骨髓 评价 * 初始诱导失败 患者的治疗 ① ATRA b + IDA 8-12mg/ m 2 /d 或 DNR 45-90mg/ m 2 /d ×3d+ Ara-C 150mg/ m 2 /d × 7d 共 2 疗程 ② ATRA b + HHT 4mg/ m 2 /d × 3d + Ara-C 1g/ m 2 q12h ×3d 1 疗程 无砷剂者 含砷剂者 ① ATO 再诱导 ② Allo-HSCT ①临床研究 ② Allo-HSCT 巩固后治疗 见 APL-4 能耐受以蒽环类为基础化疗者 急性早幼粒细胞白血病 (APL) 的治疗 诱导治疗 a 诱导治疗药物使用剂量： ATRA 20mg/m 2 /d po 至血液学完全缓解 ATO 0.16mg/kg/d ivgtt 至血液学完全缓解 IDA 8-12mg/ m 2 /d iv 第 2, 4, 6, 或第 8 天 DNR 45-90mg/ m 2 /d iv 第 2, 4, 6 或第 8 天 Ara-c 150mg/ m 2 /d iv 第 1-7 天 b 巩固治疗每一疗程： ATRA 20mg/ m 2 /d 口服 14 天 * 骨髓评价一般在第 4 － 6 周、血细胞计数恢复后进行。 此时，细胞遗传学一般正常；分子学缓解一般在巩固两疗程后判断 ﹟ 巩固治疗的目标是获得分子生物学缓解（定性或定量 PCR 转阴）

14 为什么要按危险度分层治疗 LPA 96 PFS LPA 96 EFS according to presenting WBC count 高 WBC 患者复发率高 LPA 96_Blood_1999

15 ATRA  优点： 缓解率高（初治、复发） 凝血异常快速改善  缺点： ATRA 综合症（ DA+DX ） 耐药 （单一 ATRA 、 ATRA+ 化疗维持）

16 ATRA 耐药 APL 经 ATRA 治疗 CR 后 ，若继续使用 ATRA ，则极易早期复发 ，再用 ATRA 往 往 失效 对 ATRA 的耐药机制 ，尚不十分清楚 ，可 能 与下列因素有关 ： 胞质维甲酸结合蛋白 II (CRABPII) 增 高

17 ATRA 耐药  PML/ RAR 蛋白的表达发生障碍 。 Dermine 等 研 究了一株抗 ATRA 细胞株 NB4306 ，该细胞有典 型 的 t(15;17) 核型改变 ，但无 110kd 的 PML/ RAR 蛋白  P- 糖蛋白或多药耐药基因 -1(MDR-1) 的表达 。 Kizaki 等发现 ，对 ATRA 耐药的 HL-60 细胞株及 APL 细胞表达 MDR-1 转录本 ，若与 MDR-1 拮抗剂 同时温育 ，该耐药株细胞可恢复对 ATRA 的诱导分 化作用

18 ATRA 耐药  ATRA 的分解代谢加快 ，表现为细胞色素蛋白 450(CP450) 增高 ，使其分解破坏加 快 ； ATRA 与葡萄糖醛酸 结合 ，在尿中按 4- 氧 -ATRA 葡醛酸排 出量较服药前增加 10 倍 。由于上述两种机制 ，即使 持续口服 ，血浆 ATRA 仍不 能达到有效水平  RA 受体改变 。研究证明 ，对 ATRA 的亲和力下降 。 进一步发现 ， RA 受体  的 411 号密码发生了 CT 点突变 ，这一突变使 RAR 羧基端缺失 52 个 氨基酸 ， 对 ATRA 亲和力下降

19 RAS 综合征的发生机制 发生机制尚未完全阐明 ，可能与以下因素有关联 ：  白细胞升高  白血病细胞的粘附分子 CD54 / ICAM-1 的表达 增高 ，使它们的粘附作用增强 ，造成血管内皮细 胞 受损 ，通透性增高 ，所造成的病理变化 ，酷 似 “ 漏 出综合征 ”  细胞因子如 IL-1 、 IL-6 、 IL-8 、 TNF- 、 G-CSF 等的升高  CD13 的表达增高 ，有 CD13 表达的细胞粘附性 和浸 润性增高

20 RAS 综合征和感染  RAS 的表现：呼吸困难、低氧血症、发热、 体重增加、下肢水肿、急性肾衰、充血性心 衰、胸片示肺部浸润、胸水或心包积液等  感染：感染与 RAS 的表现难以鉴别，因此， 在拟诊 RAS 同时，要积极病原菌检测和开始 经验性抗感染治疗

21 胸片

22 RAS 综合征处理 处理原则：  及时发现，尽早治疗  可考虑停用 ATRA ，密切关注容量负荷和肺 功能状态  尽早 DX 10mg IV ， q12h ，大于 2w ， 或至症状完全消失

23 急性早幼粒细胞白血病 (APL) 的维持治疗 高危组 中 / 低危组 ATRA 20mg/m 2 /d×14d ，间 歇 14 天 ( 第 1 月 ) ATO 0.16mg/kg/d×14d ，间 歇 14 天后同等剂 量 ×14d( 第 2- 3 月 ) 共完成 5 个循环周期 ATRA 20mg/m 2 /d×14d ，间歇 14 天 ( 第 1 月 ) ATO b 0.16mg/kg/d×14d ，间歇 14 天后同等剂量 ×14d( 第 2-3 月 ) MTX 15 mg/m 2 /w × 4w 或者 6- MP c 50 mg/m 2 /d × 2-4W( 第 3 月 ) 共完成 5 个循环周期 a 采用定性或定量 PCR 方法检测患者骨髓细胞的融合基因 ( 主要是 PML-RAR  ) ，证实是否达到分子水平缓解 b ATO 和口服砷剂复方黄黛片均已获得 SFDA 通过治疗 APL ，但目前循证医学证据多来自于三氧化二砷 c 6-MP 应用建议根据患者肝功能的状况及肝脏的耐受程度进行调整。 d 2 年内每 3 个月采用 PCR 方法检测患者骨髓细胞的融合基因 检测骨 髓细胞 融合基 因 a 融合基 因阴性 4 周内复 查核实 维持 治疗 融合基 因阳性 阴性 阳性 维持治疗 期间骨髓 监测 d CR 后维持治疗 按复发处理 首次复发 APL 患者的 治疗见 APL-6 融合基因 持续阴性者 融合基因阳 性者， 4 周 内复查核实 维持治疗后患者随访见 APL-5 阴性 阳性

24 维持治疗后 患者随访 骨髓细胞 融合基因 监测 a 药物毒性 反应随访 b 融合基因 持续阴性 融合基 因阳性 4 周内复 查核实 阴性 阳性 按复发 处理 首次复发 APL 患者 的治疗见 APL-6 继续观察 a 完成维持治疗后患者第一年建议每 3-6 个月进行融合基因监测，第二年及以后可渐变 为每 6-12 个月； b 对于长期生存患者应关注治疗药物包括蒽环类和砷剂的长期毒性反应随访，包括心 脏毒性和第二肿瘤等 维持治疗后患者的随访

25 强烈建议二次缓解的患者行鞘内注射，从而预防中枢神经的侵犯 一般采用砷剂 ±ATRA 进行再 诱导治疗 1. 达二次缓解 ( 细胞 形态学 ) 者进行融 合基因检测 2. 再诱导未缓解 融合基因 阴性者 融合基因 阳性者 ① Auto-HSCT ②砷剂巩固 ( 不适合移植 者 )6 个疗程 ① Allo-HSCT ②临床研究 ①临床研究 ② Allo-HSCT 首次复发 APL 患者的治疗 确认 APL 首次复发

26 支持 治疗 1. 临床凝血功能障碍和明显出血 2. 对高白细胞的 APL 患者 3.APL 分化综合征 a 4. 亚砷酸的监测 b 5. 诱导治疗期间，一般不推荐使 用粒细胞集落刺激因子。 ( 除 非粒缺感染 ) 6. 中枢神经系统白血病 (CNSL) 的预防 输注血小板维持 ≥30-50×10 9 /L ，输注冷沉淀、 PPSB 和冰冻血浆 维持 FG>150mg/dL ， PT 和 APTT 值接近正常 每日监测 DIC 直至凝血功能正常 一般不推荐白细胞分离术 应考虑停用 ATRA ，并密切关注容量负荷和肺功能状态，尽 早使用地塞米松 (10mg bid 大于 2 周 ) 直至低氧血症解除 中 / 低危组患者 高危组患者 或复发患者 3 次预防性鞘内治疗 6 次预防性鞘内治疗 a. 警惕分化综合症的发生（通常在初诊或复发时，与白细胞 >10×10 9 /L 并持续增长相关。表 现为发热、 气促、低氧血症、胸膜或心包周围渗出） b. 治疗前：心电图评估 QTc 间期延长；血电解质（ Ca,K,Mg ）和肌酐 治疗期间：维持 K 离子浓度 >4mEq/dL ；维持 Mg 浓度 >1.8mg/dl 重新评估患者绝对 QTc 间期 >500 ms APL 支持治疗

27 复发预后因子  复发率： 10%-15%  危险因子：高 WBC 计数 PLT 表达 CD56 表达 CD34 或 CD2 细胞形态变异型 PML/RAR 类型 额外染色体异常

28 APL 髓外复发 GIMEMA 组 13/97 例 欧洲 APL93 3/75 例 MRC 3/75 例 髓外复发：主要为 CNS ，其次为皮肤等

29 CNS 复发  CNS 复发可以独立出现、和骨髓复 发同时出现或者骨髓复发后出现。如果不 及时调整治疗方案，超过 8O% 的儿童患 者很快出现全身复发甚至死亡。有 关研究发现，成人 CNS 复发的预后更差， 5 年生存率为 O 。

30  急性早幼粒细胞性白血病并发中枢神经系 统白血病发生在白血病的任何时期  一旦出现急性早幼粒细胞性白血病并发 中枢神经系统白血病，缓解率明显下 降，病死率增高。

31 CNS 复发的治疗  治疗方案的选择与预防方案相似：鞘内注 射化疗药、全身大剂量化疗联合应用颅脑 放疗，  另外自体和异体造血干细胞移植也作为可 选的补救措施

32 CNS 复发的治疗 香港 Queen Mary Hospital 在给一名孤 立 CNS 复发的 APL 患者治疗中应用了三氧 化二砷，发现三氧化二砷的血脑屏障通透 性很好，患者脑脊液中的三氧化二砷水平 很高，对于这一现象的解释可能是出现 CNS 复发后，血脑屏障对三氧化二砷的通 透性增加。

33 小结  自上世纪 80 年代应用 ATRA 治疗 APL 取得突破性 进展以来， APL 已经成为第一个可以临床治愈的 白血病  中高危患者的复发依然是临床所面对的挑战，近 年来分层治疗的重大进展，对降低 APL 的远期复 发有重要意义  一系列国际临床研究证实， AIDA （ ATRA+IDA ） 方案在 APL 诱导和巩固治疗中的优选地位。

34 谢谢