康 利 军 浙江大学神经科学研究所 医学院科研楼 A412/414/416 肝 性 脑 病 Hepatic Encephalophathy.

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1 康 利 军 浙江大学神经科学研究所 医学院科研楼 A412/414/416 KANGLIJUN@ZJU.EDU.CN 肝 性 脑 病 Hepatic Encephalophathy

2 是指在排除其它已知脑病的前提下，继发于各 种急慢性肝病或各种原因的门－体分流的神经 精神综合症。 肝性脑病 急慢性 严重肝病 毒性物聚集， 经血循环入 脑 神经精神 症状 急性肝衰竭、 肝硬化 意识障碍、 行为失常、 昏迷

3 病 因 1 、肝硬化 2 、门体分流手术 （经颈静脉肝内门体分流术 TIPS ） 3 、重症病毒性肝炎、中毒性肝炎、药物性肝病的肝 功能衰竭阶段 4 、原发性肝癌 5 、急性妊娠期脂肪肝 6 、严重胆道感染 肝硬化发生 HE 者占 70% TIPS

4 门体分流手术 （经颈静脉肝内门体分流术 TIPS ） transjugular intrahepatic portosystemic shunt

5 上消化道出血 大量排钾利尿、放腹水 高蛋白饮食 催眠镇静药、麻醉药 便秘、尿毒症 外科手术、感染。 诱 因

6 第 11 届世界胃肠会议工作组推荐 HE 类型 HE 命名 A(Acute) 与急性肝功能衰竭相关的脑病 (Acute) B(Bypass) 无固有肝病、与门体旁路相关的 脑病 (Bypass) C(Cirrhosis) 与肝硬化和门脉高压或门体分流 相关脑病 (Cirrhosis) 肝性脑病的类型

7 HE 亚型 HE 再分型 C(Cirrhosis) 发作性 HE 突发性 HE 自发性 HE 复发性 HE 持续性 HE 轻度 HE 重度 HE 治疗依赖性 HE 轻微型 HE （亚临床性 HE ）

8 肝性脑病临床分期 分期意识状态神经系统改变脑电图 一期 （ 前驱期 ） 轻度性格改变和 行为失常，但应 答准确。 可出现扑翼样震颤、 生理反射（ + ）、病 理反射（ - ） 对称性 θ 慢波 （每秒 4~7 次） 二期 （ 昏迷前期 ） 嗜睡、昼睡夜醒、 理解力、定向力、 计算力等意识障 碍和行为失常。 出现扑翼样震颤、肌 张力增高、生理反射 （ + ）、病理反射（ - ） 对称性 θ 慢波 （每秒 4~7 次） 三期 （ 昏睡期 ） 昏睡能唤醒、常 有意识不清、幻 觉、理解力、计 算力尚失。 出现扑翼样震颤、肌 张力明显增高、生理 反射（ + ）、病理反 射（ - ） 对称性 θ 慢波 （每秒 4~7 次） 四期 （ 昏迷期 ） 神志完全尚失， 不能唤醒, 可有阵 发性抽搐。 无法引出扑翼样震颤、 生理反射（ - ）、病 理反射（ +/- ） 极慢 δ 波 （每秒 1.5~3 次）

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10 扑翼样震颤是由于既有基底节病变又有小脑性共济失调而引 起。 此种震颤粗大，节律稍慢，通常呈对称性，累及上肢及 下肢，肌张力高低可变。当病人平伸手指及腕关节时，腕关 节突然屈曲，然后又迅速伸直，加上震颤多动，类 似鸟的翅 膀在扇动，故称扑翼样震颤。多见于代谢性疾病，如肝豆状 核变性、肝昏迷以及尿毒症等；也见于呼吸衰竭时肺性脑病。 与抽搐的区别：抽搐是不随意运动的表现，是神经 - 肌肉疾病 的病理现象，表现为横 纹肌的不随意收缩。

11 脑组织 的功能 和代谢 障碍 肝病 脑病  氨中毒学说   - 氨基丁酸学说  - 氨基丁酸学说  假性神经递质学说 假性神经递质学说  血浆氨基酸失衡学说 血浆氨基酸失衡学说  其他神经毒质 其他神经毒质 肝性脑病的发生机制 1 、门体分流性 HE 门腔静脉之间侧 支循环 → 来自肠 道的毒物未被肝 脏解毒和清除 → 体循环 → 脑 → 功 能紊乱 2 、急性肝性脑病 暴发 性肝功能衰竭 1 、门体分流性 HE 门腔静脉之间侧 支循环 → 来自肠 道的毒物未被肝 脏解毒和清除 → 体循环 → 脑 → 功 能紊乱 2 、急性肝性脑病 暴发 性肝功能衰竭

12 一、氨中毒学说 （ ammonia intoxication ） （一）氨中毒的诱发因素 （二）氨对神经系统的毒性作用 氨的形成和代谢 机体清除氨的主要途径 氨对神经系统的毒性机理

13 NH 3 蛋白质 尿 素 肾排出 尿素尿素 鸟氨酸 精氨酸 肠道肠道 组织器官 产 NH 3 及 肾泌 NH 3 门静脉门静脉 鸟氨酸循环 正常情况氨的生 成与清除

14 1 ）氨清除不足 肝脏合成尿素的鸟氨酸循环 OCT ：鸟氨酸氨基甲酰转移酶 CPS ：氨基甲酰磷酸合成 酶 氨的清除：

15 鸟氨酸循环 所需基质缺失 ATP 不足 酶系统受损 鸟氨酸循环 障碍 尿素 ↓ 血氨 ↑ ② 门体分流 肠内氨不经鸟氨酸循环进入体循环 ①肝功能障碍 氨清除不足

16 Liver failure 肝衰竭 proteinNH3 urea × 血 NH3↑ ShuntingCirculation 门 - 体分流 ↑ ① ②

17 正常情况，氨产生途径： 1 含氮物质的分解（肠道） 2 肾脏、肌肉和脑 2 ）氨产生增多 肝功能障碍时氨产生增加机制： 肠腔产氨 ↑ 肌肉产氨 ↑ 肾脏产氨 ↑

18 含氮物质的分解： 肠腔内食物蛋白质的消化终产物氨基酸 氨基酸 氧化酶 氨 氨 由血液弥散入结肠的尿素 细菌尿素酶 门静 脉 肝脏 鸟氨酸循环 尿素 ③ ① ② ③

19 血氨增高的原因： 1 、 肠腔产氨 ↑ ： ①肝硬化 → 门脉高压 → 肠粘膜淤血、水肿 胆汁分泌 ↓→ 抑制肠道细菌功能 ↓ ，促进肠蠕动 ↓ 肠内积食 → 细菌丛生 → 氨产生 ↑ ②肝硬化伴有消化道出血 → 氨产生 ↑ ③肝硬化合并尿毒症 → 尿素弥散入肠腔 ↑→ 氨产生 ↑

20 病人烦躁不安肌肉抽搐致腺苷酸分解产氨 2 肌肉产氨 ↑ ： 3 肾脏产氨 ↑ ： 肝功能障碍伴有继发性碱中毒 正常情况下, 肾小管上皮细胞分泌的 NH 3 + H + NH 4 + 随尿排出体 外 吸收入 血 pH ↓ pH ↑

21 氨对脑组织的毒性作用： 3) 干扰脑细胞能量代谢（ ATP 合成 ↓ ）； 2) 使脑内兴奋和抑制神经递质平衡紊乱 （ Glutamate ， Ach ↓ ; GABA, 谷氨酰胺 ↑ ）； 4) 氨对神经细胞膜的抑制作用 (Na-K- ATP 酶活性 ↓ ；与 K+ 竞争 ) ； 1) 引起星形胶质细胞水肿（谷氨酰胺 ↑ ）；

22 能量代谢失衡， ATP 生成不足； 兴奋性神经递 质生成减少、 抑制性递质增 多

23 二、假性神经递质学说 肝功能严重障碍 → 假性神经递质 → 堆积 在脑干网状结构的神经突触部位 → 神经 冲动的传递障碍 → 昏迷 false neurotransmitter 20% 肝昏 迷患者血 氨正常

24 在结构上与真性神经递质相似，但不能 完成真性神经递质的功能 假性神经递质： 苯乙醇胺 羟苯乙醇胺

25 HO CHOHCH 2 NH 2 HO CHOHCH 2 NH 2 HO CHCH 2 NH 2 去甲肾上腺素noradrenaline 多巴胺dopamine 苯乙醇胺phenylethanolamine 羟苯乙醇胺octopamine 正常及假性神经递质

26 假性神经递质的形成过程 正常：食物蛋白质 AA （芳香族 AA ） 在肠中分解 胺类（苯乙胺、酪胺） 门脉 肝 单胺氧化酶 解毒清除 肠道细菌脱羧酶

27 苯乙醇胺、羟 苯乙醇胺 ↑ （ FNT ） 肝功能严重障碍： 非特异性 β- 羟化酶 入脑 肝单胺氧化酶活性 ↓→ 胺类分解 ↓ 门 - 体分流 → 苯乙胺、酪胺绕过肝脏 假性神经递质的形成过程 体循环中苯 乙胺、酪胺 ↑

28 gut liver brain Normal metabolism 酪胺 苯乙胺 Tyramine phenylethylamine Tyrosine phenylalanine 酪氨酸 苯丙氨 酸 酪胺 苯乙胺

29 Tyrosine tyramine phenylalanine phenylethylamine Liver failure 酪胺 苯乙胺 酪胺 ↑ 苯乙胺 ↑

30 Tyrasine tyramine phenylalanine phenylethylamine Liver Failure 肝衰竭 Shunting 门 - 体分流 ↑↑↑↑ 酪胺 苯乙胺

31 Tyrasine tyramine phenylalamine phenylethylamine Liver failure 肝衰竭 Shunting 门 - 体分流 Octopamine phenylethanolamine 羟苯乙醇胺 苯乙醇胺 酪氨酸 苯丙氨酸 酪胺 苯乙胺 β- 羟化酶

32 FNT↑ 竞争取代 NNT 生理作用弱 扑翼样震颤 ; 昏迷 假性神经递质（ FNT ）引起脑病的机制 网状结构上行激动 系统功能障碍

33 去甲肾上腺素 + 多巴胺 真性神经递质 脑干网状结构与意识 上行激动系统 通过突触间神经递质的信息传递激动整个大 脑皮层的活动，维持其兴奋性，使机体处于 清醒状态。 次级 神经元 神经递质 突触

34 FNT 取代 NNT 的部位 网状结构上行激动系统 昏迷 纹状体 扑翼样震颤

35 三、血浆氨基酸失衡学说 (amino acid imbalance hypothesis) 正常： 支链氨基酸 / 芳香族氨基酸 =3.0 ～ 3.5 （亮、异亮、缬氨酸） （酪、苯丙、色氨酸） branched aa / aromatic aa ＝ 3.0 ～ 3.5 （ BCAA) (AAA) Liver failure: BCAA↓ / AAA↑ ＝ 0.6 ～ 1.2

36 支链氨基酸 亮、异亮、缬氨酸 芳香族氨基酸 酪、苯丙、色氨酸

37 血浆氨基酸失衡原因 肝功能 胰岛素灭活 ↓ 血浆胰岛素 ↑ 骨骼肌、脂肪对 障碍， BCAA 的摄取和分解 ↑ 血浆 BCAA ↓ 门体分 胰高血糖素灭活 ↓ 胰岛素 流增加 血氨 ↑ 胰高血糖素分泌 胰高血糖素 组织分解＞合成 蛋白质中 AAA 释放，而肝利用 和分解 AAA 的能力 ↓ 血浆 AAA ↑

38 芳香族氨基酸与肝性脑病 同属电中性氨基酸，由同一载体转运通 过血脑屏障入脑。 AAA ↑ ， AAA 入脑 ↑ BCAA 与 AAA 特点：

39 1 ）假性氨基酸增多； 2 ） 5-HT 增多（抑制作用）

40 氨基酸失衡学说是 假性神经递质学说的补充和发展 与假性神经递质学说相比，该学说强调 假性神经递质不单纯来自肠道，也可由芳香 族氨基酸在脑内代谢生成，并强调真性神经 递质减少的作用。

41 1 神经细胞内：谷氨酸脱羧产生 2 血中：肠细菌丛作用于肠内容物产生 肝清除肝清除 ※正常时 GABA 来源及代谢： 四、  - 氨基丁酸学说  - aminobutyric acid (GABA) 学说 1 肝分解 GABA 减少，或侧支循环 2 上消化道出血， GABA 生成增多 3 血脑屏障通透性增高 ※严重肝病时脑内 GABA 增高原因：

42 GABA 是脑内最主要的一种抑 制性神经递质。 突触后抑制 ※ GABA 的毒性作用： 安定和巴比 妥类药物能 诱发肝性脑 病 协同作用

43 肝性脑病的影响因素 （一）消化道出血导致血氨及其他有毒物增加 食管下端和胃底部静脉曲张发生上消化道出血。 （二）碱中毒促进氨的生成与吸收 呼吸性和代谢性碱中毒促进氨的生成与吸收。 （三）感染加重肝脏损伤 细菌及其毒素加重肝实 质损伤。 （四）肾功能障碍导致血中有毒物质增多。 （五）高蛋白饮食 蛋白被肠道细菌分解，产生大 量氨及有毒物质。 （六）镇静剂增加 GABA 的抑制效应 安定及巴比妥 类镇静药。

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45 肝性脑病防治的病理生理基础 （一）消除诱因 1. 预防消化道出血 2. 控制蛋白质的摄入 3. 纠正碱中毒 4. 防治便秘 减少肠道有毒物质吸收入血。 （二）针对肝性脑病发病机制的治疗 1. 降低血氨 ①抗菌素，以抑制肠道菌群繁殖；②口服乳 果糖来酸化肠道③用谷氨酸和精氨酸降低血氨浓度。 2. 应用左旋多巴 取代假性神经递质，使神经系统功能恢 复正常。 3. 支链氨基酸 口服或肌注纠正氨基酸失衡。 4. 苯二氮卓受体拮抗剂 可阻断 GABA 的毒性作用。