作用于血液及造血系统的药物 Drugs Affecting Blood  Thrombosis  Platelet inhibitor  Anticoagulants  Thrombolytic agents  Treatment of Bleeding  Treatment of Anemia.

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1 作用于血液及造血系统的药物 Drugs Affecting Blood  Thrombosis  Platelet inhibitor  Anticoagulants  Thrombolytic agents  Treatment of Bleeding  Treatment of Anemia

2 学习提要 复习凝血和抗凝血过程的动态平衡 重点掌握肝素、双香豆素、抗栓药（抗血小板药和 纤维蛋白溶解药）作用特点、作用机制、临床应用 及用药注意事项。 了解止血药的作用及其应用。 一般了解抗贫血药叶酸、维生素 B12 的作用、作用 机制和应用 — 自学。

3  血液的流动性与凝固性的调节：  概述 凝血与抗凝机制； 纤维蛋白溶解系统与抗纤溶机制  重要因子： 内源性 Protein C & S: Va, VIIIa, Xa AT-III: IIa, IXa, Xa, XIa, XIIa Hemostasi s

4 内源性凝血系统 (Intrinsic) 外源性凝血系统 (Extrinsic) Ka Ⅻ Ⅻ a HMW-K HMW-K Pre--K Ⅺ Ⅺ a Ⅷ Ⅷ a Ca 2+ +PL+ PF 3 Ⅹ Ⅹ a Ⅴ a + Ca 2+ + PL ⅩⅢ a Ca 2+ ⅩⅢ Ⅱ ( 凝血酶原） Ⅱ a( 凝血酶） I （纤维蛋白原） I' ( 可溶性 ) I  （难溶性纤维蛋白） Ⅶ ⅦaⅦa Ka ⅫaⅫa Ca 2+ Ⅲ + Ca 2+ +PL 肝素和 AT- Ⅲ灭活的因子 香豆素类抑制的因子

5  血栓形成 Thrombosis  血管壁损伤、内皮细胞的损伤，抗栓能力减弱 动脉粥样硬化、动脉炎、静脉内膜炎、高脂血、 高血压、免疫反应  血液成分改变，血小板活化、凝血因子激活、 纤维蛋白形成  血流状态的改变：缓慢、停滞、局部形成涡流  血栓形成过程 血小板黏附 --- 活化聚集 --- 血液凝固、纤维蛋白形成

6 Chemical mediators Released by platelets Platelets cover and adhere to exposed subendothelial surface + Activation of coagulation factors in plasma Prothrombin (II) Thrombin (IIa) Fibrinogen(I)Fibrin 1 2 3 4 Formation of a hemostatic plug Damage to vessel expose collagen to subendothelium Platelet adhesion and release of granules Platelet aggregation and formation of fibrin plug 1 3 2

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8 TXA 2 Aspirin AA PGG 2, PGH 2 Platelet TXA 2 binds to receptors on other platelets thereby initiating release of additional aggregating agents. DAG IP 3 ATP cAMP 5`-AMP Dipyridamole PGI 2 5-HT ADP Balance between levels of PGI 2 and TXA 2 influences whether platelet aggregates or circulates freely Healthy, intact endothelium releases PGI 2 into plasma. PGI 2 binds to platelet membrane receptors causing synthesis of cAMP. cAMP inhibits release of granules containing aggregating agents. Healthy, intact endothelium releases PGI 2 into plasma. PGI 2 binds to platelet membrane receptors causing synthesis of cAMP. cAMP inhibits release of granules containing aggregating agents. Thrombin, TXA2 and exposed collagen cause release of AA from platelet membrane. TXA2 is synthesized from AA and released from the platelet. This pathway is inhibited by aspirin. Thrombin, TXA2 and exposed collagen cause release of AA from platelet membrane. TXA2 is synthesized from AA and released from the platelet. This pathway is inhibited by aspirin. Endothelial cells Collagen fibers Granules

9 血管壁损伤 胶原暴露 内源性凝血 过程启动 颗粒释放 血小板 粘附 ADP 花生四烯酸 PGG2 PGH2 TXA2 PGI2 IIa cAMP ATP AC PLA 2 纤维蛋白原 纤维蛋白 COX 血小板内血管壁内 纤溶酶原 纤溶酶 XIIa ， Ka ，激活因子 SK ， UK ， t-PA 溶解 血小板聚集 抑制 +

10 三、抗血小板药（ Antiplatelet drugs ）  抗栓药（ Antithrombotic drugs ） 一、抗凝血药（ Anticoagulants ） 二、纤维蛋白溶解药 (Fibrinolytics)

11  抗栓药（ antithrombotic drugs ） 一、抗凝血药（ Anticoagulants ）  肝素 Heparin  水蛭素 Hirudin  香豆素类 Coumarin 二、纤维蛋白溶解药 (Fibrinolytics)  链激酶 : Streptokinase  尿激酶 : Urokinase  组织型纤维蛋白溶酶原激活剂 : t-pA, (Human tissue-type plasminogen activator)

12 一、化学：强酸性，具强负电荷（抗凝作用基础）。 特效解毒剂：鱼精蛋白（碱性，强正电荷）。 二、体内过程：高极性，大分子 → 静脉注射给药。  抗凝血药 (Anticoagulants) 肝素 ( Heparin) 注射用抗凝血药 GlcN sulfate GlcN sulfate GlcN sulfate IdUA sulfate IdUAGlcUAGlcNAc 三、体内、体外均有抗凝作用。

13 Sensitivity of coagulation screening tests to factor deficiency

14 Fig. Effects of TET and FAN on the human plasma coagulation time.  部分激活血凝素时间 activated partial thromboplastin time (APTT) : 内源凝集途 径. Cephaline; CaCl 2  凝血素时间 prothrombin time (PT): 外源凝集途径.C alcium- thromboplastin  凝血酶时间 thrombin time (TT) : 纤维素形成的作用 T hrombin

15 增强 AT- Ⅲ的作用 ( 灭活凝血因子Ⅱ a 、Ⅸ a 、Ⅹ a 、Ⅺ a 、 Ⅻ a 、 Ka 、纤溶酶 ). 肝素 - AT- Ⅲ - 凝血因子复合物（灭活以上各因子 ). 【机制】肝素的辅助因子 AT-III 低分子量肝素 （ LMWH ） Low Molecular Weight Heparin 1 、只能与 AT-III 结合 → 只灭活Ⅹ a 。 2 、 T ½ > heparin 3 、应用同 heparin ，自发性出血不良反应少. 临床应用：自学

16  No Heparin  With Heparin Active clotting factors (IIa, IXa, Xa, XIIa, XIIIa) (Serine residue) Active clotting factors (IIa, IXa, Xa, XIIa, XIIIa) (Serine residue) Antithrombin III (arginine-residue) Inactive factors Slow Rapid

17 口服抗凝血药 香豆素类 ( Coumarin) & 华法林 ( Warfarin) 阻止维生素 K 的活化，干扰肝脏中凝血因子Ⅱ、Ⅶ、 Ⅸ、Ⅹ及抗凝血蛋白 C 和 S 的  - 羧化 → 生成的凝血因 子只有抗原性，没有凝血活性。  抗凝血药 (Anticoagulants) 【机制】 自学！

18 Coumarin Dicoumarin Warfarin V-k O2O2

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20  防治血栓栓塞性疾病 : 左旋华发林比右旋高 4 倍。 序贯疗法：开始 1 、 2 日内先用肝素，再用华发林维 持治疗。  应监测 Prothrombin time (PTT) 【临床应用】 香豆素类体外无效。 显效时间较长。

21 2 ）广谱抗菌素：抑制肠道菌丛产生维生素 K ； 3 ）肝功能 ↓ ，凝血因子合成 ↓ 。 降低香豆素类抗凝作用的药物：肝药酶诱导剂 ( 加速双香豆素类灭活 ); 苯巴比妥，苯妥英钠， 利福平。 增强香豆素类抗凝作用的药物： 1 ）乙酰水杨酸，保泰松：竞争与血浆蛋白结合； 【药物相互作用】

22 与纤溶酶原结合成复合物 → 激活纤溶酶原 → 血栓溶解。  纤维蛋白溶解药 Fibrinolytics 链激酶（ Streptokinase ， SK ） 【 作用及机制 】 【 应用 】 治疗血栓栓塞性疾病（新鲜血栓）。 【 禁忌症 】 出血性疾病，新近创伤，消化道溃疡，正在愈合 的伤口，严重高血压者禁用。

23 类似于链激酶。 不同点：没有抗原性，不引起链激酶样的过敏 反应；可直接激活纤溶酶原。 选择性激活与纤维蛋白结合的纤溶酶原。 → 出血 并发症少见。  纤维蛋白溶解药 Fibrinolytics 尿激酶 (urokinase) 组织型纤溶酶原激活剂 （ human tissue-type plasminogen activator ， t-pA ） 【 作用机制 】 【 作用及机制 】

24 纤溶酶原 纤溶酶 与纤维蛋白结 合的纤溶酶原 ⅫaⅫa Ka(+) 链激酶 - 纤溶酶原复合物 尿激酶 (+) 氨甲苯酸，氨甲环酸 (-) 纤维蛋白溶解系统和激活因子及药物作用部位 组织型纤溶酶原 激活因子（ t-pA ） (+) 凝血酶 纤维蛋白原 降解产物 纤维蛋白原纤维蛋白 纤维蛋白 降解产物

25  促凝血药 Coagulants 维生素 K ; 血浆 Human plasma; VIII 浓缩剂 ; 冷沉淀剂 Cryoprecipitate; 凝血酶 Thrombin; 醋酸去氨加压素 Desmopressin acetate 氨甲苯酸 Aminomethylbenzoic acid, PAMBA 氨甲环酸 Tranexamic acid, AMCHA, 凝血酸

26 纤溶酶原 纤溶酶 与纤维蛋白结 合的纤溶酶原 ⅫaⅫa Ka(+) 链激酶 - 纤溶酶原复合物 尿激酶 (+) 氨甲苯酸，氨甲环酸 (-) 纤维蛋白溶解系统和激活因子及药物作用部位 组织型纤溶酶原 激活因子（ t-pA ） (+) 凝血酶 纤维蛋白原 降解产物 纤维蛋白原纤维蛋白 纤维蛋白 降解产物

27 三、抗血小板药（ Antiplatelet drugs ）  环氧酶抑制剂：阿司匹林；  增加血小板内 cAMP 的药物：双嘧达莫（潘生丁）  抑制 ADP 活化血小板和 GPIIb/IIIa 受体干扰药物 : 噻氯吡啶 Ticlopidine ( 抵克立得 )  凝血酶抑制剂：水蛭素；  血小板膜 GP IIb/IIIa 受体拮抗剂：阿昔单抗  前列环素 PGI2  抗栓药（ Antithrombotic drugs ）

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31  阿司匹林 (Aspirin): 环氧酶抑制剂 1 ）防治外周血管手术后血栓形成： 小剂量 (40 -80 mg / 日 ): 抑制血小板的 COX → TXA 2 ↓ → 抑 制血小板聚集，防止血栓形成。 注 注：大剂量 (300 mg / 日 ) 或长期应用 → 抑制血管内皮细 胞中 COX→ PGI 2 生成 ↓ → 促进血小板聚集 。 应用： 作用：

32 COX AcO-COX Inactive AcO- + AA PGG 2 TXA 2  Effect of aspirin on AA pathway

33 “ FDA 和 EMEA 重拳出击非甾体抗炎药 ” 伐地考昔；塞来考昔（ celecoxib ， 西乐葆， Celebrex ）标签上增加心血管（ CV ）、胃肠道 （ GI ）和皮肤不良反应的黑框警示 辉瑞公司 ; 默克公司 美国 FDA: COX-2 抑制剂存在致心血管不良反应的作用。 欧洲 EMEA: 缺血性心脏病或卒中病人禁忌使用所有 COX-2 抑制剂，有心脏病危险因素，如高血压、高血脂、糖尿病 和吸烟者和外周动脉疾病的病人使用 COX-2 抑制剂要谨慎 等。

34  英国《星期日泰晤士报》 8 月 21 日报道，美 国默沙东公司生产的关节炎镇痛药 “ 万络 ” 可能 导致全球 6 万人死亡。而就在此前的 8 月 19 日， 美国一家法院判定默沙东公司向一名 “ 万络 ” 使 用者的家属赔偿 2.53 亿美元。法院认为， “ 万络 ” 导致这名服用者于 2001 年 5 月心脏病突发死亡。

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36  增加血小板内 cAMP 的药物 【】 【 应用 】  抑制 PDE→cAMP↑→ 抑制血小板聚集；  促进 PGI 2 合成，促进其活性；  激活腺苷 → 激活 AC →cAMP ↑ ；  轻度抑制血小板 COX → TXA 2 ↓ 双嘧达莫 (dipyridamole ，潘生丁 persantin) 【】 【 药理作用 】 抑制血小板聚集（在体内外均有抗血栓作用）。 血栓形成及栓塞性疾病。

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38  抑制 ADP 活化血小板的药物 抵克立得（ Ticlid) 【】 【 作用 】 抑制以下过程： 【】 【 机制 】 ADP 使血小板 GPIIb/IIIa （ receptor ） 暴露 → 与纤维蛋白（ ligand ）结合 → 血小板聚集。 强效抗血小板药，抑制聚集和粘附。

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40 【】 【 作用 】  血小板 GP IIb/IIIa 受体拮抗剂 阿昔单抗 Abciximab ( 阿伯西马） （ GP IIb/IIIa 的单克隆抗体） 封闭 GP IIb/IIIa 受体 → 抑制纤维蛋白与 此受体结合 → 抑制血小板的聚集。 水蛭素（ Hirudin) 【】 【 作用 】 抑制凝血酶（ IIa ）的活性。 【应用】 【应用】 主要用于预防 PTCA 术后冠脉的再堵塞。

41 Plaque Disruption Procoagulant Activity Platelet Adhision and Activation CollagenvWF Platelet Aggregation Conformational Activation of GPIIb/IIIa TXA 2 Thrombin Inhibitors Thrombin ADP Ticlopidine Clopidogrel Aspirin GPIIb/IIIa Antagonists ╳ ╳ ╳ ╳

42 Sites where common antiplatelet drug therapies work

43  作用于造血系统的药物 红细胞生成素 Erythropoitin （ EPO ） 干细胞因子 Stem cell factor （ SCF ） 白介素 1~12 Interleukins （ IL-1~12 ） 粒细胞 - 巨噬细胞集落刺激因子 Granulocyte-macrophage colony stimulating factor （ GM-CSF ） 粒细胞集落刺激因子 Granulocyte colony stimulating factor （ G-CSF ） 单核细胞 - 巨噬细胞集落刺激因子 Monocyte-macrophage colony stimulating factor （ M-CSF ） 造血细胞生长因子

44  抗贫血药 Antianemia drugs 铁制剂： Ferrous sulfate 、 Iron dextran 、 Ferric ammonium citrate 叶酸类 Folic acid 维生素 B 12 右旋糖苷 Dextran70 、 40 、 20 、 10 代血浆  血容量扩充药 自学