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急性排斥反应及免疫抑制剂 北医三院肝移植中心
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什么是急性排斥反应 人有抵御外来异物（如细菌、病毒）的 能力，这就是免疫力，正因为此，人一 般不易生病。 异体移植的肝就是一种异物。 人的免疫力对移植肝的攻击就形成急性 排斥反应。 无免疫抑制剂，非亲缘间的异体移植， 几乎肯定在 7~14 天内发生急排。
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排斥反应分类 超急性排斥反应 急性排斥反应 慢性排斥反应
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超急性排斥反应 较少见，术后短期内发生 供受者 ABO 血性不合 多次妊娠 再次移植 接受供体血输血治疗 再次移植
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急性排斥反应 多发生于移植后 7 － 14 天 非特异的临床表现，如：发热，食欲不 振，黄疸，胆汁量少和颜色变浅，血清 转氨酶和胆红素升高等。 诊断要靠肝穿刺病理，肝穿是必要和安 全的。 可通过药物治疗
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慢性排斥反应 发生时间不定 无特征性临床表现 进行性肝功能衰竭 再次移植
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免疫抑制剂 钙调素抑制剂 环孢霉素（新山地明、田可、赛斯平） 普乐可复 抗增殖剂 骁悉、 硫唑嘌呤 糖皮质激素 甲强龙、强地松 多克隆及单克隆抗体 赛尼哌
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免疫抑制剂 钙调素抑制剂是主导抑制剂，单用或联 合使用其他抑制剂。 不同的作用机理，联合使用可减少单药 剂量从而减少毒副作用。
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免疫抑制治疗 诱导治疗 术后早期，主要用甲强龙 维持治疗 术后不同时期，根据病人情况，维持不 同的血药浓度 补救治疗 增加剂量，换药，甲强龙冲击
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免疫抑制治疗方案 不同的移植中心有不同的治疗方案。 常用的方案为 “ 三联 ” 方案 （环孢素或 FK506 ） + （骁悉或硫唑嘌呤） + 强地松 “ 三联 ” 可以逐渐过度至 “ 二联 ” 甚至单药治 疗
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血药浓度的监测 定期监测血药浓度，治疗要个体化，血药 浓度只是参考值，范围很大。 要根据病人的治疗反应和毒副作用调整。
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环孢霉素浓度（ C 0 ）
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环孢霉素浓度（ C 2 ）
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单纯使用 FK506 药物浓度调节： 基本原则 术后 1 － 6 个月浓度控制在 8 － 12ug/dl 术后 7 － 12 个月浓度控制在 6 － 10ug/dl 术后大于一年浓度控制在 4 － 8ug/dl 激素示情况 3 － 6 个月停用
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与 MMF 合用时 FK506 药物浓度调节： 基本原则 术后 1 － 6 个月浓度控制在 6 － 8ug/dl 术后 7 － 12 个月浓度控制在 5 － 7ug/dl 激素示情况 3 － 6 个月停用，多数患者 MMF 在术后 6 － 12 月停用
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免疫抑制剂的应用个体差异性很 大，免疫抑制剂的调节是影响肝移 植长期生存质量的重要因素
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普乐可复浓度
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减药 病人情况改善，普乐可复和环孢霉素可 以逐渐减药，至小剂量单药或联合激素 长期维持。 3~6 个月后，骁悉和硫唑嘌呤可以停药。 6 个月后，无排斥反应病人可以完全停用 激素。
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特殊情况的病人普乐可复的应用 术前使用日达仙等药物和年轻患者 此类患者免疫力强，术后容易出现排斥 反应，在术后早期易出现排斥反应，应 适当增加 FK506 的浓度。
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特殊情况的病人普乐可复的应用 高龄，体弱患者 年龄超过 65 岁，术前长期卧床，严重营养 不良患者，术后感染率高，排斥反应发生率 低。建议 FK506 浓度维持在较低水平，并尽 早停用激素。
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特殊情况的病人普乐可复的应用 出现急性排斥反应时 使用 CsA 时出现急排，可考虑换用 FK506 ，并 维持在较高浓度，必要时加用 MMF ，多数患者 可逆转。 使用 FK506 时，如果 FK506 浓度降低出现排斥 反应一般增加 FK506 用量即可逆转，顽固者可 加用 MMF 。少数患者需激素冲击治疗。 极少数患者 FK506 用量已很大，但 FK506 浓度 不高，并出现排斥反应，可考虑 CsA ＋ MMF ＋ Pred 。
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特殊情况的病人普乐可复的应用 术后合并感染的患者 尽量早停激素， FK506 浓度维持在尽 量低的水平，必要时可暂时停用， 密切观察肝功能改变。
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特殊情况的病人普乐可复的应用 肾功能不全患者 肾功能不全时应减少 FK506 的用量，并合 用 MMF+Pred ，或使用雷帕霉素。
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特殊情况的病人普乐可复的应用 肝炎复发患者 停用激素，尽量降低 FK506 浓度。 正确 判断肝功能的原因，可行肝穿检查并做 免疫组化。
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个体化和艺术化是我 们使用免疫抑制剂的 理想境界！
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免疫抑制剂与其他药物 的相互作用
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同一类免疫抑制剂，如环孢霉素与普乐 可复，不能一起同时使用。 可以肯定地说，使用免疫抑制剂期间， 对使用其他药物并无严格禁忌。
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普乐可复 脂肪可以降低吸收，空腹服用。 抗菌素：庆大霉素，阿米卡星，万古霉素 抗霉菌药：两性霉素 B 抗病毒药：阿昔洛韦 与上述药合用增加肾毒性 / 神经毒性。 与安体舒通，氨苯喋啶合用，可升高血钾
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普乐可复 降低血药浓度的药物 苯巴比妥 ( 镇静安眠药 ) 利福平、异烟肼 ( 抗结核药 ) 升高血药浓度的药物 氟康唑、酮康唑 ( 抗霉菌药 ) 红霉素、罗 红霉素、 交沙霉素 ( 抗生素 ) 洛赛克 ( 抑 酸药 ) 、利多卡因、奎尼丁 ( 抗心律失常 ) 异搏定 ( 抗心律失常、心绞痛、高血压 )
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环孢霉素 微乳剂吸收稳定，不受胆汁分泌影响。 与普乐可复类似，由肝脏代谢清除。 与阿斯匹林、扶他林、布洛芬合用，肾 毒性增加 可导致地高辛中毒，秋水仙碱毒性增加
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骁悉 进食不影响吸收率，但 峰浓度下降 增加血药浓度的药物 阿昔洛韦，丙磺舒 ( 抗痛风 ) 通过肠肝循环 消胆胺 吸收减少
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糖皮质激素 与阿司匹林、扶他林等合用， 溃疡增加 双氢克尿噻 ( 利尿药 ) ，糖耐量异常加重
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免疫抑制剂的副作用
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普乐可复 高脂血症（高胆固醇、高甘油三脂） 白细胞减少 血小板减少 口腔溃疡 关节疾病
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环孢霉素 肾功能损害 多毛症 齿龈肥大 高血压 震颤
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骁悉 白细胞减少 消化道出血 腹泻、呕吐 震颤 肾功能损害 高脂血症
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糖皮质激素 水钠潴留、高血压 库欣面容、月经不调 青光眼、突眼 骨质疏松、股骨头无菌性坏死 情绪改变、头痛 消化性溃疡
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长期存活病人使用免疫抑制剂的常见 问题 1. 自行更改或加减药物 : 应严格按照医嘱, 不能轻信他人的劝告, 病 友之间的交流是应该的, 但要时刻牢 记免疫抑制剂的使用个体差异是很大的 ;
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长期存活病人使用免疫抑制剂的常见 问题 2. 自行更改服药时间，没有做到每 天定点定量服用。普乐可复胶囊应 该空腹，或饭前至少 1 小时或饭后 2~3 小时服用。检查血药浓度应在服 药前；
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长期存活病人使用免疫抑制剂的常见 问题 3. 停药问题： 肝脏是免疫特惠器官，肝 移植长期存活病人有终止服用免疫抑制 剂而不发生排斥反应的病例。美国一病 人 19 年。 长期存活的病人终止服用免疫抑制剂后 有大约 30% 的病人不会发生排斥反应， 并维持良好的肝脏功能至少 5 年。 目前策略：尽量减少药量，维持保护肝 脏的最低血药浓度。
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长期存活病人使用免疫抑制剂的常见 问题 4. 激素使用问题：观点不一，在使用普乐 可复为基础免疫抑制剂的时代，特别对 肝移植病人，总的趋势是尽早撤除激素， 或在使用 FK506+MMF 的时候，仅在手术 中使用激素； 术后 3 个月撤除：低排斥反应风险或高激 素不良反应危险的人群； 术后 6 个月撤除：高排斥反应风险或低激 素不良反应风险人群。
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