小儿药物的肝脏代谢和肝损害 朱启镕 复旦大学附属儿科医院. 药物性肝病 （ Drug induced liver disease,DILD ） 药物性肝病确切的发病率很难有精确数字； 相当一部分临床无症状，只有肝生化异常，被忽略； 每种药物造成药物性肝损害的概率为 1/1 万～ 10 万； 20 世纪.

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1 小儿药物的肝脏代谢和肝损害 朱启镕 复旦大学附属儿科医院

2 药物性肝病 （ Drug induced liver disease,DILD ） 药物性肝病确切的发病率很难有精确数字； 相当一部分临床无症状，只有肝生化异常，被忽略； 每种药物造成药物性肝损害的概率为 1/1 万～ 10 万； 20 世纪 60 ～ 70 年代，美国、丹麦报道住院黄疸中 2 ％ 与 药物有关； 80 年代以来国外多处肝病中心报告： 拟诊肝炎中药物性肝病占 10 ％～ 40 ％ 急性肝衰中由药物引起占 15 ％～ 40 ％

3 儿科医院近 3 年拟诊肝病中检出 病毒性肝炎病例情况 肝炎类型 200320042005 甲型肝炎 15/20080.7524/30900.7826/10852.40 乙型肝炎 161/21157.61 205/323 4 6.34327/35479.22 丙型肝炎 14/20088.948/30901.9528/34437.26 丁型肝炎 14/19980.7012/30720.391/10640.09 戊型肝炎 10/19940.533/30732.574/10750.37 总 计 269/211512.82401/323 4 12.39404/344311.83

4 高度重视小儿药物性肝损害 随着药物种类的不断增多药物性肝损害不断增加； 症状性药物肝损如厌食、乏力、黄疸、肝区隐痛和肝 大等； 亚临床型药物性肝病发生率远比有症状和黄疸者高； 临床滥用药物，尤其抗生素、激素； 要高度警惕药物性肝损

5 小儿肝脏的代谢和生理特点 正常成人肝脏约占体重的 1 ／ 40 ～ 1 ／ 50 ， 胎儿新生儿肝脏体积相对较大，达体重 1 ／ 20 ； 儿童期肝脏绝对重量和体积不断增大， 但其相对体积和重量却不断减少； 肝脏是体内代谢最主要的器官，有多种多样代谢功能。

6 肝脏有双重血供 ( 肝 A 、 V) 接受：氧、营养物和初代谢物； 从消化道吸收物质 → 门静脉 → 肝脏 代谢作用 转化解毒 肝脏胆道系统小肠沟通（起消化及排泄作用） 肝脏代谢产物、助消化物质随胆汁分泌排入肠道 肝脏的酶类有约数百种，在各种物质代谢中起重要作用 使其在糖、脂类、蛋白质、维生素、激素类的代谢 肝脏的功能：合成、分泌、生物转化、排泄 营养物质有毒物质

7 十二指 肠乳头 胰腺 胆囊 十二指肠 水平部 十二指 肠头部 胆总管 胆囊管 十二指 肠末端 左肝管 右肝管 左肝右肝 肝总管 胰腺管

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10 儿童期，有些肝脏生物转化酶活力有年龄段差别 新生儿肝脏对外来物质代谢能力较弱 药物类代谢随年龄增长而渐转成熟

11 肝脏对药物的代谢 口服药必须是脂溶性或具有一定程度亲脂性 药物才能通过肠道细胞膜进入体内 否则不被吸收以原形肠道排出 静脉、肌注药物同样必须具有脂溶性或亲脂性 才能与血浆蛋白结合，否则很快经肾脏从尿排出 唯独肝脏是代谢亲脂性药物的场所

12 代谢途径 药物 → 药物蛋白结合物 → 肝血窦 → 狄氏间隙 → 肝细胞 → 进入肝细胞生物转化 → 具备药效作用 → 入血循环 → 达到血药浓度 → 半衰期 → 再被肝细胞（生物转化） → 水溶性代谢物 → 血循环（溶入血浆） → 肾脏 → 尿排出 → 肝细胞 → 有毒药物或有毒代谢物 → 肝脏解毒 → 血循环 → 肾 → 尿 肝脏生物转化 → 肝细胞毛细胆管 → 胆汁 → 进入肠道 → 肝细胞 → 生物转化 → 呈肝脏有毒性化合物 → 发生药物性肝病

13 药物在肝脏代谢分三个阶段（相） 第一阶段：生物激活（氧化、还原、水解）反应 → 改变 药物结构 → 从脂溶性改为水溶性化合物  第二阶段：使第一阶段形成代谢产物与极性配体共价结 合 [ 如葡萄糖醛酸、硫酸盐、谷胱甘肽 (GSH) 和氨基酸等 ] → 增加药物或代谢产物的水溶性 → 体内发挥药效 → 经半衰期 → 分子量 ≤ 300D → 肾脏排出  第三阶段：分子量＞ 400D 代谢物 → 肝细胞转运机制代谢 → 胆汁排出

14 药物性肝病的发病机制 病因 乱用药物 中药、西药、草药和补药都是药，吃得不当都可吃出问题， 尤其草药及补药缺乏警觉性， “ 补肝 ” 拼命吃药成 DILD 95 ～ 97 年一项调查 中草药占药肝的 20 ～ 30 ％ 寻求偏方 慢性病求偏方盼治愈，可能会伤害肝脏 至少 600 种药物可引起药肝，在成人爆发性肝衰中占 10 ～ 20 ％， 成人慢肝中的 1/4 ～ 2/3 属药肝（尤其老年） 个体的遗传因素

15 ADR 发生因素 药物因素：药理作用、药物杂质、药物生物利用度改变； 机体因素：种族、性别、年龄、病理情况、遗传因素； 给药方案：途径、用药间隔、给药剂量、连续用药时间、 速度； 药物相互作用：配伍、吸收过程、竞争血浆蛋白、代谢 和排泄过程的相互作用

16 机制： 非免疫学机制：药物及代谢产物直接对肝细胞作用 肝细胞内：光面内质网上一组混合功能氧化酶 (P450) 系 肝细胞质：丰富的谷胱甘肽－ S －转移酶系（ GSTs ） 药物代谢物 ＋ 结合 解毒 排泄 还原型谷胱甘肽（ GSH ） 坏死 解毒、排泄机制低下或缺陷 → 活性代谢物 > 阈值 → 肝细胞 凋亡 免疫学机制：药物及代谢产物 “ 过敏 ” 或启动 T 细胞抗原识别 反应

17 危害 DILD 按轻重程度：急性肝炎、慢性肝炎、肝纤维化、 肝硬化，最严重为爆发性肝炎； （起病 1 ～ 2 周内死亡）  肝脏既是药物代谢场所，也是药物毒性反应的靶器官 某类药：时间过长、剂量过大、个体特异病人导 致肝损； 原有肝功能不全：药损加重肝损机率更大、产生 危害更大。

18 临床表现 DILD 1 ～数周潜伏，大都没有症状，继续服用中拖成大病； 早期可有发热，随后消化道症状、黄疸、皮肤骚痒、皮 疹等， ALT 、 AST 及 AKP 升高为特征。  四种临床常见型 肝炎型：恶心、呕吐、乏力、轻微或无黄疸、肝肿大、转氨酶高； 脂肪肝型：症状同上，病理肝细胞内大量脂肪沉积； 肝内胆汁淤积型：黄疸，无发热、皮疹，转氨酶不高； 胆汁淤积伴炎症型：发热、恶心、呕吐、乏力、黄疸等，转氨 酶中度；  ADR 潜伏期 5 ’ ～ 30 ’ ， 21%;30 ’ ～ ≤24h 34%;>24h ～ 7d 39% ； 7 ～ 14d,6% ；

19 常见药物引起的药物性肝损 注意点  某药物在正常剂量时不会引起肝损，超剂量时发生；  某药单用正常量不发生，两种或两种以上合用即发生， 甚至后果严重；  一般认为中草药比较安全，近年中草药或中成药引起 不少，甚至造成死亡。

20 儿科几类药物引起 DILD 举例 ( 一 ) 类别药名肝损类型 抗生素四环素脂肪肝 青霉素、羧苄西林 ALT 升高 氨苄西林肝细胞型 阿莫西林 / 克拉维酸淤胆型、肉芽肿 苯唑西林、氮唑西林淤胆型 氯霉素、头孢菌素类、磺胺类肝细胞型 红霉素、林可霉素（洁）、 罗红、甲红、阿齐 混合型 ( 淤胆＋细胞 )

21 儿科几类药物引起 DILD 举例 ( 二 ) 类别药名肝损类型 抗真菌药两性霉素、酮康唑肝细胞型 灰黄霉素、氟胞嘧啶淤胆型 抗病毒药利巴韦林、阿糖胞苷、 更昔洛韦、干扰素、 ZDV 肝细胞型 退热、镇痛, 对乙酰氨基酚（扑热息痛）、 消炎药阿司匹林、消炎痛、肝细胞型、慢活肝 双氯芬酸钠（扶他林）、 布洛芬 爆发性肝炎 ALT 升高

22 儿科几类药物引起 DILD 举例 ( 三 ) 类别药名肝损类型 抗癫痫药苯妥英钠肝细胞型 丙戊酸钠 ( 得巴金 ) 、卡马西平淤胆型、混合型 抗结核药异烟肼、对氨基水杨酸钠 (PAS N a ) 、 利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇肝细胞型 抗肿瘤药甲氨喋呤 (MTX) 、硫鸟嘌呤 (6-TG) 硫嘌呤 (6-MP) 、阿糖胞苷 (Ara-C) ） 环胞苷 (Cyclo-C) 、柔红霉素、阿 霉素、去甲柔红霉素、丝裂蒽醌肝细胞型、淤胆型

23 中草药引起肝损 药名 川栋子、雷公藤、黄药子、贯众、 肝细胞（或 / 和） 冬青叶、苍耳子、细辛 淤胆，严重致重肝

24 上海市药品不良反应监测报告－ ADR (Shanghai adverse drug reactions monitoring, SADRM ） 2003 年 7 月报告 2002.10.17 ～ 3003.7.4 共计 1423 起 奥美拉唑（洛赛克） 口服 2 例 肝损害 环磷酰胺注射剂 静脉 1 例 肝损害 板兰根冲剂 口服 1 例 肝功异常 庆大霉素缓释片 口服 1 例 肝功异常

25 2004 年 11 月报告 2004.1.1 ～ 3004.8.24 共计 1289 起 阿莫西林 口服 2 例 肝损害 利福平片 口服 1 例 ALT 异烟肼片 口服 1 例 ALT 吡嗪酰胺 口服 1 例 ALT

26 2005 年 5 月报告 2004 年各类抗生素引起的 ADR 合计 3075 起 青霉素 667 起 其他 β- 内酰胺类（泰能、美罗培南） 7 起 头孢菌素类 1053 起 氨基甙类 118 起 大环脂类 165 起 林可胺类（克林、林可） 282 起 氯霉素类（氯、甲砜） 3 起 四环素类（米诺环素） 3 起 多肽类（磷、万古） 69 起 磺胺类 15 起 喹诺酮类 693 起

27 我国抗生素的滥用严重 我国门诊 感冒患者 75 ％用抗生素 外科手术应用抗生素高达 95 ％ 我国住院患者抗生素应用率为 79 ％ 英国 22 ％，各国平均水平 30 ％  2000 年某医院住院患者抗生素应用占 80.2% 联合用 2 种以上 占 58 ％  结果：细菌耐药问题突出，药物不良反应增加 上海市药品不良反应监测中心 2004 （ 5 ）： 7 － 9

28 2004 年度上海市因各种中药从民族药 引起 ADR 共计 451 起，其中 穿心莲内酯注射液（莲必治） 静滴 29 起 红花注射液 静滴 21 起 清开灵（黄芩苷注射液） 静滴 43 起 丹参注射液 静滴 34 起 黄芪注射液 静滴 30 起 严重者：高热、皮疹、过敏性休克、喉水肿、 急性肾衰和肝功能异常

29 2004 年度肝胆系统药物引起 ADR 共计 88 起 茵栀黄注射液 静滴 17 例 苦黄注射液 静滴 4 例 甘利欣（甘草酸二钠） 静滴 6 例 肝炎灵注射液 肌注 7 例 苦参素注射液 静滴 4 例 胆维他片剂 口服 7 例 阿拓莫兰（注射用谷胱甘肽） 静滴 4 例  主要症状：发热、皮疹（荨麻疹）、瘙痒、哮喘样发作， 颜面水肿、心动过速、胸闷。

30 诊 断 一.ADR 8 条评分标准 项目肯定否定未知 时间相关性＋1＋1 －1－1 0 临床用药经验＋1＋1 00 相关既往史＋1＋1 00 其他因素＋1＋1 －2－2 0 实验室证据＋1＋1 00 停药反应＋1＋1 00 激发试验＋2＋2 －1－1 0 专家意见＋1＋1 －1－1 0 评分标准： 7 ～ 10 分为肯定； 4 ～ 6 分很可能， 1 ～ 3 分可能， ≤0 分为可疑

31 二.DILD 诊断依据 ADR 判断基础上 有以下三项可确诊： 1. 用药后 1 ～ 4 周内出现肝损害表现 2. 有肝内胆汁淤积或 / 和肝细胞损害临床表现或病理 3. 药物敏感性试验（＋），或激发试验（＋）（即：相同药物 再次应用又可引起肝损害）

32 预 防 重点在于预防，要注意以下情况： 1. 药物治疗期间（尤其新药）监视各种不良反应： 定期测定：血象、尿液、肝生化 ( 胆红素、转氨酶、 AKP 和胆汁酸 ) ； 2. 对既往有药敏史或过敏体质，用药，尤其新药要特别注意； 3. 对有肝、肾疾病者，新生儿和营养不良儿，药物使用和剂量应慎 重考虑； 4. 治疗期出现不明原因黄疸或肝功异常，立即停药； 5. 对有药物性肝损史患儿，应避免再用相同或化学结构类似药物。

33 治疗原则 1. 立即停止有关或可疑药物的使用； 2. 卧床休息，服用 B 族维生素、维生素 C 和 E ； 3. 深度黄疸者应静滴 10 ％葡萄糖、 Vit C 和维持电解质平衡； 4. 根据药物性质给予相应的解毒剂 如乙酰氨基酚 L －乙酰半胱氨酸解毒 5. 明显淤胆者可试用熊去氧胆酸口服 3 ～ 10mg/kg.d(50mg/ 片 ) 6. 还原型谷胱甘肽 ( 泰能 ) 可对一些 DILD 有效 0.6g/4ml 0.3 ～ 0.6g/d 静滴或肌注（小儿）

34 肝病时营养与饮食 原则 1. 脂肪不适过多，占总热能的 25 ％，选不饱和脂肪酸的豆油，花生 油，菜油等植物油。 2. 蛋白是细胞的再生原料，占总热能的 15% ，即高于健康人，选优质 蛋白，如牛奶，蛋，鱼，鸡，瘦肉，大豆及豆制品。 3. 碳水化合物占总热能的 65%-65% 为宜，不宜过分高糖，高糖会影响 食欲引起胃腹胀气，体内脂肪积聚。 4. 补充维生素和微量元素： β- 胡罗卜素， Vit E ， C ， B2 ，烟酸及微 量元素硒，对肝细胞有保护作用，多食新鲜蔬菜，水菜，菌类多 糖。

35 小 结 重视小儿药物性肝损的发生。 合理应用各种药物，尤其抗生素，激素。 规范使用各类保肝药物，并非多多亦善。 重视中草药、几种成药同样可引起 ADR 和 DILD 。 密切监视用药期间（尤其新药）各种不良反应。 不能擅自提高剂量和延长药物疗程。

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