难治性高血压病因探寻： 药物选择不当？ 成都市第二人民医院心内科 胡咏梅. 2 RH 的定义 在改善生活方式的基础 上，应用了合理联合的 最佳及可耐受剂量的 3 种或 3 种以上降压药物 （包括利尿剂），在一 定时间内（至少＞ 1 月） 药物调整的基础上血压 仍在目标水平之上 或服用 4 种或 4.

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1 难治性高血压病因探寻： 药物选择不当？ 成都市第二人民医院心内科 胡咏梅

2 2 RH 的定义 在改善生活方式的基础 上，应用了合理联合的 最佳及可耐受剂量的 3 种或 3 种以上降压药物 （包括利尿剂），在一 定时间内（至少＞ 1 月） 药物调整的基础上血压 仍在目标水平之上 或服用 4 种或 4 种以上 降压药物血压才能有 效控制 难治性高血压的定义界限模糊， 其实际患病率难以确定 难治性高血压诊断治疗中国专家共识，中华高血压杂志， 2013 ， 21 （ 4 ）： 321-326

3 Percentage of Patients Reaching BP Goals ACCOMPLISH INVEST CONVINCE ALLHAT LIFE BP Goal ＜ 140/ ＜ 90mmHg % at B P g oa l About one-third were receiving 3 or more antihypertensive agents. J Am Coll Cardiol. 2008; 52(22): 1749-1757

4 影响血压控制的各种因素 血压测量是否正确 高盐摄入 重度饮酒 “ 白大衣高血压 ” （占 20-30% ） 药源性因素的影响（占 15% ） 服药依从性问题（占 10-50% ） 降压药物使用不当（约占 40% ）

5 影响血压控制的并存疾病 严重肥胖 睡眠呼吸暂停综合征 进展性肾功能不全 慢性疼痛 长期焦虑 继发性高血压 ( 约占 10% ，在 ＞ 60 岁患者中约占 17%) 这些影响因素或 继发原因很容易 忽略且难以察觉

6 耐人寻味的是，在英国某高血压中心， 那些 4 药联合治疗失败、准备做 RDN 治疗的患者， 当将盐的摄入量限制到每天 4 克以下时， 大多数人的血压便达到了控制。

7 RH 的诊断治疗流程 难治性高血压诊断治疗中国专家共识，中华高血压杂志， 2013 ， 21 （ 4 ）： 321-326 血压测量和评估？ 依从性？ 继发性高血压？ 生活方式改善？ 干扰血压控制的因素？ 合理使用降压 药物？ 调整至合适的 降压药物方案？

8 8 难治性高血压的诊断建议 是否假性抵抗？ 是 改善依从治疗性 改进血压测量方法 排除白大衣效应 调整用药方案 确认并逆转相关的生活方式因素 停用干扰药物或将其减至最小剂量 筛查继发性高血压原因 不是

9 当消除了影响血压控制的各种因素， 处理了影响血压的并存疾病， 排除了继发性高血压 3 种以上 的降压药 物 最佳可耐 受剂量 不同种类 优化联合 包含利尿 剂

10 10 难治性高血压：不合理的联合降压方案 许多情况下的难治，是因为采用了不合理联合降压方案 主要表现在： 三药联合方案中没有利尿剂 有联合无增量（未达到药物的可耐受剂量） 未明确除利尿剂外，以哪 2 中药物为基础的联合， 而是多种药物盲目的叠加

11 治疗方案是否合理？ 不恰当 的剂量？ 不恰当 的联合？ 不恰当 的服药 时间？

12 理想的联合治疗策略 该三药联合方案能够更好地体现 平衡、高效降压的特点 扩血管药（ DHP-CCB 、 ACEI 和 ARB ） 减慢心率药（ β 受体阻断剂或非 DHP-CCB ） 利尿剂 需要开展不同的三药联合方案的对照研究 噻嗪类利尿剂、长 效 CCB 和 ACEI 或 ARB 三种药物的联 合可有效控制顽固 性高血压，且耐受 性通常良好。 — 未经临床试验证实

13 13 AHA 关于难治性高血压的科学声明 难治性高血压常伴有容量潴留而导致血压难控制 在所有降压药物中，利尿剂是最有效的控制难治性高 血压的药物 血压控制不仅需要利尿剂，且需要正确地使用利尿剂 长效噻嗪类利尿剂效果最佳，氯噻酮的降压效果优于 氢氯噻嗪 慢性肾脏病，袢利尿剂治疗有效 Resistant Hypertension: diagnosis, evaluation, and treatment hypertension,( AHA scientific statement) Hypertension, 2008, 51:1403-1419

14 如何确保患者的降压治疗是最佳的？ 难治性高血压 A+C+D 最佳剂量联合：调整利尿剂 增加噻嗪类利 尿剂剂量 改用噻嗪样利 尿剂 改用襻利尿剂 http://www.whri.qmul.ac.uk/index.html

15 15 VALUE: 设计 选择性加量至目标 BP( ＜ 140/90mmHg) V 80mg V 160mg V 160mg + HCTZ 12.5mg V 160mg + HCTZ 25mg V 160mg + HCTZ 25mg + Free add-on A 5mg A 10mg A 10mg + HCTZ 12.5mg A 10mg + HCTZ 25mg A 10mg + HCTZ 25mg + Free add-on Rollover from previous therapy (92%) 缬沙坦组 氨氯地平组 Mo 0 1234 6 * 72 筛选随机 End of treatment adjustment period *Patient visits every 6 months for months 6-72 Lancet.Lancet. 2004 Jun 19;363(9426):2049-51 ( 先加量后联合 )

16 16 改用噻嗪样利尿剂 Circelli M, et al. Int J Gen Med. 2012; 5: 725-34

17 利尿剂降压疗效优于赖诺普利及氨氯地平 ALLHAT Collaborative Research Group. JAMA. 2002;288:2981-2997. 150 145 140 135 130 0123456 随访时间（年） 赖诺普利 氨氯地平 氯噻酮 第 5 年与氯噻酮相比血压差异： +2 mmHg P<0.001 +0.8 mmHg P=0.03 平均收缩压 mmHg ALLHAT

18 难治性高血压：如何选择襻利尿剂？ 对于慢性肾病的患者，需要选择襻利尿剂，因其能 有效地控制容量和血压 呋噻米（速尿）为短效利尿剂，需日服三次，否则 利尿作用在短期内消失后更促使肾对水钠储留，造 成相反的效果 ----AHA 关于难治性高血压的科学声明 Calhoun DA, et al. Hypertension 2008, 51: 1403-1419

19 如何确保患者的降压治疗是最佳的？ 难治性高血压 A+C+D 最佳剂量联合： 调整利尿剂 调整 CCB 或 RASI 剂量  老年单纯高血压，宜以 CCB 为基础，在联合过程中首先加量  糖尿病或 CKD ，宜以 RASI 为基础，在联合过程中首先加量

20 20 HOT-CHINA 治疗方案 第一步 波依定 ® 5mg 波依定 ® 5mg+25mg 倍他乐克 ®BID/ 低剂量 ACEI 波依定 ® 10mg+25mg 倍他乐克 ®BID/ 低剂量 ACEI 波依定 ® 10mg+50mg 倍他乐克 ®BID/ 高剂量 ACEI 波依定 ® 10mg+50mg 倍他乐克 ®BID/ 高剂量 ACEI+ 低剂量其他降压药 (β 受体阻滞剂 /ACE 抑制剂 )/ 利尿剂 * 治疗二周目标血压 DBP 仍大于 90mmHg （先联合后加量） 第二步 第三步 第四步 第五步 * * * *

21 21 LIFE研究： 单药起始不达标先联合再提升剂量，降压预后 双获益 氯沙坦 50mg 阿替洛尔 50mg +HCTZ 12.5mg 氯沙坦 50mg +HCTZ 12.5mg 氯沙坦 100mg +HCTZ 12.5mg 氯沙坦 100mg +HCTZ 12.5~25mg+ 其他药物 阿替洛尔 100mg +HCTZ 12.5mg 阿替洛尔 100mg +HCTZ 12.5~25mg+ 其他药物 R n=9193 高血压 +LVH Lancet 2002; 359: 995 – 1003 氯沙坦组阿替洛尔组 血压 降幅 30.2/16.6 mmHg 血压 降幅 29.1/16.8 mmHg 氯沙坦基线血压 174.3/97.9 mmHg 阿替洛尔基线血压 174.5/97.7 mmHg 各药物剂量均为每日剂量 2 个月后 4 个月后 6 个月后 降压方案 主要结果 50% 使用氯沙坦 100mg,43% 使用阿替洛尔 100mg （先联合后加量）

22 22 选择 两种药物联合治疗单药治疗 轻度血压升高 低危 / 中危心血管危险 显著血压升高 高危 / 很高危心血管危险 换用其他药物 以前药物使用 全剂量 以前联合的两种药物 使用 全剂量 加用第三种药物 全剂量 单药治疗 两种药物 全剂量 联合治疗 改为不同的 两种药物联合治疗 三种药物 全剂量 联合治疗 ESC/ESH 2013指南 无论单药还是联合治疗，注重足剂量，不再强调小剂量 Journal of Hypertension 2013, 31:1281–1357

23 23 JNC降压策略变迁：重视剂量 JNC 8 推荐的三种降压策略 单药起始 调整至 最大剂量 联合第 2 种药物 联合第 3 种药物 第 3 种药物调整至最大剂量 未达标 1 级高血压 2 级高血压 联合用药单药或联合 优化剂量或联合其他药物 JNC 7 推荐的降压策略 * * 无合并症 更重视联合治疗增加剂量和联合治疗同等重要 单药起始 2 种药物联合起始 第 2 种药物 调整至最大剂量 2 种药物 调整至最大剂量

24 如何确保患者的降压治疗是最佳的？ 难治性高血压 A+C+D 调整利尿剂 调整 CCB 或 RASI 剂量 + 第 4 种药物 某些欧洲国家指南要求联合使用 4 种药物之后才能判断 RH

25 如何个体化选择第四种药？ 目前不甚清楚 盐皮质激素拮抗剂 β 受体阻断剂 α 受体阻断剂

26 难以控制的高血压加用螺内酯降压疗效显 著 药物治疗：螺内酯 HYPERTENSION. 2007;49:839-845.

27 难以控制的高血压加用螺内酯降压疗效显著 ASCOT-BPLA 难治性高血压亚组 n=1411 平均血压（ mmHg ） SBP=21.9 (95%CI 20.8,23.0) DBP=9.5 (95%CI 9.0,10.1) 联合螺内 酯前 联合螺内 酯后 在已有三种降压药基础上，加用螺内酯（平均剂量为 25mg ）降压， 中位数治疗时间为 1.3 年

28 28 螺内酯作为第 4 种药物 哪些患者、什么情况下选择？ Essential or Resistant Hypertension on Combination Therapy Is Obesity or Obstructive Sleep Apnea Present? Ye s No Is K ⁺≤5.0 mEq/L? Is serum Creatinine ＜ 2.0 mg/dL(Women) ＜ 2.5 mg/dL(Men)? Ye s No 螺内酯 考虑其它的第 4 种药物 肥胖患者往往存在 胰岛素抵抗，而其 可增加钠重吸收

29 76 例，平均用药 4 种，螺内酯平均剂量 31mg/d 血压降低与血浆肾素、醛固酮水平无关 Nishizaka MK, et al. Am J hypertens6:925-930, 2005

30 30 Addition of Spironolactone in Patients with Resistant Arterial Hypertension(ASPIRANT) 168 例难治性高血压患者，分别接受螺内酯 25mg/d 或安慰剂治疗 8 周 血浆醛固酮 / 肾素比值较高 (PRA ＞ 7) 或肾素活性较低 (PRA≤1.34mg/mL) 时， 螺内酯的降压作用较大 Hypertension. 2011. 57: 1069- 1075

31 如何确保患者的降压治疗是最佳的？ 难治性高血压 A+C+D 调整利尿剂 调整 CCB 或 RASI 剂量 +β 受体阻滞剂？ α 受体阻滞剂？ HR≥80 次

32 如何确保患者的降压治疗是最佳的？ 难治性高血压 A+C+D 调整药物剂量 4 药联合方案 决定 RDN 治疗建议之前，还须最后一搏

33 难治性高血压：第 5 种药物？ 硝酸盐类 可乐定 利血平  作为联合方案的第 5 种降压药？

34 非常规、但可能有效的药物联合 肼苯哒嗪 + 高剂量 β 受体阻断剂 + 袢利尿剂 降压效果增强，并能克服因药物带来的反射性心动过速和水肿 α 受体阻滞剂 + 利尿剂 +β 受体阻滞剂 治疗难治性高血压可能有效的方案 ACEI+ 利尿剂 +β 受体阻滞剂 治疗难治性高血压可能有效的方案

35 需要改进服药时间 凡是服用 2 倍以上剂量或 2 种以上药物， 均鼓励其分次服用（一般日服两次） 每次服药时间宜在血压 “ 峰值 ” 到来前 2 小 时左右（如晨起 6 、 7 时及午后 2 时） “ 错峰 ” 服药，有助于控制 “ 晨峰现象 ” 及夜 间高血压 可根据 24 小时动态血压规律来调整患者 服药时间

36 如何确保患者的降压治疗是最佳的？ 难治性高血压 A+C+D 调整药物剂量 4 药联合方案 第5种第5种 RDN

37 37 总 结  虽然有众多抗高血压药物，仍有很多高血压患者血压没 有达到理想的水平  建立一套系统的评估方法并进行管理标准化 寻找难治性高血压可能存在的继发性原因 区分出真性难治性高血压及假性难治性高血压  优化联合药物治疗、个体化治疗、选择正确的服药时间