高血压患者血压节律异常的 针对性治疗 汪朝晖 华中科技大学附属协和医院心内科. 主要内容  血压节律异常发生率高且危害大  动态血压监测与血压节律  我国高血压患者发生节律异常的主要原因  血压节律异常的针对性治疗.

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1 高血压患者血压节律异常的 针对性治疗 汪朝晖 华中科技大学附属协和医院心内科

2 主要内容  血压节律异常发生率高且危害大  动态血压监测与血压节律  我国高血压患者发生节律异常的主要原因  血压节律异常的针对性治疗

3 百分率 =( 白天平均血压 - 夜间平均血压 )/ 白天平均血压 x100% 夜间血压下降百分率 =( 白天平均血压 - 夜间平均血压 )/ 白天平均血压 x100% 杓型血压 10% ~ 20% 非杓型血压 0 < < 10% 反杓型血压 < 0 血压节律异常的不同类型 夜间血压增高的表现 正常节律 超杓型血压 夜间血压下降 >20%

4 加拿大：已控制高血压及恶性高血压患者中 分别有 23% 和 85% 血压节律异常 Friedman O, et al. Can J Cardiol. 2009 Sep;25(9):e312-6. 一项使用 24 小时 ABPM ，分析正常血压、已控制的高血压患者以及恶性高血压患者，夜间血压增高患病率的 研究。 * 均值 ± 标准误； † 正常血压者 vs. 已控制的高血压者； ‡ 正常血压者 vs. 恶性高血压者； § 已控制的高血 压者 vs. 恶性高血压者 正常血压者 已控制的 高血压 恶性 高血压 夜间血压下降 百分比（ % ） 非杓型 百分比（ % ） 夜间高血压 百分比（ % ）

5 中国： 60% 的高血压患者存在血压节律异常 24 小时节律异常 高血压患病率（ % ） Huang Q, et al. J Hypertens 2012;30(e-Supplement A):e324. 一项使用 24 小时动态血压数据探讨中国高血压患者血压控制率和夜间高血压患病率的研究。对中国 17 省 36 家医 院 1855 例高血压患者 24 小时动态血压监测（ ABPM ）数据的统计分析。

6 非杓型血压心血管疾病患病率更高 Liu M, et al. Nephrol Dial Transplant (2003) 18: 563–9. 一项探讨血压节律与心血管疾病相关性的研究。对 80 例高血压患者进行动态血压监测，以观察血压的节律， 同时对有冠状动脉疾病（ CAD ）症状和 / 或体征的患者行冠状动脉血管造影术，所有患者随访 5.8 年，记录 因心血管疾病导致的住院或死亡。 50 83.9 16.7 48.2 12.5 32.1 20.8

7 非杓型血压无心血管事件生存率显著下降 Liu M, et al. Nephrol Dial Transplant (2003) 18: 563–9. 一项探讨血压节律与心血管疾病相关性的研究。对 80 例高血压患者进行动态血压监测，以观察血压的节律， 同时对有 CAD 症状和 / 或体征的患者行冠状动脉血管造影术，所有患者随访 5.8 年，记录因心血管疾病导致 的住院或死亡。 无心血管事件生存率 杓型 非杓型 随访时间（月）

8 反杓型血压卒中发生率显著增高 Kario K, et al. Hypertension 2001;38:852-7. 一项对老年高血压患者夜间血压下降和卒中预后的研究。研究使用 24 小时动态血压监测分析了 575 例日本 老年持续性高血压患者的卒中事件。 卒中发生率 杓型 n=230 非杓型 n=185 反杓型 n=63 非致死性卒中 致死性卒中

9 主要内容  血压节律异常发生率高且危害大  动态血压监测与血压节律  我国高血压患者发生节律异常的主要原因  血压节律异常的针对性治疗

10 ABPM ：动态血压监测 动态血压监测 监测时间超过一个昼夜， 可了解血压的变化趋势，包 括血压夜间下降及晨起升高 情况 有助于发现 “ 隐匿性高血压 ” 、 “ 白大衣现象 ” 有助于高血压的诊断，还 可更准确地评估靶器官损害 ，预测心脑血管并发症的发 生风险 Pickering TG, et al. N Engl J Med. 2006;354(22):2368-74.

11 Ben-Dov IZ, et al. J Hypertens 2012;30(e-Supplement A):e54. ABPM 可评估盐敏感性高血压患者 的远期预后 一项使用 24 小时 ABPM 评估盐敏感性与高血压患者远期预后的研究。 2168 例未治疗的高血压患者分为盐 敏感性高（ MAP 下降 ≤10% ， 24 小时心率 ≥70 ），盐敏感性低（ MAP 下降 >10% ， 24 小时心率 <70 ），以 及敏感性介于两者之间。分析三组患者的累积生存率。

12 2011 年 NICE 指南首次推荐 使用 ABPM 明确高血压诊断

13 2011 年 NICE 指南首次推荐 使用 ABPM 进行高血压分级 血压分级 I 级高血压：白天清醒状态的平均血压 >=135/85mmHg II 级高血压：白天清醒状态的平均血压 >=150/95mmHg

14 主要内容  血压节律异常发生率高且危害大  动态血压监测与血压节律  我国高血压患者发生节律异常的主要原因  血压节律异常的针对性治疗

15 血压节律异常受多种因素影响 Hypertens Res. 2012 Mar 1. doi: 10.1038/hr.2012.26. [Epub ahead of print] 交感失衡 （压力感受器反射受损，糖尿病，肥胖，代谢综合征， 瘦素抵抗，之前存在脑血管疾病，体位性低血压，工 作压力，帕金森病，神经退行性疾病） 昼夜节律扰乱 （生物钟基因异常（ Bmal1 ， NPAS2 ， Per ），褪黑激素 ↓ ， 夜间皮质醇 ↑ ） 睡眠呼吸扰乱 （睡眠呼吸暂停） 其他 （失眠、抑郁症、夜尿、夜间活动 ↑ 、白天活动 ↓ 、低社会经济地位、 血管内皮功能障碍、一氧化氮 ↓ ） 体液潴留 （盐敏感性，慢性肾脏疾病， 胰岛素抵抗，肥胖，心力衰 竭，醛固酮 ↑ ） 夜间血压升高 非杓型 杓型 SBP DBP 时间 睡眠 盐敏感、醛固 酮升高导致的 容量负荷问题 可能是中国高 血压患者血压 节律异常的主 要因素

16 导致容量负荷的主要原因

17 醛固酮水平增高是钠摄入增加的重要因素 Stellar E. Acta Neurobiol Exp. 1993.53:475-484

18 醛固酮水平增高导致盐敏感性高血压的发生 Fujita T. J Mol Med. 2008;86:729–734 MR= 盐皮质激素受体 ; TNF-α= 肿瘤坏死因子 -α; NEFAs= 非酯化脂肪酸 ; ROS= 活性氧簇

19 约 60% 的中国高血压患者属于盐敏感性 刘治全等. 高血压杂志.1998;6(1):30-4 一项就我国盐敏感者在不同人群中的分布及其特点进行探讨的研究。分别采用口服、急性静脉盐水负荷及慢性盐 负荷等方法测定 341 例高血压患者的盐敏感性。 高血压 （ n=341 ） 58.65 28.57 47.92

20 钾摄入不足，拮抗钠的作用减弱 Fang Y, et al. Hypertension. 2006;48(4):724-9. china SS: 盐敏感 ; SR: 盐不敏感 与 SR 组比较, a: P < 0.05; 与 SS 组 HS 阶段比较, b : P< 0.05 补钾可减轻和预防盐敏感者高盐期间的血压 一项通过观察慢性盐负荷及补钾后血浆非对称性二甲基精氨酸和血、尿一氧化氮水平的变化及其与血 压的关系的研究。 60 例血压正常者参与为期 3 周的慢性盐负荷及补钾试验，包括 3 天基线调查，低盐 饮食、高盐饮食、和高盐补钾饮食各 7 天的研究。每个阶段均测量血压，并收集血、尿标本。

21 中国人群普遍存在 钠摄入较多, 钾摄入不足的问题 Zhou BF et al. J Hum Hypertens 2003;17:623–30. van Mierlo LA, et al. Arch Intern Med 2010;170:1501-2. 一项入组中、日、英、美四国共 4680 例人群样本 (40-59 岁 ) 研究，观察不同饮食习惯与心血管疾病差异的 关系。 尿 Na+/K+ 比值 全球人群钾摄入不足, 中国居首 理想的目标：每日摄入钾 4.7 g

22 盐敏感者高盐负荷时，肾素 ↓ 醛固酮 ↑ ， 导致夜间高血压和靶器官损害 血压 ↑ 如夜间高血压 Makhanova N, et al. Hypertension. 2008;51:134-40. American Journal of Hypertension 2003;16:166A-167A. 高盐条件下，醛固酮通过盐 皮质激素受体和 Na-H 转换器 参与而发挥基因作用，使心 肌细胞显著肥大。 高 Na+ 醛固酮 ↑ 靶器官损 害，如心 肌细胞肥 大 ARR ：血浆醛固酮与肾素活性的比值 ARR 增高，提示醛固酮分泌高，肾素活性低 ARR ：血浆醛固酮与肾素活性的比值 ARR 增高，提示醛固酮分泌高，肾素活性低 盐敏感者 高 Na+ ，低 K+ 肾素 ↓ 醛固酮 ↑ 醛固酮合成酶 ↑ 血浆醛固酮与肾素活性的 比值（ ARR ） ↑ 不推荐首 选 RAAS 阻断剂

23 盐敏感者盐负荷情况下， 夜间醛固酮水平增高，夜间血压增高 American Journal of Hypertension 2003;16:166A-167A. 一项探讨夜间醛固酮活性和夜间血压关系的研究。 10 例盐敏感高血压患者和 10 例盐耐受高血压患者进行 2x2 周的高盐饮食 (300 mmol Na+/ 天 ) 和低盐饮食 (20 mmol Na+/ 天 ) ，并在低盐饮食中给予急性盐负荷 ( 日 间和夜间给予 2L NaCl 静脉注射 ) 。使用 ARR 来检测醛固酮活性。 夜间平均动脉压下降百分比（ % ） 0% 5% 10% 15% 20% 9.2%9.4% 6.8% 3.4% 盐敏感患者 7.4% 2.4% 盐抵抗患者 LS 组与 HS 组和 LS 静脉注射盐水组相 比， P<0.03 3 组间相比， n.s 低盐饮食 高盐饮食 低盐饮食 + 静 脉注射 NaCl 夜间血压降低不足 ARR ：血浆醛固酮与肾 素活性的比值 ARR 增高，提示醛固酮 分泌高，肾素活性低 ARR ：血浆醛固酮与肾 素活性的比值 ARR 增高，提示醛固酮 分泌高，肾素活性低 p<0.02 n.s p<0.02 n.s 夜间 ARR 下降（ % ） 0% 10% 20% 30% 40% 37.4% 25.6% 1.1% 5.1% 盐抵抗者 盐敏感者 高盐饮食 低盐饮食 + 静脉注射 NaCl 夜间醛固酮降低不良

24 主要内容  血压节律异常发生率高且危害大  动态血压监测与血压节律  我国高血压患者发生节律异常的主要原因  血压节律异常的针对性治疗

25 高血压患者常需要联合治疗使血压达标 UKPDS: 英国糖尿病前瞻性研究 ; ABCD: 糖尿病患者血压合理控制研究 ; MDRD: 肾脏病饮食改良研究 ; HOT: 高血压理想治疗研究 ; AASK: 非洲裔美国人的肾脏病及高血压研究 DBP ：舒张压； MAP ：平均动脉压 AASK MAP <92 目标血压 (mm Hg) 抗高血压药物平均使用数量 1 UKPDS DBP <85 ABCD DBP <75 MDRD MAP <92 HOT DBP <80 试验 234 Bakris GL et al. Am J Kidney Dis. 2000;36:646-61.

26 CCB 被多个国际指南推荐为 起始 / 联合降压治疗的一线药物 JNC 7 ESC/ESH 2007 NICE/BHS 2006 WHO/ISH 2003 JSH 2009 Calcium Channel Blocker Calcium Channel Blocker 中国高血压防治指南 2010

27 83% 44.26% 39.12% 12.2% 3.92% 0.5% 第一步 波依定 5mg 第二步 波依定 5mg+ 倍他乐克 25mg Bid/ 低剂量 ACE 抑制剂 第三步 波依定 10mg+ 倍他乐克 25mg Bid/ 低剂量 ACE 抑制剂 第四步 波依定 10mg+ 倍他乐克 50mg Bid/ 低剂量 ACE 抑制剂 第五步 波依定 10mg+ 倍他乐克 50mg Bid/ 低剂量 ACE 抑制剂 + 低剂量其他 降压药 (β 受体阻滞剂 /ACE 抑制剂 )/ 利尿剂 HOT 研究： 83% 高血压患者通过 波依定单药及两药联合即可降压达标 刘力生等. 中华心血管病杂志.2004;32:291-4.

28 周 达标率 (%)完成方案人群意向治疗人群 28.63 50.49 66.27 74.54 79.19 28.7 50.97 67.35 78.78 86.97 HOT-China 研究：非洛地平缓释片单药 / 联合 治疗可使 87% 高血压患者降压达标 HOT-China 研究，对中国 148 个城市 53040 例高血压病患者进行 HOT 研究治疗方案的疗效和安全性进行了短期 （ 10 周）临床观察。

29 CCB 降压作用不受高盐饮食影响， 适合高盐饮食的中国患者 血压变化 = 药物治疗 4 周后血压 - 药物治疗前血压 Chrysant SG,et al. Am J Hypertens. 2000;13(11):1180-8. 双盲、多中心研究, 入选 1916 名高血压患者，给予 CCB 治疗 3 周 观察药物在高钠饮食阶段以及低盐饮食阶段的降压效果 *P ＜ 0.05 vs. 低盐饮食

30 尿醛固酮尿去甲肾上腺素尿肾上腺素 ** P<0.01 ** NS 研究显示， CCBs( 非洛地平 ) 显著增加尿醛 固酮排泄 一项观察性研究， 10 例高血压患者使用非洛地平 10mg 一天两次治疗 8 周。记录所有患者血压、心率、工 作能力、血浆肾素活性、血浆血管紧张素Ⅱ、尿儿茶酚胺和醛固酮的变化。 KATZMAN PL, et al. Br. J. clin. Pharmac. 1986; 21: 633-640.

31 CV-1207-PL-0218 非洛地平缓释片：显著降低诊室血压 和 24 小时动态血压 Giuseppe Mancia. Lournal of Hypersion. 2001,19:1755-1763. 190 170 150 130 110 90 70 50 血压（ mmHg ） 诊室血压 24h 动态监测血压 收缩压 舒张压 P<0.01 137±12 82±6 131±12 79±6 170±14 106±4 150±16 92±9 HOT 研究亚组分析，旨在观察高血压患者诊室血压之外，血压的控制情况。研究对 347 例同时进行诊室以 及 24 小时动态血压监测患者的数据进行了分析。

32 早晚给药自由联合治疗方案显著降低夜间血 压，有效促使正常血压节律的恢复 陈 辉等. 重庆医学 2002;31(1):11-2. * 与方法 1 相比， P < 0.05 一项探讨不同服药时间对非杓 型高血压病人降压疗效影响的 研究。使用动态血压监测法选 取非杓型高血压病人 66 例，早 上 7 时服药， 3 周后改为下午 4 时服药或加早上 7 时服药，另选 杓型高血压病人 72 例作对照。 （仅供内部培训使用）

33 早晚给药自由联合方案较全部日间给药 显著降低心血管风险 J Am Soc Nephrol. 2011 Dec;22(12):2313-21.

34 CV-1207-PL-0218 FEVER 研究，非洛地平缓释片联合氢氯噻嗪 降压同时显著降低心脑事件风险 Lisheng Liua,et al. Journal of Hypertension 2005, 23:2157–2172

35 总 结 我国 60% 的高血压患者存在血压节律异常，血压节律 的异常使未来发生心脑事件风险增加 高盐饮食、盐敏感及醛固酮水平 / 活性增高是我国高血 压患者发生节律异常的主要原因 波依定：增加尿钠及醛固酮排泄，降压达标率高，是 不同血压类型患者起始 / 联合降压治疗的一线药物 早晚给药的自由联合方案满足个体化治疗的需求，有 助于异常血压节律的恢复，降低心脑事件发生风险

36 谢 谢！