药 物 化 学 Medicinal Chemistry

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1 药 物 化 学 Medicinal Chemistry
Ge Meng Tel: (o) Office: Pharm Building 317 2014, 10, 20~23

2 Review 盐酸美沙酮 为阿片受体激动剂 适用于各种剧烈疼痛 显著镇咳作用 成瘾性小---脱瘾疗法 镇痛效果比吗啡、哌替啶强
左旋体镇痛作用20倍 于右旋体 适用于各种剧烈疼痛 显著镇咳作用 成瘾性小---脱瘾疗法

3 Review: Pharmacophoric conformation
δ-O=Cδ+ N-p吸引 & 吗啡喃类 苯吗喃类 σ单键自由旋转 Suitable Model 1. +; 2. flat; 3. seat; Similarities: 1. Tertiary amine; 2. Aromatic plane; 3. Chair conformation. 共同的结构特征为：平坦的芳环；碱性中心(碱性中心和平坦结构在同一平面上)；有哌啶类的空间结构(烃基突出于平面的前方)

4 Opium Receptor Model 分析吗啡及合成镇痛药的共同药效构象，1954 年 Backet Casy 提出了3点结合的受体模型： 吗啡类镇痛剂与受体的结合位点主要有3个。

5 三点结合的假想 平坦的结构 平坦的芳环 Opium Receptor Ligand 碱性中心，碱性中心和平坦结构在同一平面上 阴离子部位
有哌啶或类似于哌啶的空间结构，烃基突出于平面的前方 方向合适的空穴，与哌啶环相适应

6 吗啡与受体三个主要结合点图示 1 负离子部位与碱性中心叔N正离子,以静电引力结合 2 平坦区与苯环以范德华力结合 4 氢键接受部位
3 凹槽部位与哌啶环椅式结构乙胺链相嵌合

7 解释 强效镇痛药 激动剂、拮抗剂、激动拮抗剂 内啡肽类的作用

8 按三点结合受体模型,镇痛药需有以下三个结构部分：
Summary 按三点结合受体模型,镇痛药需有以下三个结构部分： ① 具有一个碱性中心，此中心在生理pH下部分解离,带正电荷，与受体表面负离子部分缔和， ② 具有一个平坦的芳环结构，与受体的平坦区通过范德华力相互作用， ③ 碱性中心与芳环共平面，而烃基链部分(吗啡结构中C15-C16)凸出于平面前方，正好与受体的凹槽相适应。

9 Chapter 5. Cardiovascular Drugs
第五章 心血管系统药物 Chapter 5. Cardiovascular Drugs

10 Classification of Cardiovascular Drugs-1

11 Classification of Cardiovascular Drugs-2

12 主要章节 代表药物 第一节 强心药 第二节 抗心绞痛药 第三节 抗心律失常药 第四节 抗高血压药 第五节 降血脂药物
主要章节 代表药物 奎尼丁、普罗帕酮、盐酸胺碘酮; 硝酸甘油、硝酸异山梨酯; 洛伐他汀、氯贝丁酯、吉非贝齐; 利舍平、卡托普利、马来酸依钠普利、氯沙坦、硝苯地平、氨氯地平、地尔硫卓、盐酸维拉帕米; 乙酰唑胺、氢氯噻嗪、依他尼酸、螺内酯 第一节 强心药 第二节 抗心绞痛药 第三节 抗心律失常药 第四节 抗高血压药 第五节 降血脂药物

13 要求掌握的内容 Grasp 1)抗心律失常药、抗心绞痛药、降血脂药的结构类型；
2)代表药物奎尼丁、普罗帕酮、硝酸甘油、硝酸异山梨酯、洛伐他汀、氯贝丁酯的名称、化学结构、理化性质及用途； 3)普罗帕酮、硝酸异山梨酯、洛伐他汀、氯贝丁酯的合成； 4)抗高血压的分类及钙拮抗剂的结构类型； 5)利舍平、卡托普利、硝苯地平、地尔硫卓、氢氯噻嗪、依他尼酸的名称、化学结构、理化性质及用途； 6)卡托普利、硝苯地平、地尔硫卓、氢氯噻嗪、依他尼酸的制备方法； 7)β受体阻断剂代表药物：盐酸普萘洛尔、马来酸噻吗洛尔。

14 要求熟悉的内容 Familiar 1)盐酸胺碘酮、氟伐他汀、吉非贝齐的结构特点及作用用途；
2)降血脂药的构效关系，熟悉降血脂药及硝酸酯类药物的作用机理； 3)氯沙坦、马来酸依那普利、氨氯地平、维拉帕米、乙酰唑胺、螺内酯的结构特点及作用用途； 4)ACE抑制剂、二氢吡啶类钙拮抗剂的构效关系及作用机理；

15 要求了解的内容 Know 1)强心药的分类及各类药物的发展概况； 2)了解抗高血压及利尿药的发展。

16 第一节 强心药 Section I Cardiac agents
强心药是一类加强心肌收缩力的药物，又称正性心肌力药。 临床上用于治疗心肌收缩力严重损害时引起的充血性心力衰竭。 Heart failure

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18 一、 强心苷类 Cardiac glycosides
【天然来源】许多有毒植物，如洋地黄、铃兰毒毛旋花子、黄花夹竹桃等强心苷的含量较高。 铃兰 黄花夹竹桃

19 强心苷的种类 临床上应用的强心苷类药物主要有: 洋地黄毒苷(Digitoxin)； 地高辛(Digoxin)；
毒毛花苷K(Strophanthin K); 毛花苷C (Lanatoside C) 铃兰毒苷 (Canvallatoxin);

20 Structure features 1． 由糖苷基和配糖基两部分组成。
17-内酯环 β构型 影响配糖基的药代动力学性质 糖苷基 配糖基 3-位 1． 由糖苷基和配糖基两部分组成。 2 ．配糖基甾核的立体结构对于活性影响较大，其中A/B环和C/D环是顺式，B/C环为反式，5β-H、3β-羟基； 3 ．糖基多连接在甾核的3-位OH.

21 C-17 β-内酯环 甲型,A型; 植物来源; 乙型,B型; 动物来源； 为五元环的α,β-不饱和内酯； 含两个双键的六元环; 卡烯内酯;
Cardenolide. 乙型,B型; 动物来源； 含两个双键的六元环; 蟾二烯羟酸内酯; Bufadienolide.

22 ATP酶抑制剂 强心苷类药物与酶结合后，导致酶的构象变化，适度影响酶的功能。 ATP酶

23 Action features and side effects
Small dosages: 小剂量使用时有强心作用，能使心肌收缩力加强; Large dosages: 大剂量时能使心脏中毒而停止跳动，安全范围小。

24 二、磷酸二酯酶抑制剂(Phosphodiesterase inhibitors, PDEI)
 PDEI对磷酸二酯酶(Phosphodiesterase, PDE)的抑制能使cAMP水平增高， cAMP对心及功能的维持具有重要作用，cAMP水平增高能导致强心作用。 氨力农(Amrinone)第一个用于 临床的PDEI，但其副作用较多。 TDs of PDEI 米力农(Milrinone)化学名：1,6-二氢-2-甲基-6-氧-[3,4′-双吡啶]-5-甲腈，对PDE-III的选择性更高，强心活性为氨力农的10~20倍，具有显著的正性肌力作用和扩血管作用，可以口服，不良反应少。

25 三、 钙敏化剂 (Calcium sensitizers)
钙敏化剂可以增强肌纤维丝对于的敏感性，在不增加细胞内的浓度的条件下，增强心肌收缩力，多数钙敏化剂都兼有PDEI的作用，其代表药物为苯并咪唑-哒嗪酮衍生物匹莫苯(Pimobendan)等。

26 四、β受体激动剂 多巴胺有强心利尿作用，多巴胺衍生物例如多巴酚丁胺(Dobutamine)为心脏β1受体激动剂。
能激活腺苷环化酶，使ATP转化为cAMP，从而增强心肌收缩力，增加心排血量。

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28 第二节 抗心绞痛药 Section II Antianginal agents
心绞痛是冠状动脉粥样硬化性心脏病的临床症状之一，是由于心肌急剧的暂时性缺血和缺氧引起的。 抗心绞痛药物一般是通过舒张冠状动脉、舒张静脉和抗血小板、抗血栓的形成等三个环节，降低氧耗量而发挥疗效的。 冠状动脉粥样硬化

29 抗心绞痛药物分类 最早用于临床 亚硝酸异戊酯副作用多，现已少用

30 一、硝酸酯类及亚硝酸酯类 硝酸甘油(Nitroglycirin)、 戊四硝酯(Pentaerythrityl Tetranitrate)、
硝酸异山梨酯(Isosorbide Dinitrate)、 单硝酸异山梨酯(Isosorbide Mononitrate)。

31 Mechanism 硝酸酯类又称为一氧化氮供体药物(NO donors drugs)，它们在体内分解为不稳定并有一定酯溶性的NO分子。
一氧化氮是血管内皮舒张因子，可以激活鸟苷酸环化酶，最终导致血管平滑肌松弛，血管扩张，心肌耗氧量降低，并选择性扩张冠状动脉输送血管，增加缺血区血流量，缓解心绞痛症状。

32 【TD】-1 硝酸甘油 Nitroglycerin
硝酸甘油使周围血管扩张，外周阻力减少，回心量减少，心排血量降低，心脏负荷减轻，心肌耗氧量减少，缓解心绞痛。

33 【TD】-2 硝酸异山梨酯 Isosorbide Dinitrate
[又名] 消心痛， [化学名] 1,4:3,6-二脱水-D-山梨醇-2,5-二硝酸酯， 和其他硝酸酯一样具有爆炸性，应避免撞击或高温。

34 Retro Synthesis Route 山梨醇； 脱水山梨醇； 硝酸。

35 Synthesis Route 脱水山梨醇 山梨醇 Controling reaction temperature to get different products(mono- nitration and bis- nitration).

36 二、 钙拮抗剂 (Calcium antagonists)
钙拮抗剂又称钙通道阻滞剂(Calcium channel blockers)， 能抑制细胞外钙离子内流，导致心肌收缩力减弱，心率减慢，血管松弛，血压下降，减少心肌做功量和耗氧量。

37 钙拮抗药的分类 (WHO) A.选择性钙通道阻滞药 苯烷胺类：维拉帕米等 双氢吡啶类：硝苯地平, 尼莫地平，非洛地平， 氨氯地平等
地尔硫卓类:地尔硫卓等 B.非选择性钙通道阻滞药 氟桂利嗪类：氟桂利嗪 氟多利嗪 普利拉明类：普尼拉明 其它类：哌克昔林等

38 Classification of Calcium antagonists

39 (一)二氢吡啶类 (Dihydropydines, DHP)
特异性高、作用强钙拮抗剂

40 【TD】-1 硝苯地平(Nifedipine)
[化学名] ：1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-3,5-吡啶二甲酸二甲酯 [用途]：为钙拮抗剂。临床用于预防和治疗冠心病、心绞痛。也用于治疗高血压。

41 Properties 1. 黄色结晶性粉末。 2. 遇光不稳定，分子内部发生光化歧化作用，降解产物对人体有害。
3. 因此在生产、贮存过程中应注意避光。

42 Retrosynthesis Analysis Tree

43 Synthesis Route Hantzsch Method: Material: Aldehyde Ketoester amine

44 Synthesis of 2-Nitrobenzaldehyde

45 Side Effects 头痛，面红，心悸，踝部水肿，眩晕，恶心， 呕吐，乏力，精神不振等——强大而快速的扩血
管作用引起反射性交感神经兴奋所致。 钠潴留，合用利尿药可防止。

46 Other Dipines Drugs 1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二甲酸甲乙酯
尼卡地平(Nicardipine) 尼群地平(Nitrendipine) 1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二甲酸甲乙酯 性质：尼群地平为黄色结晶或结晶性粉末，遇光易变质。 用途：尼群地平为选择性作用于血管平滑肌的钙拮抗剂。临床用于治疗冠心病、高血压等。 氨氯地平(Amlodipine) 二者作用与硝苯地平相似； 后者对血管的选择性更强； 用于各种缺血性脑血管疾病； 用于心绞痛；高血压的治疗。

47 SAR of DHP 1,4-二氢吡啶环是活性所必需； 2,6-位上以低级烃为适宜。 3,5-位上的羧酸酯基是活性所必需；
4-位上取代苯环和二氢吡啶在空间位置上相互垂直对于药效的充分发挥是有利的; 4-Chiral center, 3,5-different. S>R. 药效构象

48 Cardiovascular drugs Review-2014,10,16
Section I Cardiotonic agents Section II Antianginal drugs

49 Cardiovascular drugs Review-2014,10,16
Section II Antianginal drugs Nitrates and nitrites Calcium antagonists Dihydropydines, DHP Aralkylamine derivatives Benzothiazepine derivatives -Recepto Blockers(见抗肾上腺素药物)

50 Vasodilatory Mechanism of NO
血管内皮细胞 血管平滑肌松弛 合成并释放 血管内皮舒张因子NO(EDRF) 肌球蛋白去磷酸化 弥散 血管平滑肌细胞NO 蛋白激酶 激活 激活 鸟苷酸环化酶 cGMP GMP

51 (二)芳烷胺类 (Aralkylamine derivatives)
【化学名】5-[(3,4-二甲氧基苯乙基)甲氨基]-2-(3,4-二甲氧基苯基)-2-异丙基-戊腈 【又名】异搏定, 戊脉安, 异搏停, 【Usages】以其盐酸盐供药用。 维拉帕米(Verapamil)

52 【Usages】 【药理作用】 1. 对心脏的作用: 降低窦房结自律性，减慢房室结传导，对心脏的负性肌力作用强。
1. 对心脏的作用: 降低窦房结自律性，减慢房室结传导，对心脏的负性肌力作用强。 2. 对血管的作用: 舒张冠状动脉。舒张外周血管，作用较二氢吡啶类弱。

53 【临床应用】 临床用于心律失常及抗心绞痛。对于阵发性室上性心动过速最有效；对房室交界区心动过速疗效也很好；也可用于心房颤动、心房扑动、房性早搏。 (1) 室上性心动过速 (2) 心房扑动及心房颤动 (3) 劳累型心绞痛及变异型心绞痛 (4) 轻、中、重度高血压 (5) 肥厚型心肌病

54 Mechanism 为钙拮抗剂; 能特异性阻滞病理状态下心肌、平滑肌膜的钙通道，抑制细胞外Ca2+的内流；
并同时抑制细胞内肌质网中Ca2+释放，减少Ca2+引起的兴奋-收缩耦联。

55 (三)苯并硫氮杂卓类(Benzothiazepine derivatives)
地尔硫卓(Diltiazem): 高度选择性的钙通道阻滞剂，拮抗作用具有频率依赖性。

56 [TD]-1 盐酸地尔硫卓 (Diltiazem)
【化学名】顺-(+)- 5-[2-(二甲胺基)乙基]-2-(4-甲氧基苯基)-3-(乙酰氧基* )- 2,3-二氢- 1,5-苯并硫氮-4-(5H)-酮盐酸盐 【English Name】 (+)-cis- 5-[2-(dimethylamino)ethyl]-2-(4-methoxyphenyl)-3-(hydroxy)- 2,3-dihydro- 1,5-benzothiazepine-4-(5H)-one acetate hydrochloride. * hydroxyl acetate ester 两个手性碳 22个立体异构体中,cis-d-活性最大

57 Usages 地尔硫卓为一种高选择性的钙通道阻滞剂，具有扩血管作用，口服吸收快速完全，但首过效应较高，生物利用度较低。
临床用于心律失常、心绞痛、老年人高血压等。

58 Retrosynthesis analysis of Diltiazem

59 Synthesis Route of Diltiazem

60 二、 β-受体阻断剂 Classification-1
心绞痛; 心肌梗塞; 高血压; 心律失常;

61 二、 β-受体阻断剂 Classification-2

62 1．苯乙醇胺类

63 拉贝洛尔(Labetalol) 临床上多用于治疗重症高血压； 具有α1受体拮抗活性的β受体阻断剂；
比单纯的β受体阻断剂更优越，因为其α受体阻断作用有效的产生血管舒张作用； β受体阻断作用有效的阻止血管舒张伴随的心博过速。

64 2．芳氧丙醇胺类 β受体阻断剂是在对异丙肾上腺素进行结构改造时发现的，芳氧丙醇胺类β受体阻断剂结构上的特点为在芳环与侧链碳原子之间插入-OCH2-。 β受体阻断作用强于苯乙醇胺类。

65 洛尔(nolol)类药物

66 [TD]-1 盐酸普萘洛尔 (Propranolol Hydrochloride)
[又名] 心得安; [化学名] 1-异丙氨基-3-(1-萘氧基)-2-丙醇盐酸盐;

67 [用途] 为非特异性β阻断剂，对β1受体 和β2受体无选择性。 临床上常用于治疗多种原因引起的心律失常，也可用于心绞痛、高血压等。

68 Side effects 对β1受体 和β2受体无选择性，阻断β2受体可引起支气管痉挛和哮喘。

69 Properties 1) 在稀酸中易分解，碱性时较稳定，遇光易变质。
2) 分子结构中有一个手性碳原子，有一对旋光异构体，左旋体活性强，右旋体活性弱。 3) 目前供药用为其外消旋体。 4) 硅钨酸试液反应生成淡红色沉淀。

70 Retro-Synthesis Analysis
Raw materials: Iso-propyl amine 2-(chloromethyl)oxirane naphthalen-1-ol

71 Synthesis Route

72 [TD]-2 马来酸噻吗洛尔 (Timolol Maleate)
【化学名】(-)-1-(叔丁胺基)-3-[(4-吗啉基- 1,2,5-噻二唑-3-基)]-2-丙醇顺丁烯二酸盐

73 Usages Timolol 为非特异性β阻断剂。作用强度约为普萘洛尔的8倍。无内在拟交感活性，无明显抑制心脏作用，明显降低眼压作用。
临床上常用于治疗心绞痛、高血压及青光眼。

74 [TD]-3 酒石酸美托洛尔(Metoprolol Tartrate)
[Usages] 临床用于治疗高血压、心绞痛、心律失常。 Metoprolol 苯环4-取代 为选择性β1受体阻断剂的结构特点

75 性质 分子结构中有手性中心，供药用为其消旋体。 因为是L(+)-酒石酸盐，故测得的比旋度为+6.5°至+10.5°。

76 [TD]-4 阿替洛尔(Atenolol) 【 化学名】4-[3-[(1-甲基乙基)氨基-2-羟基]丙氧基]苯乙酰胺
 【 化学名】4-[3-[(1-甲基乙基)氨基-2-羟基]丙氧基]苯乙酰胺  【 用途】选择性β1受体阻断剂。临床用于治疗高血压、心绞痛、心律失常。

77 3．β-受体阻断剂的SAR-1 1) 苯乙醇胺类和芳氧丙醇胺类的结构虽然不完全相同，但分子模型显示二者的芳环、羟基和氨基完全重叠，均符合与β受体结合的空间要求。 2)β受体阻断剂对芳环部分为苯、萘、芳杂环和稠环等均可。在芳氧丙醇胺类中，芳环和环上取代基的位置与β受体阻断作用的选择性存在一定关系，如芳环为萘基或其类似物的邻位取代化合物，一般为非特异性β受体阻断剂例如普萘洛尔(Propranolol)、噻吗洛尔(Timolol)；而苯环的对位取代化合物，通常对β1受体具较好的选择性例如美托洛尔(Metoprolol)、阿替洛尔(Atenolol)。

78 3．β受体阻断剂的SAR-2 3)β受体阻断剂的侧链部分在受体的结合部位与β激动剂的结合部位相同，其立体选择性是一致的，在苯乙醇胺类中，与醇羟基相连的β位碳原子以R-构型活性较强，而在芳氧丙醇胺类中，S-构型在立体结构上与苯乙醇胺类的R-构型相当。 4)侧链氨基上常以异丙基或叔丁基取代的仲醇结构活性较好。

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80 第三节 抗心律失常药 Section III. Anti-arrhythmics
3.1 抗心律失常药物分类 Vaughan Williams

81 钠通道阻滞剂 (Sodium Channels antagonists)

82 (一)奎尼丁(Quinidine) 从金鸡那树皮中提取分离出的一种生物碱，常用其硫酸盐。 具有右旋光性，9S
与抗疟药(-)-奎宁为非对映异构体。

83 Usages 奎尼丁抑制钠通道开放，延长通道失活恢复时间，降低细胞膜钠离子通透性。用于阵发性心动过速等。 属ⅠA类抗心律失常药。

84 (二)盐酸普鲁卡因胺(Procainamide Hydrochloride)
【Alias】奴佛卡因胺 【化学名】4-氨基-N-[(2-二乙氨基)乙基]苯甲酰胺 【Eng Name】 4-amino-N-[(2-diehtylamino)ethyl]-benzamide

85 【Usages】 普鲁卡因胺为钠通道阻滞剂，属ⅠA类抗心律失常药。常与奎尼丁交替使用。

86 Properties 普鲁卡因胺分子中有芳伯氨基-NH2， 显芳香第一胺类的鉴别反应。

87 (三)Other ⅠB TDs 利多卡因、妥卡胺、美西律为钠通道阻滞剂， ⅠB类抗心律失常药。 (Lidocaine)
(Tocainide) (Mexiletine)  利多卡因、妥卡胺、美西律为钠通道阻滞剂， ⅠB类抗心律失常药。

88 (四) Other Ⅰc TDs 氟卡尼、普洛帕酮为钠通道阻滞剂，属ⅠC类抗心律失常药。
(Flecainide)、 (Propafenone)  氟卡尼、普洛帕酮为钠通道阻滞剂，属ⅠC类抗心律失常药。

89 【TD】普洛帕酮 Propafenone 【别名】丙胺苯丙酮 【化学名称】1-[2-[2-羟基-3-(丙胺基)丙氧基]-3-苯基]-1-丙酮
【Eng Name】1-[2-[2-hydroxyl-3-(propylamino) propoxy]-3-phenyl] -1-propanone 心律平，Fenopraine

90 Retrosynthesis analysis of Propafenone

91 Materials analysis of Propafenone
2-乙酰苯酚，苯甲醛，正丙氨，环氧氯丙烷。

92 Synthesis Route of Propafenone

93 Properties of Propafenone
Solubility: Slightly soluble in ethanol, chloroform, acetic acid; Sparsely soluble in water; Not soluble in ether.

94 三、β受体阻滞剂   β受体阻滞剂为Ⅱ类抗心律失常药， 例如：普萘洛尔、阿替洛尔、美托洛尔等(见前面一节)。

95 四、钾通道阻滞剂 【TD】盐酸胺碘酮 (Amiodarone Hydrochloride) 【又名】乙胺碘肤酮
【化学名】(2-丁基-3-苯并呋喃基)[4-[2-(二乙胺基)乙氧基]-3,5-二碘苯基]甲酮盐酸盐 【Usages】具有选择性阻滞钾通道的作用，为III类抗心律失常药。

96 五、钙拮抗剂 Calcium antagonists
  维拉帕米(芳烷胺类抗心绞痛药); 地尔硫卓(苯并硫氮杂卓类抗心绞痛药); IV类抗心律失常药。

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98 第四节 抗高血压药 Section IV Antihypertensives
血压的生理调节非常复杂

99 抗高血压药物的作用部位和机理 紧张 脑 神经节 心输出量增加 肾脏 血管收缩 肾素 血管紧张素I 血管紧张素II 醛固酮 血流量增加
增大血容积 外周阻力增加 高血压

100 一、作用于自主神经系统的药物 此类药物可分为：作用于神经末梢的药物，例如利舍平等；α-肾上腺素能受体激动剂，例如可乐定(Clonidine)、甲基多巴 (Methyldopa)等。周围血管扩张药，例如肼屈嗪(hydralazine)等。神经节阻断药，例如潘必啶等，此类药物降压作用强，但副作用多，一般用于高血血压危象，对一般性高血压已少用。 肾上腺素能受体阻断剂，例如β阻断剂普奈洛尔；α1阻断剂哌唑嗪；α，β阻断剂拉贝洛尔等 (见第六章肾上腺素能药物)。

101 一、作用于自主神经系统的药物 神经节阻断药降压作用强，但副作用多，用于高血血压危象.

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103 (一) 作用于神经末梢的药物 【又名】利舍平; 蛇根碱; Reserpine
【化学名】11,17-二甲氧基-18-[(3,4,5-三甲氧基苯甲酰)氧]-育亨烷-16-甲酸甲酯 【Eng Name】11,17-dimethoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid methylester 【TD】 利血平 【Structure】 育亨烷 C15，C20上H和C17位上的OMe为α构型， C16、C18上的取代基为β-构型。

104 【TD】 利血平 结构特点：六个不对称碳原子，整个分子呈左旋性 15、16、20位的H都是顺式，为型 17位的OCH3为型
16、18位的取代基是顺式，为型 3-H差向异构后失效

105 Source and Structure 【Source】 是从一种植物萝芙木的根中提取分离出的生物碱；

106 Usages 治疗轻度至中毒高血压，作用温和持久。 对中枢产生抑制，具有镇静、镇痛作用。
对肾上腺素能神经末梢中的囊泡膜具有很高的亲和力，与囊泡膜上胺泵程难逆性结合，抑制其对去甲肾上腺素及多巴胺的摄取，使囊泡内递质的合成与储存逐渐减少，耗竭。

107 Mechanism Reserpine 抑制转运Mg-ATP 酶的活性以影响去甲肾上腺素、肾上腺素、多巴胺、5-羟色胺进入神经细胞内囊泡中储存，使这些神经递质不能被重新吸收、储存以备再次利用，很快被单胺氧化酶破坏失活，导致神经末梢递质耗竭，肾上腺素能转的受阻，降低交感紧张和引起血管舒张。 Reserpine 能进入中枢神经系统，耗竭中枢的神经递质去甲肾上腺素和5-羟色胺，因此可治疗某些精神病。

108 Properties 具有弱碱性，pKb=6.6，溶于醋酸 差向异构化： 在光和热影响下，其3β-H易发生差向异构化生成无效的3-异利血平。
在光和氧的作用利舍平易发生氧化分解而失效。

109 Properties 酯类结构，酸碱可促其水解。
利血平分子中C16、C18上各有一个酯结构，利舍平及其水溶液较稳定，最稳定的pH值为3·0。 但是在酸、碱催化下可发生水解反应，碱性下水解断裂两个酯键，生成利血平酸。仍有活性。

110 Properties 具吲哚生物碱的呈色反应：
易氧化变质，先生成3,4-二去氢利舍平(黄绿色荧光)，再生成3,4,5,6-四去氢利舍平(蓝色荧光)，进一步氧化则生成黄褐色的聚合物。

111 (二)α-肾上腺素能受体激动剂 可乐定(Clonidine) 甲基多巴 (Methyldopa)
可乐定为中枢α2受体激动剂。可乐定分子结构中，由于胍基上连接着吸电子基团(2,6-二氯苯基)，使其碱性减弱，可乐定的pKa值为8.0(一般胍基的碱性强，pKa13.6)，在生理pH下，存在着足够量的未解离的分子形式，能够进入CNS。

112 Metabolism of Methyldopa
 甲基多巴口服吸收后，可通过血脑屏障到达中枢，经芳香氨基酸脱羧酶催化代谢为α-甲基多巴胺，再经多巴胺β-羟化酶催化代谢为α-甲基去甲肾上腺素。α-甲基去甲肾上腺素为中枢α2受体激动剂。

113 (三)周围血管扩张药 [TD] 肼屈嗪(hydralazine) [又名] 肼苯达嗪，常用其盐酸盐。
  (三)周围血管扩张药  [TD]  肼屈嗪(hydralazine) [又名] 肼苯达嗪，常用其盐酸盐。 [Usages] 通过扩张小动脉，降低外周阻力使血压下降。

114 二、影响肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的药物
影响RAAS系统的药物近年来发展迅速，其中最主要的是血管紧张素转化酶抑制剂(Angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI)、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(AngiotensinⅡ, Antagonist)和肾素抑制剂等。 RAAS系统及其生理作用

115 RAAS 血管紧张素转化酶抑制剂(Angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI)、
血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(AngiotensinⅡ, Antagonist) 肾素抑制剂等。

116 RAAS系统药物分类

117 (一)血管紧张素转化酶抑制剂 肾素-血管紧张素-醛固酮系统对血压的形成和调节具有重要作用，肾素是一种蛋白水解酶，它激活血浆中的血管紧张素原，释放出无降压活性的具有十肽结构的血管紧张素I。血管紧张素I在血管紧张素转化酶催化下，转变为八肽结构的血管紧张素II，血管紧张素II具有较强的血管收缩作用和促进醛固酮释放作用，引起血压升高。因此，根据血管紧张素转化酶活性部位的化学结构设计出的血管紧张素转化酶抑制剂，可以抑制血管紧张素II的生成，是一类有效的抗高血压药。 临床用药有20余种，如：卡托普利(Captopril)、依那普利(Enalapril)、赖诺普利(Lisinopril)、雷米普利(Ramipril)、喹那普利(Quinapril)等。

118 【TD】-1 卡托普利 (Captopril)
【又名】巯甲丙脯酸 【化学名】1-[(2S)-2-甲基-3-巯基-1-氧代丙基]-L-脯氨酸 【Eng Name】1-[(2S)-2-methyl-3-mecapto-1-chloropropyl]-L-proline

119 Usages of Captopril 为血管紧张素转化酶抑制剂，用作抗高血压药。
具有舒张外周血管，降低醛固酮分泌，影响钠离子的重吸收，降低血容量的作用。 Captopril是第一个可以口服的ACE抑制剂，

120 性质 分子结构中有巯基，有类似蒜的特臭。遇光或在水溶液中，易被氧化生成二硫化物。分子中有两个手性中心，具左旋光性。
一般ACEI分子结构中具有L-脯氨酸(2-四氢吡咯羧酸)母体，脯氨酸上的羧基是与酶作用的重要部位。

121 Retrosynthesis analysis

122 Synthesis Route

123 【Side effect】 有皮疹，瘙痒，味觉障碍或丧失等副作用； 可导致嗜酸性粒细胞增高、蛋白尿等， 与其结构中含游离巯基有关系，
因此合成出不含巯基的ACE抑制剂，以减少这些不良反应。

124 2．依那普利(Enalapril)、赖诺普利(Lisinopril)
依那普利为前体药物，依那普利在体内需经代谢活化，水解生成具活性的二酸形式依那普利那(Enalaprilat)，发挥药效。为长效血管紧张素转化酶抑制剂。 赖诺普利是依那普利的活性代谢物依那普利那的赖氨酸(2,6-二氨基己酸)衍生物。具有缓慢、长效的降压作用。

125 3．雷米普利(Ramipril)、喹那普利(Quinapril)
雷米普利、喹那普利均为前体药物。在体内需经代谢活化，水解生成相应的具活性的二酸形式后发挥药效。

126 (二)血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂 血管紧张素Ⅱ(Ang II)受体拮抗剂为新的一类降血压药物。Ang II受体主要有AT1和AT2两种亚型。血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂分为肽类和非肽类，比较重要的非肽类Ang Ⅱ受体拮抗剂又分为选择性AT1和AT2等类型，

127 常用药物 氯沙坦(Losartan)、缬沙坦(Valsartan) 为强效选择性AT1受体拮抗剂,可有效的阻断Ang Ⅱ与AT1受体的结合。

128

129 Review on 2014, 10,27 1． Nitrate esters
2． Calcium antagonist: Nifedipine, etc. 3． The structure of virapamil. 4． The structure of Propafenone 5. The structure of Diltiazem. How many chiral centers are there in the structure of Diltiazem? 6． The structure of Procainamide Hydrochloride and lidocain. 7． The structure feature of Reserpine, and how about the stability of Reserpine

130 第五节 降血脂药物 Section V. Hypolipidemics Drugs
降血脂药是针对体内胆固醇 和甘油三酯 的合成和分解代谢过程而设计

131 血浆脂蛋白

132 降血脂药根据药物作用效果可分为2类

133 一、羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂 人体内源性胆固醇由乙酸经26生物合成步骤在细胞质中完成

134 胆固醇合成的关键反应 羟甲戊二酰辅酶A还原酶是合成全过程的限速酶，能催化HMG-CoA还原为羟甲戊酸，为体内合成胆固醇的关键一步。

135 Key step for Synthesis of Cholesterol

136 HMG-CoA Reductase Inhibitors
多数来源于细菌的代谢产物

137 【TD】 洛伐他汀(Lovastatin)
【Name】(2S)-(1S,2S,6R,8S)-1,2,6,7,8,8a-hexahydro-1-(2-((2R,4R)-tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl)ethyl)-2,6-dimethylnaphthalen-8-yl 2-methylbutanoate Lovastatin

138 【TD】 洛伐他汀(Lovastatin)
【Source】土曲霉菌的代谢产物中分离而得。

139 酶抑制剂 Lovastatin 等作为酶抑制剂，分子中部分结构3-羟基己内酯和其开环衍生物与HMG-CoA还原酶的底物－羟甲戊二酰辅酶A的戊二酰部分具有结构相似性。 所以对酶具有高度亲和性而产生抑制作用，最终有明显的降低胆固醇作用。

140 Usages and Mechanism 内源性胆固醇合成↓ → 触发肝脏代偿性LDLR合成↑→ 肝脏对胆固醇摄取↑ → LDL↓ → VLDL ↓ → HDL↑ 洛伐他汀、辛伐他汀均为前体药物，需经肝脏代谢，结构中内酯环水解开环转化为β-羟基酸的活化形式后发挥药效。 The structure ofβ-羟基酸 ？

141 Statin 他汀类 TDs 普伐他丁分子中具有β-羟基酸结构，作用比洛伐他汀、辛伐他汀发生快，这与普伐他丁具有更亲水的β-羟基酸结构有关。

142 Synthesis of Simvastatin

143 二、烟酸类(Nicotinic Acid)
烟酸类是一种维生素VB ，大剂量的烟酸可降低血浆中的甘油酸酯，可用于治疗高血脂症。降血脂作用与其维生素作用无关。 Side effects:烟酸的刺激性较大，有皮肤潮红、热感、瘙痒等副作用。 通常以烟酸酯作药用，进入体内分解释放出烟酸发挥作用：

144 烟酸酯 TDs 烟酸肌醇酯(Inositol Nicotinate) 在体内水解为烟酸和肌醇，具有二者的作用。

145 三、 苯氧乙酸类 胆固醇在体内的生物合成是以乙酸为起始原料，所以利用乙酸衍生物，可以干扰胆固醇的生物合成以达到降低胆固醇的目的，最终发现了苯氧乙酸衍生物，对动物和人均有降低胆固醇合成作用，对数百个苯氧乙酸衍生物进行筛选，其作用最为显著的是Clofibrate。 这类药物结构中，芳基对位往往有氯离子取代，其作用是为了防止和减慢药物在体内的羟基化代谢而延长作用时间。如果以烷基、氧基或三氟甲基置换，基本不影响药物的降脂活性。

146 【TD】-1 氯贝丁酯 (Clofibrate)
【化学名】 2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯 【 Usages】 具有明显的降低甘油三酯的作用。 第一个用于临床的苯氧乙酸类降血脂药

147 Synthesis of Clofibrate
Intermediate: 对氯苯氧异丁酸

148 Synthesis Route

149 降低甘油三酯的作用 TDs 非诺贝特(Fenobrate)具显著的降低胆固醇和甘油三酯的作用。
吉非贝齐(Gemfibrozil)是较新的降血脂药，化学结构为非卤代的苯氧戊酸衍生物，作用强于氯贝丁酯。

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