获益窗口，不容错过 PCI围术期强化他汀治疗决策思考

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1 获益窗口，不容错过 PCI围术期强化他汀治疗决策思考
武汉亚洲心脏病医院 汪敏

2 1929年，Werner Forssmann首次在人体进行心导管检查 1958年，Dr. Sones 进行了第一次意外的非选择性的冠脉造影
介入时代的开启历程 1929年，Werner Forssmann首次在人体进行心导管检查 1958年，Dr. Sones 进行了第一次意外的非选择性的冠脉造影 1967年， Melvin P. Judkins 发明了以其名字命名的Judkins 冠状动脉造影技术 1978年Gruzintig进行了首例球囊成形术，处理前降支近段狭窄，开创了冠心病治疗的新纪元 Werner Forssmann Melvin P. Judkins Gruzentig

3 我国近十年来PCI术显著增加 高润霖ppt PCI lecture 08 3

4 PCI围术期管理：不断探索的历程 围术期他汀使用是否有益？ 远端保护装置的应用 IIb/IIIa受体阻断剂的应用 氯吡格雷： 肝素
普通肝素 低分子肝素 对比剂： 离子型对比剂 非离子性对比剂 氯吡格雷： 服用时间： 3-6个月 9-12个月 1年以上或长期 负荷剂量： 300mg 600mg 围术期他汀使用是否有益？

5 他汀循证照亮十年指南变迁之路 NCEP ATP Ⅲ (2001) NCEP ATP Ⅲ 更新 (2004) 中国血脂指南 (2007)
加拿大血脂 指南 (2009) ESC/EAS血脂 指南 (2011) 2001 2003 2005 2007 2009 2011 2001: MIRACL 2002: HPS PROSPER ALLHAT-LLT GREACE 2003: ASCOT-LLA 2004: PROVR IT ALLIANCE CARDS A-to-Z ARMYDA-1 2005: TNT IDEAL CTT汇总 2006: SPARCL 2008: JUPITER 2009: ARMYDA- RECAPTURE NAPLES Ⅱ 2010: CTT汇总

6 2011年美国PCI指南进行了更新 J. Am. Coll. Cardiol. 2011;58(24):e44-122

7 新指南更加注重PCI全程管理 对术前、术中、术后三阶段管理提出明确推荐
强化他汀治疗进行二级预防 使用高剂量他汀降低围术期MI Circulation 2011, 124:e574-e651

8 新指南与既往指南相比： PCI术前强化他汀治疗从无到有
2007指南 PCI术前使用高剂量他汀降低围术期MI是合理的（IIa类推荐，A/B级证据） 2011指南 Circulation. 2008;117: J. Am. Coll. Cardiol. 2011;58(24):e44-122

9 2011荟萃分析 为PCI术前启动强化他汀治疗再添新证
其中9项研究为单独或主要使用阿托伐他汀的研究 评估终点： 围术期心梗（PMI）：定义为术后CK-MB升高≥3倍正常上限 术后30天主要不良心脏事件（MACE）：定义为死亡、MI、目标血管重建 入选13项研究共3341例接受PCI治疗患者，术前高剂量他汀治疗(1692例) vs. 低剂量/无他汀治疗(1649例） 围术期MI定义为 CK-MB≥3XULN 30天主要不良心脏事件（MACE）定义为死亡、MI和目标血管重建。 Circulation. 2011;123:

10 对13项研究的荟萃分析显示： PCI术前启动他汀显著降低围术期MI
44% P< Circulation. 2011;123:

11 PCI术前启动他汀 显著降低30天主要不良心脏事件
高剂量他汀 对照 术后30天 MACE 主要不良心脏事件发生率（%） 44% P< P< PCI术后天数 Circulation. 2011;123:

12 进一步分析显示：无论患者基线特征， PCI术前强化他汀治疗一致获益
围术期心梗风险（OR） 年龄≥65岁 年龄<65岁 男性 女性 糖尿病 非糖尿病 ACS 稳定性心绞痛 多血管PCI 单血管PCI IIb/IIIa 抑制剂 未使用IIb/IIIa 抑制剂 PCI术前高剂量他汀更好 对照更好 Circulation. 2011;123:

13 2011荟萃分析结论 PCI术前启动高剂量他汀预治疗可显著降低围术期心梗和术后30天不良心脏事件风险
Circulation. 2011;123:

14 2011 ESC/EAS血脂异常管理指南： 对ACS患者尽“早”他汀治疗进行了明确推荐
内即启动大剂量他汀治疗 European Heart Journal 2011;32:1769–1818

15 小 结 美国PCI指南更新： ----入院尽早启动强化他汀治疗：早治疗、早获益 获益窗口 不容错过

16 PCI围手术期强化他汀治疗决策思考: 到底要多早？ 1 获益机制：是否独立于降脂以外？ 是否他汀类效应？ 1

17 PCI围术期 阿托伐他汀治疗，早启动，早获益
研究名称 ARMYDA-1 ARMYDA-ACS ARMYDA-RECAPTURE NAPLES II 入选 患者 稳定性CHD ACS 稳定CHD/NSTE-MI，术前长期他汀治疗 稳定/不稳定性CHD 立普妥® 干预 术前7天，40mg 术前12h，80mg 术前2h，40mg 术后30天，40mg 术前24h，80mg 评估 终点 围术期心梗 术后30天主要不良心脏事件 术后30天主要不良心脏时间 多项立普妥用于PCI患者的研究显示，无论稳定性冠心病患者还是ACS患者，无论择期PCI还是紧急PCI，无论术前是否在服用他汀，PCI术前强化立普妥治疗，均可将获益提前到围术期。 ARMYDA-1入选稳定性冠心病患者，术前使用立普妥40mg/日治疗7天，结果术后围术期心梗发生风险显著降低81%。 ARMYDA-ACS入选ACS患者，术前12小时给予立普妥80mg，术前2小时给予40mg，术后一直维持40mg/日治疗，结果术后30天主要不良心脏事件风险显著降低88%。 ARMYDA-RECAPTURE研究入选稳定性冠心病或ACS患者，这些患者术前均在使用他汀治疗。于术前12小时给予立普妥80mg，术前2小时给予40mg，术后一直维持40mg/日治疗，结果术后30天主要不良心脏事件风险显著降低50%。 NAPLES II入选稳定或不稳定性冠心病患者，于术前24小时给予立普妥80mg治疗，结果术后围术期心梗风险显著降低44%。 P=0.004 P=0.039 P<0.001 OR:0.19, 95% CI OR:0.12, 95% CI OR:0.50, 95% CI ) OR:0.56, 95% CI Vincenzo Pasceri, et al. Circulation. 2004;110: Giuseppe Patti, et al. J Am Coll Cardiol 2007;49:1272–8. Germano Di Sciascio, et al. J. Am. Coll. Cardiol. published online Jul 1, 2009 Carlo Briguori, et al. J. Am. Coll. Cardiol. published online Aug 5, 2009

18 2012最新汇总分析：ACS患者入院24小时内启动他汀治疗显著降低死亡率
入选10个随机对照临床研究：评估早期应用他汀治疗（入院后72小时内）与1个月死亡率之间的关系（他汀治疗者：N=4030；对照者：N=4022） 37% 1天 2天 P=0.047 3天 Acute Card Care 2012;14(1):34-9

19 韩国STATIN-STEMI 研究：PCI术前负荷量 阿托伐他汀治疗显著改善冠脉微血管心肌灌注
急诊给予阿托伐他汀80mg或10mg治疗，PCI术后两组均给予阿托伐他汀10mg。 于术前术后进行冠脉造影测定CTFC和90分钟心肌呈色分级。 校正TIMI帧数(CTFC) 90分钟心肌呈色分级 3.0 40 P=0.01 P=0.02 2.5 30 2.0 20 近20年来，以溶栓和经皮冠脉成形术为代表的心肌再灌注疗法开创了治疗缺血性心脏病的新途径。从本质上讲，血管重建目的是改善心肌灌注。但部分患者在“罪犯血管”再开通后出现无复流现象，受损心肌组织得不到有效的再灌注，使心功能恢复受到影响。因此研究者们并没有满足于血管再通的成功．而对心肌微循环进行进一步研究。 1.5 1.0 10 0.5 0.0 阿托伐他汀 10mg 阿托伐他汀 80mg 阿托伐他汀 10mg 阿托伐他汀 80mg Kim. et al. J Am Coll Cardiol Intv 2010;3:

20 强化他汀治疗在中国择期PCI 干预的冠心病患者中的应用
Intensive Statin Treatment in Chinese Patients with Coronary Artery Disease Undergoing Elective PCI PI: 霍勇 Co-PI:韩雅玲、葛均波、陈纪言

21 研究概况 研究目的：明确在临床常规基础上术前多次大剂量他汀治疗对择期 PCI患者短期及中期预后的影响 研究设计：前瞻性、随机、开放、对照实验
30 天 N 5个月随访 无ST段抬高的 ACS及稳定性冠心 病患者 拟行择期PCI 不论既往他汀用 药史 N=2000 论既无ST段抬高 阿托伐他汀 80 mg/晚×2天 阿托伐他汀40mg/d 主要终点: 30天心脏死亡, MI, TVR（靶血管重建）发生率 常规治疗 次要终点：6个月心血管事件 PCI 常规他汀 治疗 常规他汀治疗

22 研究的实践意义 在现有临床研究证据基础上，探讨在常规临床实践基础上进行PCI围手术期强化他汀治疗对择期PCI患者的意义
为推动相关指南更新提供循证证据

23 研究进展 全国4000病例收集进展顺利 截止目前，武汉地区无一例病人因药物不良反应（如肝肾功能异常）中途退出研究

24 PCI围手术期强化他汀治疗决策思考: 1 到底要多早？ 获益机制：是否独立于降脂以外？ 1 是否他汀类效应？ 1

25 围术期他汀早期/快速获益机制思考： 降脂 还是 多效性？
降脂以外作用机制 (在血管内发挥 早期/快速作用) 血脂相关 (在肝脏发挥 较慢/长期作用) 内皮功能不全 / 激活 抑制 他汀 肝脏 胆固醇 合成 炎症/ 免疫激活 高凝/ 血小板激活 抑制 他汀 抑制 抑制 抑制 降血脂不应是他汀早期/快速获益主要机制 斑块破裂/ 血栓栓塞 血栓 脂核 富含脂质的斑块 Ray KK et al. J Am Coll Cardiol. 2005;46:

26 他汀早期获益的可能机制 改善内皮功能 抗炎作用
他汀可能只是对Pre-PCI MI的下游产生有益影响。这个机制并不是很明确，也没有文章全面论述。目前所述机制更多是基于Pre-PCI MI病理过程和他汀作用机制的一个推测

27 ACS时内皮细胞功能失调 血管收缩 形成斑块
纤维蛋白降解 纤维蛋白生成 血小板、炎症细胞粘附 生成凝血酶 血管收缩 管腔 ET-1 TF PAI-1 NO TM t-PA E-选择素 P-选择素 ICAM-1 VCAM 正常情况下，内皮是一种非粘附状态的表面，表达很少量的粘附分子，如E-选择素和细胞内粘附分子。同时内皮还是不凝的状态，表达高水平的凝血调节蛋白（thrombomodulin, TM）和低水平的组织因子（tissue factor）。内皮能持续分泌少量的vWF，组织纤维蛋白溶酶原激活剂（tPA）和纤维蛋白溶酶原激活因子抑制剂（PAI-1）间的净平衡使其处于纤溶状态。 ACS时，在炎症因子作用下，内皮下调TM，上调TF。同时，促进vWF释放，降低tPA/PAI-1的比例，并降低NO释放，从而出现凝血和血管收缩。 The normal endothelium synthesizes nitric oxide (NO), which gives the vessel wall its vasodilator and antithrombotic properties (6). Under resting conditions, the endothelium presents a non-adherent surface expressing very little in the way of adhesion molecules such as E-selectin and intercellular adhesion molecule (ICAM)-1. The surface is also non-thrombotic, expressing high levels of thrombomodulin(TM) and small amounts of tissue factor (TF). A small amount of von Willebrand factor (vWF) is constitutively released, and the net balance of tissue plasminogen activator (tPA)/plasminogen activator inhibitor (PAI-1) favors fibrinolysis. Endothelial dysfunction is an independent predictor of clinical risk in patients with coronary artery disease (CAD). The normal endothelium is distorted in ACS. In response to inflammatory cytokines, the endothelium downregulates TM and up-regulates TF. There is also enhanced release of vWF and a reduction in the tPA/PAI-1 ratio, which combined with the reduction in NO release favors thrombosis and vasoconstriction. Increased local expression of adhesion molecules on the endothelial surface (7), together with increased local levels of chemoattractants (e.g., monocyte chemoattractant protein-1 [MCP-1]), result in the adhesion and transmigration of inflammatory cells to potentially vulnerable sites within the vessel wall. Here, inflammatory cells can further propagate inflammation through the release of inflammatory cytokines. Acute coronary sydrome is associated with elevations in soluble markers of endothelial activation such as vWF, E-selectin, and ICAM-1, and a reduction in these markers seems to correlate with a reduction in cardiovascular mortality/morbidity (9). Hence, treatments that lead to a reduction in endothelial activation may be biologically beneficial. Endothelial dysfunction in atherosclerosis is accompanied by endothelial cell activation, which results in expression of cell surface adhesion molecules such as the selectins and ICAM-1. These molecules mediate recruitment of inflammatory cells, including monocytes and T cells. Infl ammatory cell accumulation is also increased by: • expression of chemokines (chemoattractant cytokines, e.g. monocyte chemoattractant protein 1) by endothelial and smooth muscle cells • accumulation of modifi ed lipid (e.g. oxidized low-density lipoprotein, LDL), which is taken up by monocytes/macrophages via the cell surface scavenger receptor • local effects of differences in blood flow, shear stress and endothelial cell biology that may explain the predisposition to atherosclerosis of particular sites in the vascular tree. 炎症细胞迁移 内皮细胞 血管壁 ICAM-1：细胞内粘附分子；VCAM：血管细胞粘附分子；TF：组织因子；TM：凝血调节蛋白；t-PA：组织纤维蛋白溶酶原激活剂；PAI-1：纤维蛋白溶酶原激活因子抑制剂；ET-1：内皮素-1 Ray and Cannon,JACC 2005;46:

28 ARMYDA-EPCs： 大剂量阿托伐他汀显著增加外周血EPCs数量
P=NS 在2009 ESC会议上公布了ARMYDA-RECAPTURE的一个亚组分析——ARMYDA-EPCs研究。该研究从原ARMYDA-RECAPTURE研究中入选64个患者，在PCI术前8小时随机给予阿托伐他汀80mg，术前2小时再加强给予阿托伐他汀40mg或安慰剂。分别于随机分组时，PCI术前即刻，术后8小时和24小时分别取外周血样进行内皮祖细胞（EPCs）计数。 结果显示，随机分组时两组内皮祖细胞计数无显著差异，服药后，阿托伐他汀组EPCs计数较安慰剂组显著增加。 EPCs与缺血后内皮损伤的修复有关。 用药后、术前就出现统计学差异 Poster in ESC 2009 [P3175]

29 大剂量治疗和撤除后即时改变内皮功能 * * * * 健康男性受试者（n=8），阿托伐他汀80 mg/日，服用30天后中断治疗
32 * 前臂血流量 (mL/100 mL/min) * * 前臂血流量 (mL/100 mL/min) 28 28 * * 26 * 24 24 20 22 0.55 0.9 0.5 hsCRP (mg/L) hsCRP (mg/L) * * * 0.7 * * * 0.4 0.5 0.3 0.3 190 * 190 在健康男性受试者中（n=8）的研究也观察到了类似的现象，即阿托伐他汀使患者早在出现胆固醇水平变化前就出现了内皮功能的改善。在这项研究中，给予受试者80mg/d的大剂量阿托伐他汀，连续服用30天后中断治疗。如左图所示，用药24小时患者的CRP 就明显降低，第二天即达到了统计学差异，同时，前臂血流量也明显提高，在第一天就已经有了统计学差异。 在停用阿托伐他汀后的第1、2天，我们可以看到胆固醇水平仍然维持在低水平，CRP 也是很低的水平，而前臂血流量在停用第一天仍保持高位，之后慢慢下降。说明阿托伐他汀对血管内皮的即时作用，这也是阿托伐他汀为何使不同的患者群都显示更早获益的更能机制之一。 170 * 170 * 胆固醇 (mg/dL) 胆固醇 (mg/dL) * * * 130 130 * 90 90 50 (天） 50 (天） 使用阿托伐他汀的时间（天） 停用阿托伐他汀的时间（天） *p<0.05 vs. 第0天， #p<0.05 vs. 第1天 LAUFS U et al. Am J Cardiol 2001,88:1306

30 阿托伐他汀的内皮保护作用 可能与其强效的抗氧化作用有关
35 * *p =0.0001, **p = , † p =0.029 vs. 对照 30 25 ** 抑制TBARS形成% 20 15 † 10 他汀具有强效的抗氧化作用，这可能是其发挥内皮保护作用的基础。 在如图所示的研究中，作者比较了阿托伐他汀代谢产物、Trolox（一种维生素E衍生物）和普罗布考对形成丙二醛 （malondialdehyde, MDA) 的影响（注：丙二醛是LDL的过氧化反应产物）。本研究中丙二醛的测定采用硫代巴比妥酸 (tube barbituric acid, TBA)法，抑制TBARS形成的作用越强，提示抗氧化作用越强。 我们可以看到，阿托伐他汀代谢产物、Trolox和普罗布考尽管与对照相比，均能抑制LDL氧化。但阿托伐他汀代谢产物的抑制能力显著强于前两者。 TBARS：硫代巴比妥酸反应产物 普罗布考：化学名为丙丁酚 ，是一种抗氧化血脂调节药 。 5 阿托伐他汀代谢产物 Trolox 普罗布考 Mason RP et al. Am J Cardiol ;96(suppl):11F

31 他汀早期获益的可能机制 改善内皮功能 抗炎作用
他汀可能只是对Pre-PCI MI的下游产生有益影响。这个机制并不是很明确，也没有文章全面论述。目前所述机制更多是基于Pre-PCI MI病理过程和他汀作用机制的一个推测

32 ACS时，内皮炎症反应增强 管腔 MPO释放 CRP 新蝶呤释放 激活的T淋巴细胞 内皮 免疫活化 血管壁 活化的噬中性粒细胞
细胞因子池 IFN-γ, IL-6 IFN-α,IL-1 IL-10,IL-4 活化的单核细胞 激活的T淋巴细胞 趋化因子 内皮 细胞因子产物 免疫活化 TNF α IL-1, IL-6 Patients with ACS have heightened focal inflammation within the vessel wall as well as evidence of a systemic inflammatory response (summarized in Table 3). In particular, T-lymphocytes present in the plaque produce a number of inflammatory proteins (cytokines), including interferon (IFN)-gamma, which lead to a decrease in collagen production by vascular smooth muscle cells. Activated macrophages produce large quantities of matrix metalloproteinases and elastases, which degrade collagen and elastin, resulting in a weakening of the fibrous cap. In the systemic circulation, evidence of immune activation also can be observed (Fig. 4) (36–40), resulting in the production of proinflammatory cytokines (Table 1). Suppressing the activity of inflammatory cells therefore represents an important therapeutic target for the management of ACS (Fig. 4). Acute coronary syndrome is associated with an increase in non-specific markers of systemic inflammation, such as CRP, and those with the highest levels have the worst clinical outcomes (41). Hepatic production of CRP is largely driven by increased release of cytokines, e.g., interleukins (IL-1, IL-6, IL-18) and tumor necrosis factor-alpha, which themselves also predict cardiovascular risk (42–45). Hence, cardiovascular risk could be reduced by treatments that have direct antiinflammatory effects. In contrast, ACS is associated with low circulating levels of the anti-inflammatory cytokines, e.g., IL-10, and recent observations suggest that high IL-10 levels attenuate the risk associated with an elevated CRP (46), reflecting a dynamic relationship between pro-inflammatory and anti-inflammatory processes. Another emerging prognostic marker also elevated in ACS is CD40-ligand (47), which has been shown to regulate plaque stability (48), and its potential modulation could be an important target for future systemic therapy. T淋巴细胞 MMP产物 数量 活性 细胞因子促炎平衡 巨噬细胞 数量 活性 血管壁 CRP：C反应蛋白；IFN：干扰素；IL：白介素；MCP：单核细胞趋化蛋白； MMP：基质金属蛋白酶；MPO：髓过氧化物酶；TNF：肿瘤坏死因子 Ray and Cannon,JACC 2005;46:

33 PCI所致的血管内皮损伤进一步加重炎症反应
局部炎症 IL-1↑ IL-6 ↑ IL-8 ↑ MCP1 ↑ TNF ↑ IL-1↑ IL-6 ↑ IL-8 ↑ MCP1 ↑ TNF ↑ NO↓ 凝血因子↑ 粘附分子↑ 血小板 活化粘附 冠脉支架置入引起血管壁机械性损伤，血管内皮剥脱，内膜组分暴露到炎症介质。支架置入后的10－15分钟就可看到血管损伤部位的白细胞聚集（主要是巨噬细胞和T淋巴细胞）。白细胞浸润的同时可看到大量活化的血小板沉积。入侵的中性粒细胞，血小板和冠状动脉内皮细胞受伤引起的细胞功能改变表现细胞表面多种配体的表达增加。如血小板激活诱导的纤维蛋白原受体上调，中性粒细胞粘附细胞表面受体的上调表达。炎症细胞的聚集是由局部血管损伤和白细胞释放的强大的趋化分子——TNFα，IL-1，IL-6等引起。 局部炎症介质的释放可在支架植入后数小时诱发系统炎症反应，局部炎症介质可刺激肝脏和冠脉平滑肌细胞产生急性期反应蛋白如CRP。血CRP水平可迅速上升，CRP可直接放大局部炎症。CRP可降低内皮NO生成，促进血栓形成，增加内皮粘附分子表达，调节单核细胞趋化，促进巨噬细胞对LDL的摄取。 系统的促炎反应和局部炎症一起促进血小板的活化粘附和血栓形成。 血栓形成 局部炎症 Expert Rev. Cardiovasc. Ther. 8(9), 1283–1295 (2010) Gaspardone A, et al. Am J Cardiol 2005;96[suppl]:65L–70L

34 2011荟萃分析显示，PCI术前强化他汀治疗获益的可能机制—降低炎症反应
基线CRP水平增高者PMI降低更多 68% RRR P<0.001 31% RRR P=0.021 围术期MI发生率（%） N= N=915 基线CRP水平正常 N= N=365 基线CRP水平升高 Circulation. 2011;123:

35 ARMYDA-CAMs已证实： 大剂量阿托伐他汀显著降低内皮炎症反应
100 80 60 40 20 P=0.0001 阿托伐他汀40mg P=0.0001 安慰剂 术后24小时各参数自基线变化百分比% P=0.20 在以前的一项探讨ARMYDA-1获益机制的研究——ARMYDA-CAMs研究中，同样证实了大剂量阿托伐他汀显著降低内皮炎症反应。 该研究在所有ARMYDA研究人群中，入选的76名稳定型心绞痛，拟行PCI的患者，于PCI术前随机给予阿托伐他汀40mg/日或安慰剂治疗7天，分别于随机分组时、PCI术前、术后8小时和术后12小时采集血样，主要评估各种粘附分子（CAMs）水平的变化。 结果显示，大剂量阿托伐他汀治疗7天，显著降低细胞间粘附分子1和E-选择素水平。 ICAM-1和E-选择素（内皮细胞选择素）都是粘附分子家族的重要成员，介导白细胞与血管内皮细胞的粘附，具有促进动脉粥样硬化的作用 。 ICAM-1 E-选择素 VCAM-1 Patti G,et al. J Am Coll Cardiol 2006;48:1560–6

36 他汀可影响ACS患者的多种炎症标记物 ↑ ↓ ACS患者的炎症变化及他汀的影响 ACS的影响 他汀的作用 斑块内炎症变化 系统性炎症
炎性细胞浸润斑块 ↑ ↓ 炎性细胞激活 系统性炎症 T细胞活化 单核细胞活化 中性粒细胞活化 细胞因子产物 炎性细胞因子产物 抗炎症细胞因子产物 非特异性炎症标志 CRP 缺血/再灌注损伤 Ray and Cannon,JACC 2005;46:

37 阿托伐他汀的抗炎症作用呈剂量依赖 80mg阿托伐他汀显著抑制巨噬细胞活性，减少巨噬细胞浸润， 10mg阿托伐他汀未能抑制巨噬细胞活性 低
0.3 P<0.0001 0.203 0.2 巨噬细胞活性 USPIO增强型MRI信号强度差值（△SI） 0.1 阿托伐他汀10mg 该研究证实了阿托伐他汀的抗炎症作用具有剂量依赖性。 47名患者进行颈动脉双功能超声检查，40%存在狭窄。随机双盲接受阿托伐他汀80mg/d或10mg/d治疗12周，在6周和12周检测USPIO增强型MRI信号强度，评估巨噬细胞活性。增强型MRI 信号强度越高，代表巨噬细胞活性越低。 结果显示，治疗12周与基线时相比，阿托伐他汀10mg组增强型MRI信号强度降低0.038，无统计学差异；80mg组显著增加0.203（P<0.0001），说明80mg阿托伐他汀显著抑制巨噬细胞活性，减少巨噬细胞浸润。10mg阿托伐他汀未能抑制巨噬细胞活性。 阿托伐他汀80mg -0.038 高 P=0.3039 -0.1 USPIO(ultrasmall superparamagnetic iron oxide )增强型MRI 信号强度越高，代表巨噬细胞活性越低 J Am Coll Cardiol 2009;53:000–00

38 PCI围手术期强化他汀治疗决策思考: 1 到底要多早？ 获益机制：是否独立于降脂以外？ 是否他汀类效应？ 1

39 独特的分子结构是立普妥 在PCI围术期强大即时获益的重要基础
化学结构中包含吡咯环，与多芳香结构链共价 化学结构中的芳香环使血管内生成羟基化活性代谢产物是他汀中独有的 立普妥的抗炎和抗氧化作用及其活性代谢产物的作用可以解释其有别于其他他汀可在较短的时间内减少临床事件. 正如前面我们介绍证据时所看到的，只有阿托伐他汀具备早期获益的特点。下面我们就来看看阿托伐他汀独特的分子结构与药代动力学特征是如何导致它突出的多效性的。阿托伐他汀包含了他汀类药物共同的二羟基庚酸基团，但除此以外，它的化学结构中包含的吡咯环共价结合于多芳香结构链，而芳香环可使循环中生成羟基化活性代谢产物，这是阿托伐他汀所独有的。这种代谢产物对HMG-CoA还原酶的抑制活性与母化合物相等，因此阿托伐他汀有更长的半衰期，能达到20－30小时。同时，这种代谢产物还可以直接抑制血管壁及肝脏中的胆固醇合成。阿托伐他汀的这些作用可以解释其有别于其它他汀，可以在较短时间内减少临床事件的原因。 O F OH Ca ++ 阿托伐他汀 CH3 H3C N NHC 吡咯环 二羟基庚酸 芳香基团 Am J Cardiol,2005;96(suppl):11F-23F.

40 血管内： 阿托伐他汀拥有更强的抗炎作用 * 60 40 异构前列腺素抑制百分比％ 20 -20 * P< 0.01 vs. 对照组
辛伐他汀 瑞舒伐他汀 阿托伐他汀 活性产物 Trolox （一种抗氧化剂） -20 * P< 0.01 vs. 对照组 -40 Mason RP et al. Journal of Biological Chemistry 2006;281: Mason RP et al. American Journal of Cardiology. 2006;98[suppl]:34P-41P .

41 血管内： 阿托伐他汀拥有更强的抗氧化作用 †与对照组相比P<0.01 60 50 40 30 20 10 -10 †
抑制氧化生成 (%) 20 † † 10 立普妥® 代谢产物 立普妥®原体 洛伐他汀 辛伐他汀 普伐他汀 瑞舒伐他汀 -10 Walter MF et al. J Am Coll Cardiol. 2004;43(suppl A):529A. Abstract

42 独特的羟基化活性代谢产物， 使阿托伐他汀具有更长的药物半衰期
他汀类药物半衰期 他汀类药物半衰期 立普妥® 20-30 瑞舒伐他汀 20.8 更长的半衰期使阿托伐他汀抑制胆固醇合成、抗炎抗氧化作用更持久 洛伐他汀 2.9 辛伐他汀 2-3 羟基化活性代谢产物，使立普妥具有更长的半衰期，其半衰期长达20-30小时。更长的半衰期使立普妥®抑制胆固醇合成、抗炎抗氧化作用更持久。 普伐他汀 氟伐他汀 5 10 15 20 25 30 小时 Mason RP, et al. Am J Cardiol 2005;96[suppl]:11F–23F 立普妥中文产品说明书 2009年03月11日

43 小 结 美国PCI指南更新： ----入院尽早启动强化他汀治疗：早治疗、早获益 PCI围手术期强化他汀治疗决策思考：
1，阿托伐他汀拥有充分证据证明围术期早期获益 2，阿托伐他汀早期获益机制来源于降脂外的多效性 3，阿托伐他汀独特的羟基化活性代谢产物带来血管内更强抗炎抗氧化作用

44 2012 FDA解除他汀常规检测肝功能的限制 指出他汀肝脏安全无需顾虑
服用他汀的病人无需再常规周期性检测肝功 他汀引起的肝损害罕见且不可预测，肝酶监测对于发现和预防罕见的副反应没有意义

45 谢 谢！