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第三章 基因工程制药
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基因工程药物的高回报 碱性成纤维细胞生长因子 231元/ug 红细胞生成素 1072元/ug 白细胞介素-2 410元/ug
胰岛素 元/mg
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基因产业将成为21世纪朝阳产业，它的巨额经济效益吸引着投资商和企业向这一领域汇聚。
目前美国的一些著名公司正在进行着一场重组和改造，把主要目标放在与基因相关的产业开发上。如今，如果有哪家公司宣布克隆出具有某种功能的基因，其股票马上大幅升值。人类基因研究的任何成果都会给无所不能的“基因工程”增添强大的驱动力，创造出人间奇迹。
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基因本身就是一个产业 Rockfeller 大学将人肥胖基因出售0.2亿美元 Amgen公司将FKBP神经免疫因子配体转让达3.29亿美元
Millennium公司以4.65亿美元向Bayer公司转让225种基因的开发权 ……
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主要内容 3.1 概述 3.2 基因工程制药的特点 3.3 基因工程药物生产的一般程序 3.4 目的基因的获得： 化学合成法；
3.4 目的基因的获得： 化学合成法； cDNA法; PCR法 3.5 基因表达 3.6 基因工程菌的稳定性;发酵：发酵工 艺，培养设备。
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主要内容 3.7 基因工程药物的分离纯化 3.8 基因工程药物的质量控制:
原材料的质控，培养过程质控，纯化工艺的质控，目标产品的质控，产品的保存。 3.9 基因工程药物的制造实例
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3.1概述
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我国自行研发的一类新药，“863”第一个产业化的基因工程药物
α1b –IFN（商品名“赛若金”） 我国自行研发的一类新药，“863”第一个产业化的基因工程药物
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干扰素(IFN )治疗肝炎(hepatitis):
Blood: 20,000-30,000 US$/patient Genetical Engineering: US$/patient 1000 liter blood l liter ferment
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insulin 胰岛素（Insulin）: 治疗糖尿病（diabetes） Traditional :
Calf pancreas: 1000 ponds—10g insulin Now: liter ferments : 10g
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重组人胰岛素（rhInsulin）
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悦康仙
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世界第一个基因治疗药物—2004年深圳赛百诺基因技术有限公司研发的抗癌新药—“重组人p53腺病毒注射液”（商品名“今又生”）
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基因治疗药的现状 91年首次对先天性ADA缺失的女孩进行基因治疗的临床试验 98年批准反义寡核苷酸用于治疗艾滋病
近100种基因治疗药在临床试验： 20多种在1期至2期; 40多种在2期; 4种在2至3期; 种在3期 2种已完成3期在等待FDA的最后批准
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SCID患者生存在无菌环境中
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基因治疗药的应用前景 梗塞性血管病 高血压病和心肌肥厚 动脉粥样硬化和再狭窄 肿瘤 贫血 糖尿病和肥胖症 关节炎 其他遗传性疾病
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基因治疗人数情况
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基因组药物的现状 HGS通过基因组找到6个药物进入一、二期临床试验 与HGS合作研究获得的1个小分子药物进入一期临床试验
Amgen通过基因组研究发现OPG，在一期临床试验中 Immunex与Genentech, TRAIL,在一期临床试验中
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在研的基因组药物 KGF2 HGS 伤口愈合 MPIF-1 HGS 癌症 VEGF-2 HGS 血管疾病
BLyS(THANK) HGS 免疫功能低下 BLyS mAb HGS 自身免疫性疾病 BLyS-X HGS 癌症 DR4 mAb HGS 癌症 TRAIL Immunex 癌症 TRAIL Genentech 癌症 OPG/TR1 Amgen 骨质疏松
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基因组药物的前景 除已进入临床试验的基因组药物以外，尚有一大批候选药正在临床前实验，预计以后每年将成倍增长
在未来十年内，人造器官、转基因动物及器官生产等与基因组相关的技术将会有重大进展，加上越来越多与疾病有关的基因功能将为基因组后研究所确定，基因组医药作为第三代生物医药必将掀起生物医药业发展的第三次浪潮
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转基因动物（Transgenic animals）
Transgenic goat,2002,9-10 Transgenic β-IFN, anti-agglutinin III
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Transgenic mouse expressing hormones
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3.2 基因工程制药的特点 1.可以获得天然来源难以得到的生理活性物质,使之成为新药。 动物脏器提取的不足：来源困难,免疫抗原性,病毒污染。
2.利用基因工程技术使得活性蛋白、多肽基因可以在微生物、细胞乃至动、植物反应器中获得高效表达,批量生产,保障了临床治疗的迫切需求。
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3.提供足够数量的生理活性物质以对其结构、生理、生化性质进行深入研究,从而可以进一步扩大这些活性物质的使用范围。
4.通过基因工程技术可以不断发掘和开发更多的新型生理活性物质。如 EPO、 G-CSF等。
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5.采用基因工程、蛋白质工程技术可以改造内源生理活性物质,进一步提高生物活性。
如采用蛋白质工程对IL-2进行改造：使125位半胱氨酸改为ser,明显延长体内半衰期,降低用量并提高药效。 6.采用基因工程技术可以获得新型化合物,扩大药物筛选来源。 如基因工程抗体、基因重组免疫毒素。
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3.3 基因工程药物生产的 一般程序 上游：实验室阶段 获得目的基因 ↓ 组建重组质粒 构建基因工程菌(或细胞) 培养工程菌（发酵）
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培养工程菌 ↓ 产物分离纯化 除菌过滤 半成品检定 成品检定包装 下游：生产阶段
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Drug Resistance Gene Transferred by Plasmid
Drug Resistant Gene mRNA Plasmid Resistant Strain Plasmid gets out and into the host cell Enzyme Hydrolyzing Antibiotics New Resistance Strain Non-resistant Strain
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Target Genes Carried by Plasmid
Restriction Enzyme Target Genes Restriction Enzyme Chromosomal DNA DNA Recombination Target Gene Recombination Transformation 1 plasmid 1 cell Host Cells Recombinant Plasmid Transformation
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Amplification and Screening of Target Gene
1 Plating 1 cell line, 1 colony Plasmid Duplication X100 Bacteria Duplication X1,000 Pick the colony containing target gene =100,000
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