分子靶向治疗在淋巴瘤中的应用 中山大学肿瘤医院淋巴瘤研究中心 姜文奇.

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1 分子靶向治疗在淋巴瘤中的应用 中山大学肿瘤医院淋巴瘤研究中心 姜文奇

2 治疗淋巴瘤的主要靶向药物 单克隆抗体治疗 放射免疫治疗 其他新型靶向药物 抗CD52单抗 抗CD30单抗
I131－抗CD20抗体 钇90 －抗CD20抗体 其他新型靶向药物 组蛋白乙酰化酶抑制剂 蛋白酶体抑制剂 m-TOR抑制剂 地尼白介素IL-2R 维甲酸类 抗血管生成治疗

3 分子靶向药物的关键问题 靶抗原的选择 特异性，仅在肿瘤细胞中表达 表达稳定均一、不产生分泌型抗原 参与细胞凋亡/细胞生长信号的调节
1 靶抗原的选择 表达稳定均一、不产生分泌型抗原 2 参与细胞凋亡/细胞生长信号的调节 3 结合后不会出现明显的脱落 4

4 抗 CD20 单抗 Rituximab：首个用于临床 研究最广泛、最深入 作用机制 ADCC CDC 促凋亡 与化疗药物协同作用

5 淋巴瘤治疗新抗体

6 靶向药物的不断涌现推动靶向治疗时代的到来

7 惰性淋巴瘤 分子靶向新药治疗进展

8 Gallagher C, et al. J Clin Oncol 1986; 4:1470–1480.
滤泡性淋巴瘤治疗中存在的问题 FL自然病程8～10年，III/IV期多见 晚期患者仍然无法治愈 复发/缓解 交替 对治疗的缓解持续时间随着疾病进展而缩短 可发生转化 100- 80- 60- 40- 20- 0- - 缓解率% 1st treatment 4th 3rd 2nd 时间 (年) Gallagher C, et al. J Clin Oncol 1986; 4:1470–1480. 8 8

9 利妥昔单抗改善滤泡性淋巴瘤患者的生存 2000 – 2010 100 80 60 40 20 患者 (%)
1987–1996 1976–1986 1960–1975 100 80 60 40 20 2000 – 2010 患者 (%) Actuarial survival curves for patients with indolent NHL treated at Stanford University from 1960 to 1976, 1976 to 1987, and 1987 to 1996 are essentially indistinguishable, which shows that the widespread use of single-agent or multiagent chemotherapy or combined modality therapy has not had a significant impact on the natural course of the disease.54 年

10 利妥昔单抗联合化疗治疗初治/复发难治性FL
三个治疗方案长期随访结果 研究方案 随访时间 中位TTF OS R-CVP vs CVP 42月 27月: 6.6月 (p0.0001) (预估3年) 89% : 81% (p=0.055) 1 R-CHOP vs CHOP 18 月 未达到: 29月 (预估2年) 95% : 90% (p=0.016) 2 R-MCP vs MCP 37 月 54月：25月(PFS) (3年) 88% : 74% (p=0.014) 3 1.Solal-Celigny, et al. Blood 2005;106:Abs.350 2.Hiddemann W, et al.Blood 2005;106:Abs 3.Hiddemann W, et al.Blood 2005;106:Abs

11 利妥昔单抗维持治疗FL显示生存优势 研究组 试验 患者 诱导治疗 维持vs观察 无病生存时间 SAKK 35/98 Phase III
初治/复发 美罗华 EFS ↑ 1223 月 ECOG 1496 初治 CVP PFS ↑ 1561 月 EORTC 20981 复发 CHOP ± R PFS ↑ 1552 月 There is now a considerable body of evidence demonstrating a significant clinical benefit with rituximab maintenance therapy in follicular lymphoma (FL). These studies have demonstrated a benefit for rituximab maintenance in previously untreated, relapsed and refractory FL and after induction with rituximab monotherapy and rituximab-containing immunochemotherapy. 1Ghielmini M, et al. Blood 2004;103:4416–23 2Hochster HS, et al. Blood 2005;106:106a (Abstract 349) 3van Oers MHJ, et al. Blood 2006

12 SAKK 35/98 研究:利妥昔单抗诱导治疗后 利妥昔单抗维持治疗初治/复发FL方案
PD退出 随机 利妥昔单抗维持治疗组 (375mg/m2 每2月1次，共4次) 滤泡性淋巴瘤 (n=202) 利妥昔单抗 (375mg/m2 / 周 x 4) SD PR CR 观察组 评估 (第12周) 瑞士癌症研究组SAKK开展这个随机临床旨在评估利妥昔单抗维持与观察比较对于滤泡性淋巴瘤的长期疗效 Ghielmini M, et al. Blood 2004;103:4416–23

13 SAKK 35/98 研究的最新结果:利妥昔单抗诱导治疗后利妥昔单抗维持治疗初治/复发FL
1.0 Prolonged 0.9 Standard 0.8 中位随访时间: 9.4年 0.7 中位无事件生存时间延长11月 0.6 Probability 0.5 0.4 P = 0.3 25% in prolonged arm still in remission at 8 yrs (P = .0007) 0.2 0.1 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Yrs Since Start of Treatment Ghielmini M, et al. ASCO Abstract 8512

14 人源化CD20单抗Veltuzumab治疗 难治/复发性NHL的I/II期临床研究
N=82 （FL 55例，其他 27例) 中位先前治疗疗程：2 含美罗华治疗方案：1个方案 49例，2个以上方案 24例 Veltuzumab耐受性良好，未见III-IV度毒性 Veltuzumab对难治/复发FL ORR 44%，CR 27%；对MZL ORR 83%，CR 33%；对DLBCL PR 43% Veltuzumab低剂量下也有一定疗效，值得进一步研究 J Clin Oncol 2009, 27:

15 苯达莫司丁-美罗华 (B-R) vs CHOP-R
StiL NHL 苯达莫司汀-美罗华 滤泡性 华氏巨球蛋白血症 边缘区 小淋巴细胞 套细胞 R CHOP-美罗华 苯达莫司汀 90 mg/m2 d1,2 + 美罗华 d1, 每四周为一周期，最多进行6周期. CHOP-R, 每三周为一周期，最多进行6周期. (Rummel et al ASH 2009 Abs # 405)

16 各亚型的无进展生存期(PFS) (Rummel et al ASH 2009 Abs # 405)
滤泡 p = 0,0281 套细胞 p = 0,0146 1.0 1.0 0.9 0.9 0.8 0.8 0.7 0.7 B-R 0.6 0.6 0.5 0.5 0.4 CHOP-R 0.4 B-R 0.3 0.3 CHOP-R 0.2 0.2 0.1 0.1 0.0 0.0 12 24 36 48 60 72 12 24 36 48 60 72 边缘区 p = 华氏巨球蛋白血症 1.0 1.0 We kno from basic studies in the early 80´s, that 2-CdA is inducing apoptosos in dividing but also in resting cells independent from cell cycle. This observation lead to the idea, that this could be an advantage in the therapy of indolent lymphomas. It is well known that 2-CdA is very effective in the treatment of HCL, inducing very long lasting complete remissions. But 2-Cda has also been demonstrated to be effective in other indolent lymphoproliferative disorders like low-grade NHL, CLL and cutaneous lymphomas and also in relapsed ALL. It was in 1992, that the Group from the Scripps-Clinic in San Diego, and in 1995 also Liliemark and Juliusson demonstrated the efficacy of cladribine in pretreated patients with NHL. However, in these heavily pretreated patients a high rate of severe infectious problems was reported in the range of about 20-40%, probably due to the extensive pretreatment. In 1995, again Saven and Piro from the Scripps Clinic, demonstrated the activity of Cladribine for the first time in untreated indolent NHL. They used the 7-day continous infusion regimen with 0,1 mg/kg/d, which is the approved schedule in the USA using 2-CdA. 0.9 0.9 0.8 0.8 0.7 0.7 p = B-R B-R 0.6 0.6 0.5 CHOP-R 0.5 0.4 0.4 0.3 0.3 CHOP-R 0.2 0.2 0.1 0.1 0.0 0.0 12 24 36 48 60 72 12 24 36 48 60 72 (Rummel et al ASH 2009 Abs # 405) 2 2

17 抗CD22单抗 Epratuzumab：人源性IgG1抗CD22单抗 60%－80％的B-NHL细胞表达CD22
V C2 N C Epratuzumab：人源性IgG1抗CD22单抗 60%－80％的B-NHL细胞表达CD22 滤泡性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤和边缘区B细胞性淋巴瘤高表达CD22 Anti-CD22与CD22结合后迅速内在化 针对CD22抗原的抗体：SM03, Epratuzumab(已完成I/II期临床试验，进入III期）

18 Epratuzumab I/II期临床试验 结果
抗CD22单抗 Epratuzumab I/II期临床试验 结果 复发滤泡性淋巴瘤 剂量组 总有效率（CR＋PR） 中位TTP 360mg/m2 43％ 23.7月 480mg/m2 27％ 弥漫大B细胞淋巴瘤 240mg/m2 33％ 8.1月 15％ 20％

19 抗CD52单抗 CD52表达于不同分化阶段的淋巴细胞，以及单核、巨噬和嗜酸性粒细胞 表达CD52水平：T-PLL＞B-CLL＞正常B细胞
Alemtuzumab(Campath-1H，阿仑单抗)为人源性IgG1型单抗

20 抗CD52单抗 抗瘤作用机制：ADCC及CDC作用 FDA已批准Alemtuzumab作为氟达拉滨耐药的CLL的一线治疗，可单独使用

21 德国CLL2H研究 德国慢性淋巴细胞性白血病研究组多中心前瞻性II期临床研究
静脉用抗CD52单抗Alemtuzumab(Campath)对氟达拉滨耐药CLL患者ORR 33%，中位OS 16 m；但注射相关副作用明显 Alemtuzumab皮下注射可降低注射相关副作用，且药动学显示皮下注射血药浓度与静脉注射相当 氟达拉滨对17p-和TP53突变CLL患者疗效不佳 109例患者入组，103例接受Alemtuzumab治疗，第一阶段（46例）剂量爬升，第二阶段（57例）修订剂量 J Clin Oncol 2009,27:

22 中位随访时间37.9个月，中位OS 19.1个月，PFS 7.7个月，TTTF 5.6 个月
ORR 34%, CR 4%, PR 30%, SD 38%, PD 24% 中位随访时间37.9个月，中位OS 19.1个月，PFS 7.7个月，TTTF 5.6 个月 35例有效患者的中位缓解时间是13.7个月 Alemtuzumab皮下注射与静脉注射等效且安全 与化疗不同的是，Alemtuzumab可克服VH突变状态、TP53突变、17p-和11q-对CLL患者预后的不良影响 J Clin Oncol 2009,27:

23 放射免疫治疗用于淋巴瘤

24 放射免疫治疗用于淋巴瘤 I131-抗CD20抗体（Bexxar）用于治疗低度恶性淋巴瘤，ORR 97％，CR 63％（48/68），3年PFS 68％，血液学毒性轻 Y90 -抗CD20抗体（Zevalin）对侵袭性NHL ORR 67％，对低度恶性NHL ORR 82％。亦试用低度恶性淋巴瘤的维持治疗以及在自体造血干细胞移植中代替TBI. 与美罗华比较，主要不良反应为4度血小板减少（10％）和中性粒细胞减少（28％）。

25 蛋白酶体抑制剂 蛋白酶体在细胞周期调控中起重要作用，因而成为抗肿瘤治疗的靶点之一
Bortezomib (Velcade)是已上市的第一个蛋白酶体抑制剂 临床前研究显示Velcade抑制多种B细胞性恶性肿瘤（如多发性骨髓瘤、弥漫大B细胞性NHL、套细胞性NHL、HD等）的蛋白酶体活性，促进细胞凋亡，增加肿瘤细胞对化疗和放疗的敏感性

26 VERTICAL研究：VBR治疗复发/难治性FL
背景： 苯达莫司汀的剂量递增：50、70、90 mg/m2/d；MTD未达到 推荐与VR联合的苯达莫司汀剂量为90 mg/m2 主要终点： 评价硼替佐米、苯达莫司汀和利妥昔单抗（VBR）治疗复发 或难治性FL的CR率 次要终点： ORR (CR + 部分缓解 [PR])、无进展生存时间 (PFS)、以及缓解持续时间 (DOR) 评价VBR的安全性和耐受性 Fowler et al. ASH 2009;Abs 933 – data from oral presentation

27 研究者评价的VBR最佳疗效 最佳疗效 末次既往治疗 (N=63) VBR (N=59) ORR, n (%) 37 (59) 51 (86)
CR 20 (32) 31 (53) PR 17 (27) 20 (34) SD, n (%) 18 (29) 5 (8) PD, n (%) 7 (11) 3 (5) 与末次既往治疗相比较，VBR提高了缓解率以及缓解程度 中位随诊时间为177天；11例 (17%)患者仍在治疗中 Fowler et al. ASH 2009;Abs 933 – data from oral presentation

28 不良事件 n, (%) N=63 所有AE 63 (100) 3级 AE 44 (70) 药物相关性AE 3级 38 (60) 严重AE
20 (32) 造成停药的AE 12 (19) 治疗期间死亡1例 (2%) 8 (13%) 例患者因为疾病进展而退出研究 VBR对于包括既往多次治疗过的患者（46% ≥3种既往治疗）以及高危患者的患者是有效的但需注意患者耐受性的问题 Fowler et al. ASH 2009;Abs 933 – data from oral presentation

29 硼替佐米联合CVP-R治疗初治FL患者 方案：
III/IV FL患者接受最多8个疗程的硼替佐米、环磷酰胺、长春新碱（最大2mg）、泼尼松和利妥昔单抗 在医生慎重的判断过最终疗效之后，容许进行利妥昔单抗维持治疗 终点： CR/CRu 3-4级神经毒性的发生率 结果： 入选了95例患者，中位年龄56.6岁 CVP-R的耐受性好： 无1例患者出现4级神经毒性，只有6例患者出现3级神经毒性 5例患者出现3-4级贫血；3例患者出现3-4级血小板减少 Sehn et al. ASH 2009;Abs 407

30 中期分析： CVP-R的疗效 结果 HR CR/Cru 47% 95% CI 36.4%-58.5% PR 37% — ORR 84.6%
结论： CVP-R中加入硼替佐米是可行的，耐受性好和毒性小 目前正在计划进行硼替佐米联合CVP-R的III期研究 结果 HR CR/Cru 47% 95% CI 36.4%-58.5% PR 37% — ORR 84.6% 76.6%-96.6% SD 5/78 PD 7/78 78/95例患者可以评价治疗疗效，58.6%患者接受了利妥昔单抗的维持治疗 Sehn et al. ASH 2009;Abs 407

31 弥漫大B细胞淋巴瘤 分子靶向治疗进展

32 弥漫大B细胞淋巴瘤治疗中存在问题 生存率 患者死亡 3年生存预测 CHOP-21 226 88 54% m-BACOD 223 93 52％
患者死亡 年生存预测 CHOP % m-BACOD ％ ProMACE-CytaBOM % MACOP-B % (%) 100 80 60 40 20 生存率 CHOP m-BACOD ProMACE-CytaBOM MACOP-B 二十世纪七十年代到八十年代已证实CHOP作为第一代联合化疗方案治疗淋巴瘤的疗效，患者达到较高有效率（45%~53%）和较高长期生存率（五年或五年以上为30%~37%）。 二十世纪八十年代中进行的单中心研究试验提示中高度非霍奇金淋巴瘤患者使用更复杂的第三代方案有55%~65%可能被治愈。 在二十世纪八十年代中，西南癌症协作组（SWOG）和东部癌症协作组（ECOG）进行了前瞻性随机III期临床试验（NHPLS）在侵袭性非霍奇金淋巴瘤患者中比较CHOP方案与几个第三代联合化疗方案的相对疗效。 可评价患者（N=899）由预后因素分层，随机进入四个治疗组接受CHOP,m-BACOP,ProMACE-CytaBOM或MACOP-B方案治疗。 治疗后三年，44%患者无病生存，四个治疗组没有显著差别。然而，CHOP方案治疗的患者很少有致死性毒性反应（P=0.09）。 这些结果确立了侵袭性非霍奇金淋巴瘤患者治疗中CHOP方案作为标准治疗。 1 2 3 4 5 6 年 Fisher et al. N Engl J Med. 1993;328:1002.

33 利妥昔单抗联合化疗改善DLBCL患者生存
R-CHOP CHOP P 值 GELA 研究 n=399 CR 76% 63% 0.0005 7年OS 53% 36% 0.0004 aaIPI 2-3 7年OS 42% 28% 0.02 MInT n=824 81% 67% 0.03 3年OS 93% 84% 0.0001 3年EFS 79% 59% ＜0.0001 Coiffier B, et al. JCO, 2007,25(18S):8009 Pfreundschuh M, et al.Lancet Oncol,2006, 7:379-91

34 利妥昔单抗联合化疗一线治疗DLBCL优于单用化疗
GELA LNH-98.5研究的7年随访结果

35 利妥昔单抗联合化疗一线治疗DLBCL优于单用化疗

36 抗CD30单抗 CD30在霍奇金淋巴瘤的RS细胞和间变大细胞淋巴瘤高度表达，是治疗上述淋巴瘤的理想靶点
嵌合性CD30单抗SGN-30及人源化CD30单抗MDX-60治疗耐药性HD、ALCL 和其他CD30+淋巴瘤的I/II期临床试验正在进行中

37 VEGF抗体贝伐单抗 Bevacizumab联合R-CHOP方案治疗初治DLBCL的Ⅱ期临床研究：
N=13，CR 38％，ORR 85％，1年PFS 77％ 血清VEGF升高主要见于年轻及伴大包块患者 Bevacizumab和Rituximab的血药浓度不受联合治疗的影响，联合治疗的毒性反应可耐受 前瞻性Ⅲ期RCT MAIN研究结果令人期待 Leuk Lymphoma,2006, 47:

38 弥漫大B细胞淋巴瘤: 什么才是最佳化疗方案?
CHOP不再是标准治疗方案 多项随机临床试验方案提示美罗华联合CHOP、CHOP-14、CHOEP或 ACVBP 均优于CHOP方案 DA-EPOCH-R方案正在NIH进行随机临床试验 R-CHOP 21 和 R-CHOP 14等效 因50%NF-KB调节子的突变，活化B细胞型的-DLBCL类型加上硼替佐米可能有效 [K. Dunleavy, Blood 113: ; 2009]

39 （MCL Most Challenging Lymphoma ）
套细胞淋巴瘤 （MCL Most Challenging Lymphoma ） 分子靶向治疗进展

40 套细胞淋巴瘤治疗现状 兼有侵袭性和惰性淋巴瘤的缺点 目前仍然无法治愈，中位生存时间3年，5年PFS 11%，5年OS 27%
缺乏标准治疗方案,前沿研究提示强烈化疗有可能延长生存（ASCT、HyperCVAD） 复发/难治性MCL仍需要新的药物来提高疗效、改善生存

41 R-CHOP未明显提高MCL的总生存 os DFS
Lenz G, et al. J Clin Oncol,2005,23:

42 PINNACLE: 研究设计 II期前瞻、开放、单组临床试验 美国、英国、德国35个中心 CR or Cru 最初评估后，延续治疗4个疗程
硼替佐米 1.3mg/m2 iv day1, 4, 8, 11/ 21 复发难治MCL PR or SD 延续治疗最长17个 疗程 PD 停止本方案治疗 Goy et al. JCO 2006;24: 24:

43 PINNACLE 结论 PINNACLE 证实了硼替佐米对复发/难治性 MCL的有效性
起效快 缓解时间长（CR/CRu: 13.5月） 亚组分析：对难治MCL和既往2次化疗无效 的患者也有活性 毒性：可预测、可控制，与MM近似 2006年12月8日FDA批准：硼替佐米二线治疗MCL 2009年1月9日SFDA批准：硼替佐米二线治疗MCL Goy et al. JCO 2006;24: 24:

44 Bortezomib + Rituximab + Dexamethason (BORID) 治疗复发难治套细胞淋巴瘤
患者 N = 16, 中位年龄 67 (48 to 75) 岁 之前治疗中位数为 3 (1-6) 结果 ORR = 69% (11例/16例); CR = 38% (6 例, 其中 5例PET阴性); PR 5 例 缓解程度与无进展生存 (PFS) 相关： CR 患者有更长的PFS Drach et,al., ASH 2007 (Abstract 2578)

45 Bortezomib + Rituximab + Dexamethasone (BORID方案) 治疗复发难治套细胞淋巴瘤
结论 BORID 方案对复发难治套细胞淋巴瘤有较好疗效 副作用可以预见处理 获得CR是使疾病得到持久控制的重要因素 需要进一步评价该方案 Drach et,al., ASH 2007 (Abstract 2578)

46 Bortezomib + Modified R-hyper CVAD 治疗初治MCL Wisconsin Oncology Network
背景 / 理论依据 强化联合化疗方案 R-hyper CVAD/R-MA 缓解率较高, 但是毒性 显著，不推荐给老年患者； 一半以上新诊断患者不能承受高强度化疗 Modified R-hyper CVAD 诱导后 Rituximab 维持：CR 64% ， mPFS 37 mo 目的 在 Modified R-hyper CVAD 诱导方案中加入Bortezomib 会 提高CR率吗？ 评价 VcRCVAD 方案的安全性和有效性 Kahl et,al., ASH 2008 (Abstract 265)

47 Wisconsin Oncology Network
Bortezomib + Modified R-hyper CVAD 治疗初治MCL Wisconsin Oncology Network 结果 30 例患者可评价： 90% ORR 及 77% CR; 18-m 随访: 18-m PFS 及 OS 分别是 73% 和 97% 3 级周围神经病变: 第一组 5/7,第二组 3/7，第三组1/16 结论 VcR-CVAD 方案总缓解率和完全缓解率高 与之前的R-CVAD 研究方案相比，加入Bortezomib 提高了 完全缓解率 是否提高的完全缓解率能延长 PFS 及 OS 需要更长期的 随访 Kahl et,al., ASH 2008 (Abstract 265)

48 Bortezomib + R-AD + Chlorambucil (RiPAD + C 方案)治疗初治老年MCL
背景 / 理论依据 老年的套细胞淋巴瘤患者不能从高强度化疗(如 R- hyper CVAD/ R-MA) 中获益; 之前的研究方案 VAD + Chlorambucil ± Rituximab 在一线套细胞淋巴瘤患者中有较好的疗效/毒性比 (efficacy/toxicity ratio) 目的 在此方案中用 Bortezomib 代替 Vincristine 能提高疗效吗? Gressin et,al., ASH 2008 (Abstract 1575)

49 Bortezomib + R-AD + Chlorambucil (RiPAD + C 方案)治疗初治老年MCL
结果 中位年龄 71 (66-80岁); 14例患者可评价 仅4个疗程后，77% ORR ( 3例 CR PET阴性, 7例 PR 包括3例PET阴性) 结论 RiPAD+C方案有疗效较好的疗效/毒性比 RiPAD+C是老年套细胞淋巴瘤患者的一个有前景的可供选择的治疗方案 Gressin et,al., ASH 2008 (Abstract 1575)

50 哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制剂

51 哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制剂
Temsirolimus (TEMSR)治疗复治的MCL患者，175mg每周1次，连用3周后改75mg每周1次，结果ORR 22%，中位OS 10.9个月,中位PFS 4.8个月 Everolimus (RAD001)治疗19例复发难治性霍奇金淋巴瘤患者，ORR 47%，中位PFS 7.2个月 在另一项RAD001治疗37例复发难治性侵袭性非霍奇金淋巴瘤的研究中，20例DLBCL的ORR 35%;14治疗MCL的ORR 29%，全部患者的中位PFS 3.1个月 目前临床前研究和临床资料都显示，mTOR抑制剂有广阔的应用前景

52 小分子抗血管生成抑制剂 Kaufmann等应用利妥昔单抗和沙利度胺联合治疗16例难治复发的MCL，ORR 81％，CR 31％,中位PFS 20.4月，3年0S 75％，发生2例血栓形成和1例4度中性粒细胞减少 一项Lenalidomide单药治疗复发难治惰性NHL的Ⅱ期临床研究：ORR 23％，CR 7％，中位PFS 4.4个月，毒性可耐受 另一项Lenalidomide单药治疗复发难治侵袭性NHL临床研究：ORR 35％，CR/Cru 12％，中位PFS 4个月,毒性可耐受

53 T细胞淋巴瘤 分子靶向治疗进展

54

55 已在临床应用的T细胞淋巴瘤靶向药物 阿仑单抗 （Alemtuzumab, 抗CD52） 组蛋白乙酰化酶抑制剂 (SAHA etc)
m-TOR抑制剂（RAD-001 etc） 地尼白介素IL-2R（Dinileukin diftitox） 维甲酸类 抗血管生成治疗(来那度胺 VEGF抗体 etc)

56 未来的主要研究任务 深入研究与淋巴瘤分类相关的细胞生物学和分子遗传学改变 进一步寻找新的分子靶点，开发新类型的靶向治疗药物
寻找与淋巴瘤相关生物学标志物，研究疗效预测和预后因子，实行个体化治疗 探索靶向治疗联合细胞毒药物和其他治疗方法的合理搭配和应用 开展我国的多中心随机对照研究，为恶性淋巴瘤的循证医学研究作出新贡献

57 无限风光在险峰 ！

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59 中山大学肿瘤医院欢迎您的交流和指导！