Chapter 6 Antipyretic Analgesics and NSAIDs

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1 Chapter 6 Antipyretic Analgesics and NSAIDs
第六章 解热镇痛药和非甾体抗炎药 Chapter 6 Antipyretic Analgesics and NSAIDs October, 27~29, 2014

2 Section 1 Action Mechanism
解热镇痛药的作用特点： 镇痛:对慢性钝痛有良好作用, 常见牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛等 解热:使发热体温降至正常？

3 解热镇痛药的作用部位 作用于下丘脑体温调节中枢， 对正常体温无影响 作用于外周抑制环氧酶 使发热体温降至正常。
对牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛等常见的慢性钝痛有良好的作用

4 作用靶点 前列腺素(Prostaglandine，PG) 作用机理： 实验依据： 抑制Prostaglandine的生物合成
解热镇痛作用与抑制环氧酶的活性相平行。

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6 Chemical Substances

7 PGs (Prostaglandines)

8 Biosynthesis of PGs COX (Cyclo-oxygenase)

9 Biosynthesis of TXAs

10 Biosyn of LTs

11 抗炎作用机制 SAIDs NSAIDs NSAIDs 磷酯酶 脂氧化酶拮抗剂 环氧合酶拮抗剂 脂氧化酶 环氧合酶 甾体抗炎药作用靶点 AA
磷 酯 磷酯酶 甾体抗炎药作用靶点 AA NSAIDs NSAIDs 非甾体抗炎药作用靶点 脂氧化酶拮抗剂 环氧合酶拮抗剂 脂氧化酶 环氧合酶 白三烯类(LTs )

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14 Section 2 Antipyretic Analgesics 第二节 解热镇痛药

15 2.1 水杨酸类 Aspirin and its derivatives

16 [TD]-1 阿司匹林(Aspirin) 化学名：2-乙酰氧基苯甲酸，又名乙酰水杨酸 2-Acetoxybenzoic acid
用途：发热、头痛、神经痛、风湿热、风湿性和类风湿性关节炎等; 还用于心机梗死、动脉血栓等的预防和治疗。 百年来临床应用，证明为有效的解热镇痛药。现仍广泛用于治疗伤风、感冒、头痛、神经痛、关节痛、急性和慢性风湿痛及类风湿痛等。

17 发现-早期历史 在公元前十五世纪Hippocrates 描述了咀嚼柳树皮可以减轻疼痛
在1838年Salicylic Acid首次从植物提取出来。

18 发现-水杨酸 1860年Kolbe合成 开辟了一条工业生产的道路

19 发现：从水杨酸到乙酰水杨酸 Salicylic Acid的衍生物在临床上使用 1875年水杨酸钠作为在临床上使用
1886年水杨酸苯酯应用于临床。 乙酰水杨酸于1853年被合成 在1899年开始药用。

20 Mechanism and Side effects
作用靶点 不可逆花生四烯酸环氧酶抑制剂 抑制血小板中血栓素A2(TXA2)合成 具有强效抗血小板凝聚作用 可引起胃及十二指肠出血等症, 将Aspirin的游离羧基制成前药

21 Structure Modification of Aspirin
保护游离羧酸 降低胃肠道刺激性 提高疗效

22 Aluminum acetyl salicylate
Saltification 水杨酸胆碱 Choline salicylate 乙酰水杨酸铝 Aluminum acetyl salicylate 乙酰水杨酸赖氨酸盐-赖氨匹林 Aspirin-Lysine

23 Esterification 贝诺酯Benorilate 双水杨酯Salsalate

24 Acylamidation and other SMs
二氟尼柳Diflunisal 乙水杨胺Etenzamide 卡巴匹林钙, 阿司匹林钙脲, 乙酰水杨酸钙脲, Aspirn Calcium-urea

25 构效关系

26 Retro-syn analysis of Aspirin

27 Material analysis 1) Salicylic acid 2) Acetic anhydride
Activity of various acetylation reagents： chloride > anhydride > acid

28 Synthesis Route 1) Catalyst: H2SO4 → Acetic acid
2) Temperature: Self condensation occur at higher temperature. 3) Impurity: Salicylic acid; different property.

29 Impurities: Salicylic Acid
来源：未反应的原料和产品储存水解产生水杨酸 限定原因：水杨酸的游离酚羟基易被氧化生成一系列醌型有色物质. 中国药典规定检查游离水杨酸: 检查法：采用与硫酸铁(Fe3+)反应产生紫堇色进行检查。

30 过敏性杂质 合成中可能有乙酰水杨酸酐副产物生成 可引起过敏反应 含量不超过0.003%(W/W)时，则无影响

31 其它杂质 􀂃药典规定应检查碳酸钠中不溶物

32 Properties

33 Physical Properties Forms: 白色结晶或结晶性粉末； Smell: 无臭或微带醋酸臭； Taste: 味微酸；
Solubility: 溶于乙醇、氯仿、乙醚，微溶于水， Acidity: 其水溶液显酸性。

34 Properities of -COOH Hydrolyze of ester
1) 弱酸型药物，在酸性条件下不易解离，口服后易被吸收; 之后很快被酯酶水解生成水杨酸和醋酸; 2) 可溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液中; 同时被水解生成水杨酸钠和醋酸钠，加热时水解更快，酸化后即析出白色水杨酸沉淀，并发生醋酸的臭味。 Hydrolyze of ester

35 Ester bond：Stability 阿司匹林在干燥空气中稳定; 遇湿气时分子中酯键易被水解, 生成水杨酸和醋酸;
应置于密闭容器中于干燥处保存。

36 Review, 2014, 10, 29 The properties of Aspirin: Salicylic Acid
空气中可渐变为淡黄，红棕甚至深棕色, 水溶液变化更快 碱、光线、升高温度及微量铜、铁等离子可促进反应进行。

37 Oxydation of salicylic acids

38 Identification Methods
1．本身无游离酚羟基，与三氯化铁无颜色反应； 2. 将阿司匹林加水煮沸即被水解生成水杨酸; 3. 水解产物水杨酸可与三氯化铁反应，呈紫堇色.

39 鉴别反应 Aspirin的碳酸钠溶液加热放冷后 与稀硫酸反应 析出白色沉淀，并发出醋酸臭气

40 鉴别反应 Aspirin的水溶液加热放冷后 与三氯化铁溶液反应，呈紫堇色

41 Aspirin的代谢途径 代谢主产物为葡萄糖醛酸或甘氨酸的结合物，并以此从肾脏排出体外。

42 116 anniversary of aspirin

43 New usages of old drug 用于心血管系统疾病的预防和治疗 最近研究还表明：对结肠癌有预防作用 应用范围不断被拓展

44 [TD]-2 贝诺酯(Benorilate)
化学名：4-羟基乙酰苯胺乙酰水杨酸酯，又名苯乐来。 SM of aspirin: Esterification

45 Retro-synthesis of Benorilate
Raw material analysis: 阿司匹林(乙酰水杨酸) 对乙酰氨基酚;

46 Synthetic Route

47 前药原理 Pro-drug Principle
A prodrug is a pharmacological substance that is administered in an inactive (or less than fully active) form, and is subsequently converted to an active pharmacological agent (drug) through normal metabolic processes (bioactivation). A prodrug serves as a type of 'precursor' to the intended drug. Prodrugs can be used to improve how the intended drug is absorbed, distributed, metabolized and excreted (ADME). Prodrugs are often designed to improve oral bioavailability in cases where the intended drug is poorly absorbed through the gastrointestinal tract. A prodrug may also be used to improve how selectively the intended drug interacts with cells or processes that are not its intended target. This reduces the adverse or unintended effects of the intended drug, especially important in treatments like chemotherapy, which can have severe unintended and undesirable side effects. 阿司匹林及扑热息痛均具有解热镇痛作用; 阿司匹林为酸性药物, 对胃粘膜有刺激作用;为减小其副作用, 提高药物吸收度,使二者成酯得苯乐来;苯乐来为前药Pro-drug,在体内被水解为乙酰水杨酸及对乙酰氨基酚.

48 前药举例：芬布芬(Fenbufen) 具有羰基酸结构，为前体药物，在体内生成联苯乙酸发挥药效。

49 2.2 乙酰苯胺类 Acetyl aniline

50 Development of Drugs 苯胺 乙酰氨基酚 乙酰苯胺 对氨基酚 非那西丁 毒性大 致癌被淘汰 毒性较小 解热镇痛药
无抗炎活性

51 对乙酰氨基酚(Paracetamol) [化学名] N-(4-羟基苯基)乙酰胺，又名扑热息痛。
[Usages] 为解热镇痛药，无抗炎活性 , CNS;用于发热、头痛等; 常用于复方感冒药中。 [Forms] 白色结晶或粉末,在空气中稳定, 水溶液在pH6时最稳定.

52 Properties

53 Properties of Ar-OH 乙酰氨基酚水溶液在pH6时最稳定; pKa=6.

54 Properties of Acetamide
在酸性及碱性条件下被水解为对氨基酚，因对氨基酚分子结构中有酚羟基和芳氨基，可被进一步氧化变色，制备其制剂时应予注意。

55 Impurities 对氨基酚: 可利用对氨基酚与亚硝基铁氰化钠试液反应显色进行限量检查; 药典规定: 对氨基酚含量不得超过十万分之五。

56 Synthesis Route of Paracetamol
CH3COOH: a weak acetylation reagents.

57 2.3 吡唑酮类 Pyrazolidones

58 (isopropyolantipyrine)
吡唑酮类药物 TDs 安替比林 (Antipyrine) 氨基比林 (Aminopyrine) 安乃近 Analgin (Metamizole Sodium) 异丙基安替比林 (isopropyolantipyrine) 解热镇痛作用迅速而强大， 易溶于水，可制成注射液， 对顽固性发热有效， 解热镇痛效果好 毒副作用低 引起白细胞减少 及粒细胞缺乏症 引起粒细胞缺乏症, 慎用!

59 5-pyrazolidinones and 3,5-pyrazolidinediones

60 ,5-吡唑烷二酮类 TDs 保泰松(Phenylbutazone):良好的消炎镇痛作用,对胃肠道毒性大,长期服用可损伤肾脏、肝脏、心脏和神经系统,还可引起再和粒细胞缺乏症等; 羟布宗(Oxyphenbutazone):具有消炎抗风湿作用,且毒性较低,副作用较小; 羟布宗为保泰松的体内代谢产物.

61

62 The mechanism of NSAIDs Versus the mechanism of SAIDs
Review-Oct,9,2014 The mechanism of NSAIDs Versus the mechanism of SAIDs

63 Structural types of the NSAIDS
Review-Oct,9,2014 Structural types of the NSAIDS

64 Review-Oct,9,2014 The structure and stabilities of Paracetamol
Chemical Name: N-(4-hydroxyphenyl)-Acetamide; 4-Acetamino phenol; Acetaminophen 对乙酰氨基苯酚;N-(4-羟基苯基)乙酰胺;对羟基苯基乙酰胺;扑热息痛;对乙酰氨基酚;对羟基乙酰苯胺;醋氨酚;

65 Review-Oct,9,2014 The structure of Aspirin:
Chemical Name: 2-acetoxybenzoic acid The stabilities and the possible impurities of Aspirin. The source of aspirin and the methods to identify them.

66 3,5-pyrazolidinediones Phenylbutazone Oxyphenbutazone
A metabolite of phenylbutazone

67 SAR of Phenylbutazone

68 Metabolism of Phenylbutazone in vivo

69 2.4 芳基烷酸类 Arylalkanoic acids

70 2.4.1 芳基乙酸类 Aryl-acetic acids
Discovery of Indomethacin 炎症介质 植物生长激素吲哚乙酸,萘乙酸,苯氧乙酸等具有抗炎活性. 吲哚美辛,1961 (Indomethacin) 具有良好的抗炎活性 常有胃肠道等副反应 [TD]-1

71 典型药物：吲哚美辛 Indometacin 结构和化学名 1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸
1-(4-Chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-1H-indol-3-acetic acid

72 消炎痛的药理作用 强力镇痛消炎药 治疗风湿性和类风湿性关节炎等. 毒副作用较严重 约为Phenylbutazone的25倍
解热作用强于Aspirin和Paracetamol 镇痛作用为Aspirin的10倍 治疗风湿性和类风湿性关节炎等. 毒副作用较严重 芳基乙酸类 非NSAIDs

73 发现 5-羟色胺(Serotonin, 5HT)为炎症的化学致痛物质 Serotonin的体内生物来源与色氨酸(Tryptophan)有关

74 发现 对吲哚乙酸类衍生物进行了研究 约300多个吲哚类衍生物中得到Indometacin

75 发现 不能拮抗5-HT，不能纠正色氨酸的异常代谢 偶然性 “消炎痛的出现也并不偶然，不过是我们大量抗炎研究工作的必然酬报罢了”(沈宗瀛先生)

76 Indomethacin的合成 以对甲氧苯胺为原料 Fischer indole synthesis

77 Synthesis Analysis Fischer indole synthesis 以对甲氧苯胺为原料

78 Fischer indole synthesis
Produces the aromatic heterocycle indole from a (substituted) phenylhydrazine and an aldehyde or ketone under acidic conditions. Discovered in 1883 by Hermann Emil Fischer，1902 NP

79 Reaction Mechanism

80 Physical Properties 吲哚美辛为类白色或微黄色结晶性粉末， 室温下在空气中稳定。

81 SPR 1. 酸性； 2. 水解性；3. 鉴别反应

82 Properties of -COOH pKa = 4.5 几乎不溶于水，可溶于氢氧化钠溶液
Indomethacin could be soluble in NaOH (dilut.) to give a clear solution .

83 酰胺键的水解性 可被强酸或强碱水解 水溶液在pH 2~8时较稳定 室温空气中稳定，但对光敏感

84 Chemical Properties 酰胺键: 其水溶液在pH2-8时较稳定, 遇强酸/碱易被水解;
吲哚美辛遇光也会逐渐分解，应避光保存。 对氯苯甲酸 5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸

85 水解产物的变化 5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸脱羧生成5-甲氧基-2,3-二甲基吲哚 可以被氧化成有色物质

86 鉴别反应 1. 本品氢氧化钠溶液与重铬酸钾溶液和硫酸反应，呈紫色:
Sodium hydroxyde 1 + K2Cr2O7, △→ Boiling，酰胺键被水解，再加H2SO4加热则显紫色。 2. 本品氢氧化钠溶液与亚硝酸钠和盐酸反应，呈绿色，放置后渐变黄色: Sodium hydroxyde 1 + NaNO2，△→ Boiling→ Cool down，+ HCl 显绿色，渐变黄色。

87 吸收与代谢 口服吸收迅速 与血浆蛋白高度结合(97%) 代谢失活， 2~3小时血药浓度达峰值 酸性物质(pKa=4.5)
大约50%为去甲基衍生物 10%与葡萄糖醛酸结合

88 代谢途径 结合 水解 脱甲基

89 作用机理 不是对抗5-羟色胺 而是抑制PG (Prostaglandins) 的生物合成

90 吲哚美辛的同类药物 􀁺齐多美辛(Zidometacin) 为Indometacin中氯原子以叠氮基取代的化合物

91 SM of Indomethacin 舒林酸: 将N=用其电子等排体-CH=取代,副作用较小。舒林酸为前药, 体外无活性, 在体内被代谢为甲硫化物发挥药效, 副作用比吲哚美辛小。

92 SM of Indomethacin 依托度酸(Etodolac)与其他多数非甾体抗炎药相比,对COX-2有更大的选择性 (COX-2:COX-1活性比约为10),胃肠道副作用小。 [TD]-2: 临床常用 苯乙酸衍生物。

93 [TD]- 2 双氯芬酸钠 (Diclofenac Sodium)
[又名] 双氯灭痛。 [化学名] 2-[(2,6-二氯苯基)氨基]-苯乙酸钠， [Usages] 双氯芬酸钠为强COX抑制剂，具有消炎、解热镇痛作用。

94 Retrosynthesis analysis of Diclofenac Sodium

95 Synthesis Route ?

96 Synthesis Route 2,6-二氯苯酚

97 鉴别反应 双氯芬酸钠为苯乙酸衍生物,结构中有Cl, 加碳酸钠炽灼至炭化,进行有机破坏后, 加水煮沸过滤, 滤液显氯化物鉴别反应。

98 2.4.2 芳基丙酸类 Aryl-propanoic acids
引入Me可增强消炎镇痛作用并减小副作用; 光学异构体: S(+)异构体的活性一般强于R(-)异构体。 General Formular of Aryl-propanoic acids

99 TDs of Aryl-propanoic acids
Ketoprofen Fenoprofen Flurbiprofen 布洛芬(Ibuprofen); 萘普生(Naproxen)

100 [TD]-1 布洛芬(Ibuprofen) [化学名] 2-(4-异丁基苯基)丙酸，[又名] 异丁苯丙酸
[化学名] 2-(4-异丁基苯基)丙酸，[又名] 异丁苯丙酸 [Usages] NSAIDs, 用于治疗风湿性关节炎、骨关节炎等。 [Forms] 白色结晶性粉末,几乎不溶于水，

101 SPR

102 Properties 1. 易溶于氢氧化钠或碳酸钠试液; 2. 对光学异构体，S(+)异构体活性强于R(-)异构体。
1. 易溶于氢氧化钠或碳酸钠试液; 2. 对光学异构体，S(+)异构体活性强于R(-)异构体。 3. 供药用为其外消旋体。

103 Metabolism 在体内代谢过程中，大多以原药及其氧化物异丁苯乙酮，异丁苯乙醇及异丁基，a-羟基异丙酸形式从尿液排出；
部分R(-)异构体 → S(+)异构体。

104 Retrosynthesis of Ibuprofen

105 异丁苯的合成 Other alkylation methods: Wurtz-Fittig Reaction;
碳阴离子加成法: 目标产物含量 96%; 丙烯来源丰富. Other alkylation methods: Wurtz-Fittig Reaction; Grignard Reaction.

106 Introduction of α-methyl acetic acid

107 Introduction of α–methyl acetic acid

108 缩水甘油酯法 Friedel-Crafts Reaction

109 腈醇法 偕醇腈

110 磺酸乳酸酯法 Friedel-Crafts Reaction

111 氢化还原, 羰基化法 These above methods are also suit for the synthesis of naproxen, whose structure contain the α-methyl acetic acid.

112 [TD]-2 萘普生(Naproxen) [化学名] (+)-α-甲基-6-甲氧基-2-萘乙酸; Chiral center
[Eng Name] (+)-α-methyl-6-methoxyl-2-naphthaleneacetic acid; [用途] 萘普生为非选择性COX抑制剂。用于治疗风湿性关节炎、骨关节炎等。Half life＝13hrs。 Chiral center S(+)异构体供药用 遇光变色 避光保存

113 Solubility Soluble in methanol, ethanol, chloroform, etc.
Slightly soluble in ether, Not soluble in water. M.p

114 SAR of Arylalkanoic Acids
对位可以取代芳基杂环脂环等 S构型 间位引入F，Cl活性增强 引入甲基或乙基

115 2.5 邻氨基苯甲酸类 灭酸类 为N-芳基邻氨基苯甲酸类衍生物，均具有较强的消炎镇痛作用，此类药物也称为灭酸类药物。临床上用于治疗风湿性及类风湿性关节炎。

116 灭酸类的TDs 甲芬那酸(Mefenamic Acid，R1＝R2＝CH3，R3＝H)
氯芬那酸(Chlofenamic Acid，R1＝R2＝H，R3＝Cl) 氟芬那酸(Flufenamic Acid，R1＝R2＝H，R3＝CF3) 甲氯芬那酸(Meclofenamic Acid，R1＝R3＝Cl，R2＝CH3)

117 临床作用 用于风湿性和类风湿性关节炎 抗炎活性约Phenylbutazone的1.5倍 Meclofena

118 Side effects 胃肠道障碍: 恶心、呕吐、腹泻、食欲不振等; 粒性白细胞缺乏症; 临床上已渐少用。

119 甲芬那酸 Meclofena 结构和化学名: 2-[(2,3-二甲基苯基)氨基]苯甲酸
2-[(2,3-Dimethylphenyl)amino]benzoic acid

120 发现 采用生物电子等排原理设计 以氮原子取代Salicylic acid中氧原子的衍生物 较Salicylic acid类药物并无明显的优点

121 生物电子等排代换 传统的电子等排方法的发展 不仅具有相同总数的“外层电子” 在很多方面存在相似性 分子大小、分子形状(包括键角，杂化度)
构象、电子分布 脂水分配系数、pKa 化学反应活性和氢键形成能力等等

122 2.6 1,2-苯并噻嗪类 Also called as Oxicams (昔康类)， New type of NSAIDs，半衰期较长。
2.6 1,2-苯并噻嗪类 Also called as Oxicams (昔康类)， New type of NSAIDs，半衰期较长。 * * 吡罗昔康* (炎痛喜康*) Piroxicam* Meloxicam Tenoxicam 选择性作用COX-2， 胃溃疡副作用较小 非选择性COX抑制剂 半衰期较长，72hrs

123 吡罗昔康(Piroxicam) [又名] 炎痛喜康;
[化学名] 4-羟基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1,1-二氧化物;  4-hydroxy-2-methyl-N-2-pyridinyl-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1-dioxide. Ten Mel

124 Usages 用于风湿性及类风湿性关节炎、骨关节炎、痛风等; 半衰期较长 (50-60hrs);长效抗风湿药, 非选择性COX抑制剂；
与替诺昔康类似。

125 Properties [Physical properties]: 类白色或微黄绿色结晶性粉末;
[Solubility]:几乎不溶于水，微溶于乙醇，易溶于氯仿; [Acidity]: 显酸性pKa6.3 (烃醇羟基或插烯羧酸) [Hydrolyze]: 酸催化水解。

126 Properties-Color Reaction
溶于氯仿后，加三氯化铁试液显玫瑰红色。 显色反应 烯醇羟基 -=-OH

127 Retrosynthesis analysis of Piroxicam
Garbriel-Colman Rearrangement

128 Raw Material Analysis 1. 糖精钠； 2. 氯乙酸乙酯； 3. 2-氨基吡啶； 4. 硫酸二甲酯.

129 Synthesis Route of Piroxicam
Gabriel-Colman 重排 烃基化 甲基化 酰胺化

130 Metabolism 芳环羟基化 或在苯环上 Not active 脱羧 酰胺水解 欲分主与副，选择COX1和2：昔康到昔布，改善了几步。

131 2.7 Selective COX-2 Inhibitors
塞利昔布 (Celecoxib) 罗非昔布 (Rofecoxib) 塞来昔布 (Celebrex) 不含羧基-COOH; 使抗炎作用与胃肠道副作用分开; COX-2 选择性 I.

132

133 复习题 1． 简述非甾体抗炎药的作用机制。 2． 写出化学名为N-(4-羟基苯基)乙酰胺的药物名称及其结构式。根据其化学结构讨论稳定性。
3． 写出阿司匹林的化学结构式，根据其化学结构分析讨论其稳定性。 4． 阿司匹林中可能含有什么杂质？说明杂质来源及检查方法。 5． 试根据吲哚美辛的的化学结构，说明其稳定性？ 6． 写出化学名为2-(4-异丁基苯基)丙酸的药物名称及其化学结构式，是否含有手性碳原子？ 7． 写出萘普生的化学结构式，是否有光学异构体？ 8． 吡罗昔康按化学结构分类属于那类？ 9． 写出非甾体抗炎药的结构类型，各类举出一种药物。

134 Section 3 Agents Used to Treat Gout
抗痛风药物 3.1 尿酸的代谢 痛风发病机制 痛风发病机制 鸟嘌呤 腺嘌呤 黄嘌呤 氧化酶 黄嘌呤 氧化酶 次黄嘌呤 黄嘌呤 尿酸

135 3.2 Agents Used to Treat Gout
3.3.1 缓解控制症状，控制尿酸盐对关节造成的炎症。 TD-1秋水仙碱(Colchicine) 用于急性痛风及抗肿瘤

136 2.增加尿酸排泄速度 TD-2 丙磺舒 Probenecid 黄嘌呤 TD-3 别嘌醇 Allopurinol 黄嘌呤氧化酶 抑制尿酸生成

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138 Reivew of SAR of Naproxen
6-MeO other position, activity decreases; 6-MeO larger groups: Cl, CH3, F2CHO etc. with less steric hinder; activity remains;; 6-MeO smaller groups, with more steric hinder activity decreases.