The Potential Health Hazard of DEHP

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1 The Potential Health Hazard of DEHP
Jou-Fang Deng, M.D. Division of Clinical Toxicology Department of Medicine Taipei Veterans General Hospital Taipei, Taiwan

2 DEHP對人體可能毒害之說明 文獻上DEHP直接和人體有關的毒性資料闕如
化學物質對人體的毒害，宜由小動物，一步步，到人類進行推估，通常充滿不確定性，僅能就現有資料盡力為之 DEHP對人體的毒害只能從現有的細胞學、分子細胞學、動物毒理學、流行病學、人類的生活行為上，進行綜合性的風險推估 動物的資料也僅有少數的 Mice、rat、猴子、小猿 因此目前對人體造成毒害的假設是充滿不確定性的 本報告僅能說是在科學的證據下，以誠懇的態度，以提供醫界、社會大眾知的目的為出發點 本縱合摘要性報告取材自歐盟為主美國EPA為輔

3 Content DEHP的簡介 DEHP在日常生活中的接觸與暴露來源 含DEHP醫療器材之使用暴露 DEHP的健康危害
DEHP每日可容許攝取量(TDI) DEHP動物無危害效應劑量(NOAEL) TFDA的檢驗結果表列 食用劑量的計算與風險推估 可能碰到的 Q and A

4 Bis(2-ethylhexyl)phthalate, DEHP C6H4(C8H17COO)2
The daily intake is estimated in the range of 3 to 30 μg/kg of body weight/day with DEHP (NTP-CHRHR, 2003).主要是由塑化劑滲出造成 4

5 DEHP DEHP【Bis (2-ethylhexyl) phthalate，鄰苯二甲酸二(2-乙基己基)酯】是一種鄰苯二甲酸酯類（Phthalates esters, PAEs）化合物。 普遍添加於聚氯乙烯(Polyvinyl chloride, PVC) 塑膠產品中。 無色、無味粘稠的液體，具脂溶性，不溶於水，有強的可塑性。 DEHP添加在塑膠製品的製作過程中，用於增加產品的柔軟度及可塑性，尤其普遍添加於聚氯乙烯(Polyvinyl chloride, PVC)產品中。

6 DEHP 生活接觸 用於PVC塑膠類醫療器材中，如IV Set、導管、血袋和血液透析袋設備。
加於化妝品（如指甲油）、衛生用品、油墨、殺蟲劑等產品中。 高油脂食品 - 牛奶、起司、乳酪、海產食物。 由於DEHP是添加在PVC塑膠中，而非以化學鍵結的方式與塑膠產生反應，因此可能在製造、使用及廢棄的過程中，因加熱或磨損而使DEHP逸散至環境而存於空氣、食物、飲水、灰塵、土壤中。

7 成人接受各種醫療程序，DEHP的可容許攝取量和人體接受劑量的比率
(mg/kg/day) TI/dose ratio* 靜脈注射一般溶液 0.005 120 靜脈注射需要媒介物助溶的藥物 0.15 4 不含脂質全靜脈營養 0.03 20 含脂質全靜脈營養 外傷病人大量輸血 8.5（63 單位全血） 0.1 葉克膜病人大量輸血 3.0（21-46單位聯合血液製品） 0.2 心肺繞道手術病人大量輸血 0.28 2 冠狀動脈繞道 1 0.6 人工心臟移植 2.4 0.3 葉克膜 3-10 血液透析 0.36 ( ) 2 (0.3-4) 腸道營養 0.14 （70Kg）成人 *：根據注射DEHP的容許限值0.6 mg/kg/day和口服容許值0.04 mg/kg/day求得

8 新生兒接受各種醫療程序，DEHP的可容許攝取量和人體接受劑量的比率
(mg/kg/day) TI/dose ratio* 靜脈注射一般溶液 0.03 20 靜脈注射需要媒介物助溶的藥物 不含脂質全靜脈營養 含脂質全靜脈營養 2.5 0.2 換血 22.6 0.02 加護病房新生兒輸血 0.3 2 葉克膜 14 0.04 腸道營養 0.14 加護病房內新生兒接受多重醫療程序 (靜脈注射鎮靜劑、全靜脈營養、輸血) 2.8 4Kg 新生兒 *：根據注射DEHP的容許限值0.6 mg/kg/day和口服容許值0.04 mg/kg/day求得

9 人類曝露接觸途徑 空氣吸入 – 工人、兒童 皮膚接觸吸收 - 工人、塗抹(如化妝品) 經由血液進入 –
(醫療器材，如iv infusion set, etc.) 經由口入為主 塑膠容器 食品

10 Human Metabolism of DEHP

11 DEHP在人體的代謝 產物 半衰期 (hrs) MEHP 5 5 OH-MEHP 10 5 oxo-MEHP 10
5 cx-MEPP 2 cx-MMHP 24

12 DEHP代謝的快慢 Mice > rats >> marmosets (≒ human)
血液中 (口腔及消化道中先分解為MEHP)，但肝臟代謝為主(> 兩道手續) 小動物→猿類→人類(資訊不足，推估困難) 24小時內，70%會經由泌尿道排出體外 可通過胎盤，進入胎兒 (間接證據) 代謝產物是否更高毒性？- 不清楚 是否可能有慢性曝露的生物標記 – 未知

13 DEHP的急性毒性資料 大鼠和小鼠口服，半數致死劑量 >25公克/公斤 大鼠的靜脈注射半數致死劑量200～250毫克/公斤
MEHP(第一道代謝產物)的急性毒性約比DEHP >5X

14 DEHP動物慢性毒害 無致畸胎性毒害 有免疫系統毒害 肝腎毒害 生殖系統與發育毒害 致癌毒害

15 DEHP老鼠慢性肝毒性資料 肝傷害:肝腫大、肝細胞增生、過氧小體增生、肝腫瘤。
肝腫瘤：產生肝腫瘤的無明顯有害效應劑量(NOAEL)為98毫克/公斤/日，最低看得到的危害反應劑量（Lowest observed adverse effect level, LOAEL）為292毫克/公斤/日。 肝毒性機轉是經由型過氧化體增殖劑活化接受器PPAR （Peroxisome Proliferators Activated Receptor），此機轉在人體不存在，因此對人的致癌性證據不足。但可能還有另一種機轉。

16 DEHP老鼠慢性腎毒性資料 從大鼠餵食DEHP 104周的實驗，發現腎毒性的無明顯有害效應劑量(NOAEL)為飼料中含DEHP 500毫克/公斤（相當於雄鼠28.9毫克/公斤/日、雌鼠36.1毫克/公斤/日） 而產生腎重量增加的最低可看到的腎危害反應劑量（lowest observed adverse effect level, LOAEL）為146.6毫克/公斤/日。

17 DEHP 動物生殖發育毒性資料 胎鼠睪丸的萊氏細胞（Leydig cell）功能障礙 雄性荷爾蒙睪固酮濃度降低 新生鼠肛門到生殖器的距離縮短
精蟲數減少 尿道下裂 隱睪症

18 DEHP動物致癌資料 肝癌 睪丸癌 胰臟癌 單核球白血病

19 DEHP 人類曝露資料 小型人體研究（初期資料，仍缺因果關係）： 職業暴露DEHP的男性工人精蟲數減少、精蟲 DNA損害。
孕婦尿液中塑化劑代謝物濃度越高，與男嬰肛門至生殖器的距離短的相關性高(代表女性化？)。 性早熟及乳房提早發育女童，尿液中塑化劑代謝物濃度較高。

20 結論 動物試驗，顯示口服急性毒性很低； 進入人體途徑以食入為主，醫療接觸、皮膚、吸入為輔；
可由皮膚吸收(約5%)，但非有機溶劑，量應有限；進入人體後，理論上， 兩天內會經由代謝排出體外；但在特殊族群是否會形成積聚？代謝產物是否毒性更強？是否和其它化學物質發生交互作用反應…均有待了解； 可穿透胎盤，長期曝露的意義不容忽視； 鼠類小動物慢性接觸可造成肝、腎、睪丸器官傷害甚而致癌；未發現有致畸胎作用，可能會有免疫系統的危害； 人類，雖然尚無致癌或器官傷害的直接證據，但因人類慢性長期曝露研究的資料缺乏，本次事件的曝露是否可以引起致癌現象，目前無法說“會”，但也無法排除。

21 您我所共同關心、擔憂的問題 會致癌嗎？ 如果會，要多久才發生？那方面的癌症？有方法預知嗎？ 要如何追蹤檢查呢？
會有重要的器官傷害嗎？ 心臟？肺臟？肝臟？腎臟？甲狀腺？卵巢？子宮？睪丸？ 小孩的發育會受到障礙嗎？小孩未來的傳宗接代會受到影響嗎? 肥胖可能有關嗎？ 未來證據如果顯示出身體受到明顯毒害的現象？該如何 ? 每天在皮膚上塗抹，會有問題嗎?

22 No，WHO國際癌症研究中心(IARC) ★今年可能被提升為2B級『possible』致癌物，根據為動物實驗，與PPAR無關之機轉
DEHP 會對人類致癌嗎 ? No，WHO國際癌症研究中心(IARC) 在2000年所下的結論 理由: 人類肝細胞 DEHP 培養研究 小猿肝臟接觸 DEHP 研究 缺乏人類致癌的資料 那是否暗示本次國內的曝露不致於致癌呢 ? ★今年可能被提升為2B級『possible』致癌物，根據為動物實驗，與PPAR無關之機轉

23 (食品中剛列為2B級致癌物：咖啡、黃樟素、醃鹹菜、糖精)
國際癌症研究中心(IARC)對致癌物的分類表 分組 人類流行病之證據 動物實驗之證據 致癌物之數目(至2011年5月止) 1 充分 不論 107 2A 有限 59 2B 證據不足 低於充分 266 3 無法歸入以上任何一組，但對動物可能致癌 508 4 可能對人類不具致癌性 (食品中剛列為2B級致癌物：咖啡、黃樟素、醃鹹菜、糖精)

24 Current List of 2B in IARC-WHO
咖啡、醃鹹菜、黃樟素、甲基丁香酚、二氧化鈦、汽油、汽油引擎廢氣、含滑石粉嬰兒爽身粉等。 藥物: oxazepam, phenazopyridine hydrochloride, phenoxybenzamine, phenobarbital, phenytoin, propylthiouracil, methylthiouracil, metronidazole, griseofulvin, medroxyprogesterone acetate, 黃體激素、含黃體素避孕藥等。

25 難題1 -致癌與否 說會致癌，如果證據夠，則容易說出來 說不會致癌，但小動物實驗有足夠證據 但猿類實驗不支持致癌
動物的模式不見得可以直接套用到人類 人類沒有致癌的任何證據 致癌也可能和吸收劑量與曝露時間相關 看來只有前瞻性的追蹤、觀察與等待

26 難題2–嬰幼兒發育異常 可穿透胎盤 細胞學實驗無致突變效應 動物實驗無致畸胎作用 存在動物性器官與性荷爾蒙的障礙
人類曝露與性荷爾蒙作用有關的異常

27 每日可容許攝取量 Tolerable Daily Intake (TDI)
主要由動物「無可觀察到危害效應劑量」（no-observed-adverse-effect-levels, NOAEL）所推估而來。 如字面所述，NOAEL是指在實驗條件下，沒有觀察到任何不良作用的劑量上限

28 每日可容許攝取量TDI (mg/kg/day)
NOAEL或 LOAEL (mg/kg/day) Uncertainty Factor UF: ; Most common: 100 動物與人之間的物種差異風險 人類個體對化學物質敏感性不之風險 研究資料差異的風險

29 Setting tolerable intake levels
Most sensitive effect 100 90 * 80 Less sensitive effect 70 60 50 Frequency of response TDI threshold 40 30 * NOAEL 20 10 * Dose in mg/kg body weight per day

30 Level 起雲劑 - >100,000 ppm 優酪粉 – 5,000 ppm 益生菌粉 – 600 ppm

31 Acknowledgement I feel grateful to： The Taiwan Medical Association
The Staffs of National Poison Center of Taiwan, particularly Dr. ML Wu and CC Yang