Modern Test Technology of Chinese Medicine Preparation

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1 Modern Test Technology of Chinese Medicine Preparation
现代中药制剂检验技术 Modern Test Technology of Chinese Medicine Preparation

2 课程内容 理论部分 第一章 绪论 第二章 检验通用技术 第三章 理化鉴别 第四章 常规检查 第五章 杂质检查 第六章 含量测定
第一章 绪论 第二章 检验通用技术 第三章 理化鉴别 第四章 常规检查 第五章 杂质检查 第六章 含量测定 第七章 检验新技术 实验部分 （共10个实验）

3 第一章 绪论 第一节 概述 第二节 中药制剂检验的发展概况 第三节 药品标准 第四节 中药制剂检验的依据和程序

4 基本概念 以现代分析理论为基础，运用各种分析方法和技术对中药制剂质量进行检验的一门专业课。 一、中药制剂检验技术 十万分之一天平
可见-紫外分光光度仪

5 二、中药制剂 在中医理论指导下，以中药为原料，按规定的处方和方法制成的具有一定剂型和规格，用于防病、治病的药品。 生产领域中：中药制剂
经营使用中：中成药 三、药品质量 药品的物理、化学、生物学和药理学等指标符合法定质量标准的程度。 其内涵包括：各项检测指标与药品标准的符合性，疗效的确切性，使用的安全性，以及储存期的稳定性。

6 ★本课程主要侧重中药制剂的理化检验 ，即以中药制剂的基本属性及其所含化学物质（有效成分、指标性成分、辅料、杂质等）为指标，应用各种理化检测方法和技术，对中药制剂的质量进行定性定量分析。
因此，学习本课程应具备必要的分析化学、仪器分析、中药化学和中药制剂学等基本知识和技能。

7 药品全面质量控制 ★根据药品全面质量控制（TQC Total Quality Control）的要求，中药制剂检验技术主要涉及各种理化检验方法，此外还应包括性状鉴别、显微鉴别和卫生学检查等方面的工作。药品的包装、标签和说明书等亦属于质量控制范畴。

8 第一节 概述 一、学习目的、意义 1. 检验和控制中药制剂的质量 2. 研究与制定规范化的中药制剂质量标准

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10 药品是一种特殊商品 《药品管理法》第一百零二条
药品，指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能并规定有适应症、用法和用量的物质，包括药材、中药饮片、中成药、化学原料及其制剂，抗生素、生化药品、放射性药品、血清制品和诊断药品等。 药品是一种特殊商品

11 《药品管理法》第三十二条规定 药品必须符合国家药品标准
中药制剂的质量控制应严格执行《药品管理法》，按照国家药品标准依法进行检验，得出合格或不合格的结论，对不合格制剂应区分假药与劣药，为依法处罚提供依据。

12 《药品管理法》第十二条 药品生产企业必须对其生产的药品进行质量检验；不符合国家药品标准或者不按照省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门制定的中药饮片炮制的，不得出厂。

13 全面质量管理 ( TQM ) Total Quality Management
管因素 管结果 以预防改进为主 以事后检验把关为主 使中药研发、生产和经营的全过程都处于受控状态。

14 TQM要求： 中药材生产－GAP（中药材生产质量管理规范） 药品生产、医院制剂、中药饮片加工－GMP（药品生产质量规范） 药品经营－GSP （药品经营质量管理规范） 新药临床研究－GCP（药品临床试验管理规范） 新药化学、药效学、毒理学等研究－GLP （药品实验室管理规范，药物非临床研究质量管理规范）

15 《中药制剂检验技术》课程目标及学习方法 1. 课程目标 2. 学习方法

16 二、中药制剂检验的特点 与西药制剂检验比较，难度较大，问题较多，更具挑战性
（一）成分复杂，干扰性较大，供试品（溶液）制备困难，多需复杂的预处理。 （二）杂质及有害物质易混入，纯度检查工作量较大。 （三）被检成分多样且含量较低，多采用现代分析技术，如各种色谱法和光谱法。 （四）目前尚有相当多的制剂有效成分（指标性成分）不明确，缺乏客观的内在质量标准，需积极开展药检科研工作，全面提高中成药检验工作水平，故更具挑战性。

17 三、影响中药制剂质量的因素 1.原料药材的影响 品种、规格、产地、药用部位、采收季节、 加工方法 2.炮制方法的影响 3.生产工艺的影响
4.中药制剂辅料、包装及贮藏条件的影响 【注】合格的药品不是检验出来的，而是生产管理出来的，因此必须实行全面质量管理（TQM），推行GMP。

18 第二节 中药制剂检验的发展概况 随着经济全球化和科技经济一体化进程的加快，医药国际交流和合作日益广泛和深入，国际社会对传统医药的接受程度越来越高，传统医药的发展步入了新的阶段。作为中药的深加工产品，中药制剂的生产经过了厂房厂区建设、工艺设备改进、产品包装与剂型改革、GMP改造与建设等现代化发展历程。生产的现代化归根结底要体现在产品质量控制的现代化上，以产品质量检验与控制为主要任务的《中药制剂分析技术》是一门新兴学科，起步晚，难度大，基础研究薄弱。但随着中药现代化发展战略的逐步实施和现代分析技术的不断进步，中药制剂质量标准化发展迅速，中药制剂分析正向着仪器化、自动化、快速和微量的方向发展。

19 中药制剂检验的发展概况 1．上世纪五十至七十年代，近代经典的分析方法和技术逐渐介入中药制剂检验工作。药品标准中设立了鉴别、检查和含量测定等质控项目，使得中药制剂分析逐渐摆脱了以往比较表观粗略的落后局面，具备了现代药物检验的雏形。 2．改革开放以来，中药制剂检验无论在质量标准方面，还是在控制药品真伪优劣的内容和方法上，尤其在检测新技术新手段的应用方面，都有了迅速地发展。体现了中药制剂质量控制与现代科学技术的紧密结合、显示出中药制剂检验工作整体水平的显著提高。 3．应该清楚地看到，目前中药制剂质量控制和检验工作仍存在某些不足和缺陷。相当数量的中成药质量标准尚不完善；中药饮片、制剂半成品缺乏科学的质量标准；制剂中重金属、残留农药等有害物质尚未得到有效控制；由于技术设备所限，生产过程中缺乏工艺参数的在线检测和有效控制。致使产品批次间内在质量差异较大等。因此，建立符合中医药特点的现代中药制剂质量控制体系已成为中药制剂发展进程中必须解决的重大课题。

20 中药指纹图谱质控技术的应用，突破了传统质量控制方法单一、检测结果不稳定等缺陷，可对各个生产环节的化学成分和质量进行全面跟踪检测和控制，成功地解决了中药标准化的核心问题，为中药制剂的研究与生产构筑了一个高速发展的技术平台。 中药指纹图谱分析方法的建立，对于建立图谱分析与临床疗效相结合的“谱－效”关系，科学、客观地评价中药制剂的质量，指导、优化和稳定中药制剂生产工艺过程，控制中间体和成品的一致性，减少批间差异，稳定和提高制剂的疗效，指导新产品的研究与开发，推进中药现代化、国际化进程，都具有重要的意义。

21 第三节 药品标准 一、药品标准 1、定义 药品标准是国家对药品质量规格及检验方法所作的技术规定，是药品生产、供应、使用、检验和管理部门共同遵循的法定依据。 2、标准类型 《中华人民共和国药典》(简称《中国药典》) 共颁布9版 《国家药品标准》

22 3、药品标准的性质 药品标准由国家药典委员会制定和修定，国家食品药品监督管理局颁布。《药品管理法》规定，药品必须符合上述两种药品标准，故药品标准为法定的、强制性的国家技术标准。 【注】以前的各省市自治区药品标准（即所谓地方标准）自2004年1月1日起作废(中药材和饮片除外)。

23 《中国药典》收载品种的要求 药品标准的制定原则 药品标准的特性 1.坚持质量第一 安全、有效 医疗必需，临床常用，疗效肯定，质量好，副
作用较小，并有标准规定能控制或检查其质量。 药品标准的制定原则 1.坚持质量第一 安全、有效 2.有针对性 注意各个环节 3.方法先进 准确、灵敏、简便、快速 4.限度规定要恰当 药品标准的特性 权威性 科学性 进展性

24 药品标准的内容 药材品种 中药制剂品种 【名称】 【处方】 【制法】 【性状】 【鉴别】 【检查】 【含量测定】 【功能主治】
【用法用量】 【禁忌】 【规格】 【贮藏】 其中性状、鉴别、检查、含量测定等内容是药品检验的主要内容。

25 二、《中国药典》 中华人民共和国成立至今，我国先后出版了：1953年版、1963年版、1977年版、1985年版、1990年版、1995年版、2000年版、2005年版、2010年版共九版药典。

26 《中国药典》简介 （一）《中国药典》 建国以来，我国已出版了九版药典 1953：新中国第一部药典
1963：分为一部和二部。一部（中药）；二部（西药） 1977：显微鉴别法开始普遍应用 1985：薄层鉴别法首次大量应用 1990：TLC数量增加，HPLC、TLC-S、GC等现代仪器分析法 1995：现代仪器分析法进一步应用 2000：更具特色、质量更高 2005：首次将药典分为三部，一部（中药）；二部（西药）；三部（生物制品） 2010: 分为三部 ，收载品种总计4567种，其中新增1386种。

27 （二）现行的为2010年版（第九版），2010年10月1日实行。本版药典分为三部，一部收载中药材和中药制剂等，二部收载化学药品、抗生素等，三部收载生物制品。

28 （三）现行《中国药典》（一部）的特点 药典一部收载药材和饮片、植物油脂和提取物、成方制剂和单味制剂等，品种共计2165种。
现代分析技术得到进一步扩大应用。 药品的安全性保障得到进一步加强。 对药品质量可控性、有效性的技术保障得到进一步提升。 积极引入了国际协调组织在药品杂质控制、无菌检查法等方面的要求和限度。 体现了对野生资源保护与中药可持续发展的理念，不再收载濒危野生药材。

29 《中国药典》2005版（一部）的特点 1.总品种为1146种，其中药材及饮片551种；植物油脂和提取物31种；成方制剂和单味制剂564种（修订234种，新增116种） 2.HPLC由2000 年版105个上升至518个；GC则由11个上升至37个；TLCS由60个下降至45个。HPLC梯度洗脱、蒸发光散射检测器、高效毛细管电泳法等新技术首次被收载。 3.中药鉴别普遍应用TLC，中药制剂应用总数达1165，显色反应使用率明显下降。重金属检查新增了AAS和ICPMS。中药制剂中有438品种个建立了含量测定，其中大量使用了仪器分析方法。 4.体现中医药整体观念，采用多组分或特征色谱峰群综合控制药品质量。

30 进一步加强对药品的安全性控制 重金属和有害元素：AAS、ICPMS 农药残留：增加有机磷农药、拟除虫菊酯类 检查项目：普遍增加
硫磺：删除硫磺熏，增加二氧化硫残留量测定法 苯：禁用 氯仿：慎用 马兜铃科的关木通 → 木通科的木通 马兜铃科的广防己 → 防己科的防己 马兜铃科的青木香 → 菊科的土木香

31 三、《国家药品标准》 包括 《国家中成药标准汇编》 《新药转正标准》 《卫生部药品标准》
不设凡例和附录，有关规定均按《中国药典》的凡例和附录执行。

32 ▲外国药典 1．《美国药典》 USP 美国国家处方集 NF 2．《英国药典》 BP 3．《日本药局方》 JP 4．《国际药典》 Ph.Int
5、《欧洲药典》 EP

33 四、正确阅读、理解和执行药典

34 1.凡例：记载有关术语、符号和计量单位等的规定和解释，以规范人们正确理解和执行药典。具有法定约束力。
药典的查阅使用 《中国药典》的内容包括凡例、正文、附录和索引四大部分。 1.凡例：记载有关术语、符号和计量单位等的规定和解释，以规范人们正确理解和执行药典。具有法定约束力。 ①检验方法说明 ②试药：按附录规定 ③滴定液的浓度 现行中国药典以摩尔浓度表示。 mol/L（摩尔/升）如：氢氧化钠滴定液（0.1 mol/L ）→需精密标定 0.1mol/L氢氧化钠溶液→不需精密标定

35 如（1 → 10）系指固体溶质1.0或液体溶质1.0ml加溶剂使成10ml的溶液。 （7：5：2：1）
④ 滴定度（T） 指每1ml滴定液相当于被测物质的毫克数。 浓度校正因子（F）： F= ⑤醋酸（36%~37% ） 醋酸溶液 冰醋酸 稀醋酸（60 → 1000） ⑥标准中的数值 ⑦溶液后的符号含义： 如（1 → 10）系指固体溶质1.0或液体溶质1.0ml加溶剂使成10ml的溶液。 （7：5：2：1） 实际浓度 理论浓度

36 ⑧称重、量取 称取“0.1g”（0.06~0.14g）、2g（1.5~2.5g）、2.0g（1.95~2.05g）、2.00g（1.005~2.005g） “精密称定”系指称取重量应准确至所取重量的千分之一。 “称定”系指称取重量应准确至所取重量的百分之一。 取用量为“约”若干时，系指取用量不得超过规定量的±10％。 精密量取：移液管 如“精密量取续滤液2ml”，系指用符合国家标准的2ml移液管准确量取2.00ml续滤液。

37 2.正文 由被收载的各品种的药品标准所构成，是药典的主体，具有法定约束力。
中成药药品标准一般包括：药品名称、处方、制法、性状、鉴别、检查、含量测定、功能与主治、用法与用量、注意、规格和贮藏等项目。 其中性状、鉴别、检查和含量测定四项为药检工作的主要内容。

38 63年版药典牛黄清心丸标准

39 Ermiao Wan 【处方】 苍术（炒） 500g 黄柏（炒） 500g
二 妙 丸 Ermiao Wan 【处方】 苍术（炒） 500g 黄柏（炒） 500g 【制法】 以上二味，粉碎成细粉，过筛，混匀,用水泛丸， 干燥，即得。 【性状】 本品为黄棕色的水丸；气微香，味苦涩。 【鉴别】 (1) 取本品，置显微镜下观察：草酸钙针晶细小， 长5～32m，不规则地充塞于薄壁细胞中。黄色纤维大多成束， 周围细胞含草酸钙方，形成晶纤维，含晶细胞壁木化，增厚， 可见黄色不规则分枝状石细胞。

40 (2) 取本品粉末2g，置具塞试管中，加乙醚10ml，振摇10分 钟，
钟，红色即消失。 (3) 取本品0.1g，研碎，加甲醇5ml,置水浴上加热回流15分 钟， 滤过，滤液补加甲醇使成5ml,作为供试品溶液。另取黄柏对照 药材0.1g，同法制对照药材溶液。再取盐酸小檗碱对照品，加 甲醇制成每1ml 含0.5mg 的溶液，作为对照品溶液。照薄层色 谱法（附录Ⅵ B）试验，吸取上述三种溶液各1ul，分别点于同 一硅胶Ｇ薄层板上，以苯－醋酸乙酯－甲醇－异丙醇－浓氨试 液(12:6:3:3:1)为展开剂，置氨蒸气预饱和的展开缸内，展开， 取出，晾干，置紫外光灯(365nm) 下检视。供试品色谱中，在 与对照药材色谱相应的位置上，显相同的黄色荧光斑点；在与 对照品色谱相应的位置上，显相同的黄色荧光斑点。

41 【检查】 应符合丸剂项下有关的各项规定（附录Ⅰ A）。
【含量测定】 取本品适量，研细，取约1g，精密称定，置索氏提取 器中，加乙醚适量，加热回流1～2小时，弃去乙醚液，残渣挥去乙醚， 加甲醇适量，回流提取至提取液无色，将提取液（必要时适当浓缩） 转移至50ml量瓶中，用甲醇稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。另 取盐酸小檗碱对照品适量，精密称定，加甲醇制成每1ml 含0.06mg的 溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法（附录Ⅵ B）试验，精密吸取 供试品溶液1ul、对照品溶液1ul和3ul，分别交叉点于同一硅胶Ｇ薄层 板上，以苯－醋酸乙酯－甲醇－异丙醇－浓氨试液(12:6:3:3:1)为展 开剂，置用氨蒸气与展开剂同时预饱和15分钟的双槽展开缸内，展开， 取出，晾干，照薄层色谱法（附录Ⅵ B薄层扫描法）进行荧光扫描， 激发波长=365nm，测量供试品吸收度积分值与对照品吸收度积分值， 计算，即得。本品按干燥品计算，每1g含黄柏以盐酸小檗碱 (C20H17NO4·HCl) 计，不得少于3.0mg。

42 【功能与主治】 燥湿清热。用于湿热下注，足膝红肿
热痛，下肢丹毒，白 带，阴囊湿痒。 【用法与用量】 口服，一次6～9g,一日2次。 【贮藏】 密闭，防潮。

43 3.附录 主要由制剂通则、通用检测方法、通用试剂和指导原则等四部分组成。
前三部分具有法定约束力，指导原则为现行药典新增内容，包括“中药质量标准分析方法验证指导原则”和“中药注射剂安全性检查法应用指导原则”，虽不作为法定要求，但对执行药典考察药品质量规范质量要求和统一药品标准将起到重要的指导作用。

44 附录目次

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46 药检工作者应很好地研读药典， 只有正确理解有关规定， 熟练掌握各种检验技术， 才能做好药检工作。

47 第四节 中药制剂检验的依据和程序 一、中药制剂检验的依据 《中国药典》 《国家药品标准》

48 二、中药制剂检验的程序 一般程序： 取样→样品的前处理→性状检查→鉴别→检查→含量测定→填写检验报告书。 性状—鉴别—检查—含量测定 取样
预处理 分析 报告 性状—鉴别—检查—含量测定

49 从一批产品中按取样规则抽取出一定数量且具有代表性样品。
（一）取样 从一批产品中按取样规则抽取出一定数量且具有代表性样品。 样品理论上应反映大样的情况，取样的代表性直接影响检验结果的正确性，必须重视。 （二）样品的预处理（供试品溶液的制备） 原则：最大限度的保留被测成分，除去干扰物质，将被测定成分浓缩至分析方法最小检测限所需浓度。

50 （三）性状检查 ★系指根据药品的形状（形态）、颜色、嗅味等外在特征，对药品的质量进行初步判断。 该法简便直观，能在一定程度上反映药品的内在质量。 例：2010版药典有如下描述： 安宫牛黄丸：黄橙色或红褐色大蜜丸， 气芳香浓郁，味微苦。 牛黄清心丸：应为红褐色大蜜丸或水丸， 气芳香，味微甜。 六味地黄丸：应为黑褐色大蜜丸，味 甜而酸。

51 （四）鉴别 ★是指对药品真实性的检定，也即对药品真伪的鉴别。包括显微鉴别和理化鉴别。
★显微鉴别是根据样品中药粉的组织特征或内容物的特征，对药品的真伪进行鉴别。该法简便、实用，具一定专属性。 60~140μm 金黄色碎片（雄黄） 草酸钙簇晶（大黄）

52 （五）检查 ★系指对药品基本品质和纯度的检测。包括： 1.制剂的常规检查 例如：丸剂的丸重差异检查和水分测定。
注射剂的可见异物检查（原澄明度检查）。 糖浆剂的相对密度和pH的测定等。 片剂的片重差异和崩解时限检查。 2.杂质检查 例如：灰分、重金属、砷盐、农残、甲醇量等的限量检查。 3.菌检（卫生学检查）例如：致病菌微生物和螨虫检查。

53 （六）含量测定 ★系指用定量分析的方法， 对药品质量的优劣进行评价。 包括： 1.有效成分的含量测定 2.挥发油的测定 3.浸出物的测定等

54 （七）填写检验报告书 原则：书写要规范，结论要有据明确。 检验报告书是对药品质量作出的技术鉴定，是具有法律效力的技术文件，应长期保存。
报告书中检验项目一般分为性状、鉴别、检查、含量测定四大项，每项下再分注小项目。每个检验项目应列出项目名称、检验数据、标准规定、检验结论、检验科室及检验者等内容。