Certification of Substances Division,

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1 Certification of Substances Division,
EDQM认证体系 Dr P.Poukens-Renwart Certification of Substances Division, EDQM & HealthCare P.Poukens-Renwart Beijing, 30/03/10 ©2010 EDQM, Council of Europe, All rights reserved Pascale Poukens-Renwart, 06/06/08 ©2008 EDQM, Council of Europe, All rights reserved

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监管背景 活性物质在申请上市许可时： 指令2003/63/EC和各种质量指南提供了如何满足相同的基本要求方面的选择。 无论您选择的是哪种途径（CEP或ASMF或上市授权申请），所需要的信息是相同的 P.Poukens-Renwart Beijing, 30/03/10 ©2010 EDQM, 欧洲委员会, 版权所有

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NfG CHMP/QWP/297/97 rev. 1 corr «Summary of requirements for active substances in the quality part of the dossier» 这个文件描述了如何向欧洲的监管部门沟通有关活性物质（API）的信息。 它给出了三种选择： 2.1 适用性证书 2.2 活性物质主文件（ ASMF ） 2.3生产的全部细节 P.Poukens-Renwart Beijing, 30/03/10 ©2010 EDQM, 欧洲委员会, 版权所有

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有用的背景（续） CoE的决议AP-CSP（07） 1 ： 阐述了认证手续的过程 （CEP）文件的内容：PA/PH/CEP （04） 1, 4R 按章节描述了将要包含在文件中的信息 这两个都可在EDQM网站上获得。 P.Poukens-Renwart Beijing, 30/03/10 ©2010 EDQM, 欧洲委员会, 版权所有

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有用的背景（续） 指南（ICH + CHMP/CVMP）适用方面的注意事项，特别是： 杂质检测（ICH Q3A + Ph. Eur. General Monograph 2034, Substances for Pharmaceutical Use） 溶剂（ICH Q3C = Ph. Eur. general text 5.4 ） 金属催化剂和金属试剂残留的质量标准限度（CHMP/SWP） 遗传毒性杂质的限度（CHMP-SWP） 稳定性检测（ICH Q1 + CHMP guidelines for existing substances.） GMP （ICH Q7, Annex 1 to EU GMP） TSE （CPMP/CVMP guideline = PhEur general text 5.2.8） P.Poukens-Renwart Beijing, 30/03/10 ©2010 EDQM, 欧洲委员会, 版权所有

6 P.Poukens-Renwart Beijing, 30/03/10 ©2010 EDQM, 欧洲委员会, 版权所有
不足之处 有可能在接收时对申请进行验证（文件检查之前）期间发现 有可能在评估申请材料时发现。 P.Poukens-Renwart Beijing, 30/03/10 ©2010 EDQM, 欧洲委员会, 版权所有

7 P.Poukens-Renwart Beijing, 30/03/10 ©2010 EDQM, 欧洲委员会, 版权所有
评估后（开始计时） 大部分的申请需要提供额外信息（只有少数的申请在第一次评估完之后就被通过） 对额外信息的评估要花费四个月。 ！一次有缺陷的申请会耽误CEP P.Poukens-Renwart Beijing, 30/03/10 ©2010 EDQM, 欧洲委员会, 版权所有

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不足之处：如何避免？ 一定要记住 方案为针对欧洲药典专论的适用性证书 参考文献、术语等等应为Ph. Eur或至少能从后者查阅到 要求显示，该专论适用于控制您的物质的实际质量。 P.Poukens-Renwart Beijing, 30/03/10 ©2010 EDQM, 欧洲委员会, 版权所有

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主要的10点不足之处（截止到2009年） 1、对起始原料的重新定义 2、杂质/试剂在声明的起始原料中的存留 3、 I类溶剂是其他溶剂的污染物 4、遗传毒性杂质 5、无论SM供应商为何，证实API的质量是等同的 P.Poukens-Renwart Beijing, 30/03/10 ©2010 EDQM, 欧洲委员会, 版权所有

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主要的10点不足之处（截止到2009年） 6、起始原料的质量标准 7、专论的适用性 8、容器密闭系统 9、对于未指明杂质，遵从GM2034 /限度的要求 10、溶剂回收 P.Poukens-Renwart Beijing, 30/03/10 ©2010 EDQM, 欧洲委员会, 版权所有

11 P.Poukens-Renwart Beijing, 30/03/10 ©2010 EDQM, 欧洲委员会, 版权所有
（1）对起始原料的重新定义 氧氟沙星的合成 （一步） 该化合物不能作为起始原料，但将被认为是中间体。 P.Poukens-Renwart Beijing, 30/03/10 ©2010 EDQM, 欧洲委员会, 版权所有

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（1）对起始原料的重新定义（续） 被批准的起始原料是GMP的起点，必须能代表整个合成工艺，同时，不只是一种导致合成缩短的后期中间体。 申请人必须证实所提交的起始原料是合理的，该起始原料可能会被评估者接受，也可能不被接受，同时，可能导致对该起始原料的重新定义。 外部供应商可能会因此成为中间体的供应商，因此有必要进行GMP声明。 P.Poukens-Renwart Beijing, 30/03/10 ©2010 EDQM, 欧洲委员会, 版权所有

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（2）杂质/试剂在声明的起始原料中的存留 起始原料的质量标准： 含量测定（HPLC）NLT 97.0%，水分NMT 1.0%，  杂质X NMT 0.5%，杂质Y NMT 0.8%，任何杂质0.2%，总杂质 NMT 2.5% 杂质X =专论中的杂质A 甲醇被用于SM合成的最后一个步骤。 经3步合成API P.Poukens-Renwart Beijing, 30/03/10 ©2010 EDQM, 欧洲委员会, 版权所有

14 （2）杂质/试剂在声明的起始原料中的存留（续）
起始原料质量标准应包括甲醇的合适质量标准，以及/或者当对其在API中的残留进行讨论。 在API中找到的杂质X（欧洲药典杂质A）应当<专论中的限度。 应当对杂质Y在API中的残留进行讨论（证实其不存在/待定义的限度） P.Poukens-Renwart Beijing, 30/03/10 ©2010 EDQM, 欧洲委员会, 版权所有

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丙酮 甲苯 乙醇 甲醇 异丙醇 二甲苯 己烷 石油醚 P.Poukens-Renwart Beijing, 30/03/10 ©2010 EDQM, 欧洲委员会, 版权所有

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ICH指南Q3C/Ph. Eur. 总则5.4 活性物质中的1类和2类残留溶剂的质量标准附件 （CPMP/QWP/450/03） 当1类溶剂可能出现在另一种溶剂时，在下列情况下，不需要在一个合适的中间体或最终活性物质上进行本溶剂的常规检测： P.Poukens-Renwart Beijing, 30/03/10 ©2010 EDQM, 欧洲委员会, 版权所有

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适用于初始溶剂的限度为，当考虑到最大可能程度的1类溶剂污染时，1类溶剂在AS中的浓度低于指南中规定的限度。 甲苯在AS中：NMT 200 ppm 甲苯中的苯限于0.05% 苯的最大浓度：0.1 ppm P.Poukens-Renwart Beijing, 30/03/10 ©2010 EDQM, 欧洲委员会, 版权所有

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或者 证实（经过验证的方法）1类溶剂在适当中间体/AS的浓度是其ICH限度的NMT 30%。 6个连续中试规模批次或3个连续工业规模批次的支持数据。 适当中间体/AS中的苯： 6个中试批次或3个工业批次的数据应小于0.6ppm P.Poukens-Renwart Beijing, 30/03/10 ©2010 EDQM, 欧洲委员会, 版权所有

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或 所用初始溶剂的质量标准包括一个常规进行的检测和1类溶剂的限度。 苯在甲苯中应限于20 ppm，且应常规检测 P.Poukens-Renwart Beijing, 30/03/10 ©2010 EDQM, 欧洲委员会, 版权所有

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（4）遗传毒性杂质 关于遗传毒性杂质限度的指南（EMEA/CHMP/QWP/251344/2006），自2007年1月生效 将证实，对于尚未在欧洲上市的物质或对于可能导致杂质特征改变的新合成途径遵从了NfG 应当就潜在的遗传毒性杂质进行一次专门的讨论（如危险结构警告） 也应考虑该物质的使用 P.Poukens-Renwart Beijing, 30/03/10 ©2010 EDQM, 欧洲委员会, 版权所有

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（4）遗传毒性杂质（续） 如果没有危险结构警告： 提供一个简短的描述性讨论，其中包括试剂，溶剂等。还应该考虑到起始原料的合成。 危险结构警告举例： N-羟化酶类，N-乙酰化氨基酸水解酶，氮芳基N-氧化物，烷基化酰化氨基酸水解酶，N-亚硝胺，硝基化合物，环氧化物，吖啶，肼，对膦，甲磺酸盐类，主要卤化物... P.Poukens-Renwart Beijing, 30/03/10 ©2010 EDQM, 欧洲委员会, 版权所有

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（4）遗传毒性杂质（续） 危险结构警告 P.Poukens-Renwart Beijing, 30/03/10 ©2010 EDQM, 欧洲委员会, 版权所有

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（4）遗传毒性杂质（续） 卡维地洛 -治疗高血压 -MDD: 100mg/天 -环氧基团是危险结构 -TTC法: - TTC限度: TTC值 = 1.5 g = 15 ppm MDD g P.Poukens-Renwart Beijing, 30/03/10 ©2010 EDQM, 欧洲委员会, 版权所有

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（4）遗传毒性杂质（续） 卡维地洛 TTC限度: TTC值 = 1.5 g = 15 ppm MDD g 如果浓度>15ppm : 有必要进行毒理学研究 如果浓度为 4.5 ppm – 15 ppm （即> TTC阈值 的30%） 在CEP中要提到杂质 如果浓度< 4.5 ppm 在CEP中不需提到杂质 P.Poukens-Renwart Beijing, 30/03/10 ©2010 EDQM, 欧洲委员会, 版权所有

25 （5）无论SM供应商为何，证实API的质量是等同的
起始原料来源X ： 杂质A NMT 0.2% 杂质B NMT 0.3% 任何杂质 NMT 0.1% 总杂质 NMT 1.5% 甲醇 NMT ppm 甲苯 NMT 890 ppm 起始原料来源Y： 杂质A NMT 0.3% 杂质C NMT 0.2% 任何杂质 NMT 0.10% 总杂质 NMT 1.0% 乙醇 NMT ppm 甲苯 NMT 890 ppm P.Poukens-Renwart Beijing, 30/03/10 ©2010 EDQM, 欧洲委员会, 版权所有

26 （5）无论SM供应商为何，证实API的质量是等同的
如果利用来源A或B的SM进行生产，那么应当证实API的质量是等同。 这意味着，根据所用的起始原料，杂质B、杂质C、甲醇或乙醇在API中的任何残留均会导致有不同质量标准的API。 在这种情况下，需要2份CEP来涵盖从每种起始原料来源获得的API。 P.Poukens-Renwart Beijing, 30/03/10 ©2010 EDQM, 欧洲委员会, 版权所有

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（6）起始原料的质量标准 SM （即对氨基苯酚）的质量标准应包括在其合成中的关键化合物（即对硝基酚）和很可能存在的杂质（即邻位异构体）的限度 扑息热痛 对硝基酚 对氨基苯酚 P.Poukens-Renwart Beijing, 30/03/10 ©2010 EDQM, 欧洲委员会, 版权所有

28 P.Poukens-Renwart Beijing, 30/03/10 ©2010 EDQM, 欧洲委员会, 版权所有
（6）起始原料的质量标准 （续） 含量测定和杂质的合适质量标准要考虑质量平衡。应依据批次数据证实杂质限度的合理性，而且应包括一个未指定杂质的限度 质量标准 批次数据 含量测定 NLT 90% 含量测定 >98% 杂质X nmt 3% 杂质X < 0.5% 总杂质 nmt 5% 未指定杂质 n.d. 总杂质 <0.5% 质量标准不充分，未基于批次数据进行合理性说明 质量平衡仅95%！ P.Poukens-Renwart Beijing, 30/03/10 ©2010 EDQM, 欧洲委员会, 版权所有

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（7）专论的适用性 依曲替酸专论 : 对杂质A和B进行了详细说明（每个NMT0.3%） 总杂质NMT 1.0% 申请人已开发了一个内部方法，允许对PhEur杂质A&B和杂质X(限定在 0.15%)进行控制。总杂质限于NMT 1.0%。 P.Poukens-Renwart Beijing, 30/03/10 ©2010 EDQM, 欧洲委员会, 版权所有

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（7）专论的适用性 需要解决的问题: 在检测原料中所有存在的杂质时，必须证明专论中方法的适用性 -> 如果专论中的方法不合适，那么需要增加另一种（经过验证的）方法。 设定适当的限度 P.Poukens-Renwart Beijing, 30/03/10 ©2010 EDQM, 欧洲委员会, 版权所有

31 P.Poukens-Renwart Beijing, 30/03/10 ©2010 EDQM, 欧洲委员会, 版权所有
（7）专论的适用性 PhEur和内部方法需要进行交叉验证 . 方法是等同的  在CEP中，杂质X被PhEur方法限制 方法不等同（ PhEur方法不能控制杂质X）  在CEP中，杂质X被内部方法限制（附加至CEP） P.Poukens-Renwart Beijing, 30/03/10 ©2010 EDQM, 欧洲委员会, 版权所有

32 P.Poukens-Renwart Beijing, 30/03/10 ©2010 EDQM, 欧洲委员会, 版权所有
（8）容器密闭系统 提供所用（包括初级和次级）包装（例如在纤维桶中的双LDPE袋）的一份描述。 提供所用材料的质量标准。 参考遵从合适的指南（即EMEA CHMP塑料初级包装材料（CPMP/QWP/4359/03） P.Poukens-Renwart Beijing, 30/03/10 ©2010 EDQM, 欧洲委员会, 版权所有

33 P.Poukens-Renwart Beijing, 30/03/10 ©2010 EDQM, 欧洲委员会, 版权所有
（9）遵从GM 2034 的要求 除了各个专论中的要求 ，还必须满足通用专论2034“药用物质”的要求 如果个别专论不遵从GM 2034，申请人应纳入合适的检测和限度（即，补充专论） 。 日剂量 <2g >2g 报告阈值 % 0.03% 鉴别阈值 % 0.05% 鉴定阈值 0.15% 0.05% P.Poukens-Renwart Beijing, 30/03/10 ©2010 EDQM, 欧洲委员会, 版权所有

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（9）遵从GM 2034 的要求（续） 甲硝唑苯甲酸酯专论指出： 杂质A，B及C NMT 0.1% 任何其他杂质NMT 0.1% 总计：NMT0.2% 指定杂质：A，B 和C 。 以上质量标准必须由一个设定为NMT 0.10%的针对所有未指定杂质的限度来完成。这个附加的限度将会在CEP中提及。 P.Poukens-Renwart Beijing, 30/03/10 ©2010 EDQM, 欧洲委员会, 版权所有

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（10）溶剂回收 如果使用被回收的溶剂： 应给出回收溶剂的质量标准，并和纯的溶剂进行比较。 应强调使用回收溶剂的步骤。 应考虑对杂质特征的任何可能影响。 P.Poukens-Renwart Beijing, 30/03/10 ©2010 EDQM, 欧洲委员会, 版权所有

36 P.Poukens-Renwart Beijing, 30/03/10 ©2010 EDQM, 欧洲委员会, 版权所有
除了个别专论的要求之外，还必须满足通用专论2034“药用物质”的要求。 特别是，专论尚未修订，它仍然包括非特异性的及非定量的TLC法： ->在申请时必须拟定这些杂质的有关物质和合适限度的经过适当验证的定量检测方法。 P.Poukens-Renwart Beijing, 30/03/10 ©2010 EDQM, 欧洲委员会, 版权所有

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杂质的限度 专论中的杂质：使用专论中的限度 其他的杂质： 为指定杂质建议的个别限度 为鉴别的非鉴定杂质建议的个别限度 为未指定杂质建议的限度 包括全部有关物质的限度 P.Poukens-Renwart Beijing, 30/03/10 ©2010 EDQM, 欧洲委员会, 版权所有

38 P.Poukens-Renwart Beijing, 30/03/10 ©2010 EDQM, 欧洲委员会, 版权所有
杂质的鉴定 通过使用进行鉴定 产品的历史 与生产能力的一致性 据显示，出现在其他已被批准的产品中 通过毒理学数据进行鉴定 或者限于鉴定/鉴别阈值 P.Poukens-Renwart Beijing, 30/03/10 ©2010 EDQM, 欧洲委员会, 版权所有

39 P.Poukens-Renwart Beijing, 30/03/10 ©2010 EDQM, 欧洲委员会, 版权所有
杂质：特殊情况 对于超出通用专论2034范围的产品（如抗生素）： 对杂质特征进行鉴别 使用通用专论的原则（指定、未指定及总杂质的限度） 在CEP中建议的合理的限度（不一定是ICH Q3A） 对于肽类，修订后的GM 2034： 鉴别阈值：0.5% 鉴定阈值：1.0% 用于新申请和更新的政策 P.Poukens-Renwart Beijing, 30/03/10 ©2010 EDQM, 欧洲委员会, 版权所有

40 谢谢! P.Poukens-Renwart Beijing, 30/03/10 ©2010 EDQM, Council of Europe, All rights reserved