新药临床试验的方案设计与 总结报告.

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1 新药临床试验的方案设计与 总结报告

2 临床试验监查员的基本要求 基本条件： 工作能力： 有医学专业知识，最好有临床试验经验；
认真负责、有创业精神及团队精神，表达能力强，善于沟通。 工作能力： 熟悉GCP，熟练操作电脑及相关临床医学统计软件； 可与研究者共同进行临床方案的制定及CRF表的设计； 能完成临床研究协调，保证临床总结报告规范的完成。

3 新药临床试验的基本概念 定义：临床研究是指任何在人体（病人或健康志愿者）进行药物的系统性研究，以证实或揭示药物的作用、药物不良反应及/或其吸收、分布、代谢和排泄，目的是确定药物的疗效及安全性。

4 新药注册分类 化学药品 中药、天然药物 生物制品 注册分类为:1-6类 （其中1~5类为新药，1和3类分别含6、4小类别）
注册分类为:1-9类 生物制品 注册分类为:1-15类的新生物制品

5 新药临床试验的分期 分期：药物研发是一个逻辑性强、试验步骤明确的过程，早期小规模研究的信息，用于支持规模更大、目的性更强的后续研究。临床药物研发常被分为4个周期，即Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期临床试验，各期临床试验的目的和设计是不相同的。 新药临床试验 Ⅰ期临床试验(phase Ⅰ clinical trial) Ⅱ期临床试验(phase Ⅱ clinical trial) Ⅲ期临床试验(phase Ⅲ clinical trial) Ⅳ期临床试验(phase Ⅳ clinical trial) 人体生物等效性试验

6 新药临床试验分期与注册分类 药品注册管理办法： 中药、天然药物关于临床试验的基本要求 共9条要求 化学药品临床试验的基本要求 共7条要求

7 新药Ⅱ、Ⅲ期临床试验设计 新药Ⅱ、Ⅲ期临床试验的主要目的 新药Ⅱ、Ⅲ期临床试验的特点 需做Ⅱ、Ⅲ期临床试验新药的类别
实施新药临床试验的必备条件 新药临床试验方案的重要性和主要内容 新药临床试验方案设计的要点 新药临床试验的总结报告 新药临床试验实施中应注意的问题

8 新药Ⅱ、Ⅲ期临床试验的主要目的 Ⅱ期临床试验 Ⅲ期临床试验 探索试验药物是否安全有效； 初步确定试验药物的目标适应症；
找出试验药物的有效剂量范围和最佳治疗方案。 Ⅲ期临床试验 治疗作用和安全性的确证阶段； 进一步确定药物对目标适应症； 最终为药物注册申请获得批准提供充分的依据。

9 新药Ⅱ、Ⅲ期临床试验特点 Ⅱ期临床试验 Ⅲ期临床试验 以剂量递增探索药物对目标适应症的的量效关系； 治疗方案可能不确定；
研究对象是选择标准范围相对较窄的患者群。 Ⅲ期临床试验 适应症相对固定，治疗方案相对确定； 需要更广泛的足够的病例，扩大病种或适应症时，每种例数不少于60例； 对于预计长期服用的药物，长期暴露试验在Ⅲ期进行。

10 需做Ⅱ、Ⅲ期临床试验新药的类别 化学药品 中药、天然药物 生物制品 其它注册分类的新药需要进行的随机对照临床试验参照Ⅱ期临床试验的要求实施
注册分类1和2的新药 中药、天然药物 注册分类1-7的新中药和天然药物 生物制品 注册分类1-12的新生物制品 其它注册分类的新药需要进行的随机对照临床试验参照Ⅱ期临床试验的要求实施

11 实施新药临床试验的必备条件(1) 获得SFDA审批的新药临床试验批准件 符合规范的药检报告 内容齐备的研究者手册 具有资格的药物临床研究机构
合格的研究人员 规范化设计的新药临床试验方案 制定可操作的SOP

12 实施新药临床试验的必备条件(2) 研究者对试验药物研究背景的了解 研究者对SFDA批准件的审批结论的理解 符合规范药检报告的要求

13 新药临床试验方案的重要性 药物临床试验的主要文件； 研究者实施临床试验的科学依据； 监查员对试验进行监督与核查的工作依据；
协调处理研究者和受试者间纠纷的法律依据； 组织和协调多中心临床试验：保证多中心研究可比性的工作依据。

14 新药临床试验方案的主要内容（1） 临床试验题目及研究目的；试验用药名称； 试验的背景；
申办者的姓名、地址；试验场所；研究者的姓名，资格和地址； 试验设计的类型； 受试者的入选标准、排除标准、剔除标准； 受试者例数的估算； 用药方案； 检测指标；

15 新药临床试验方案的主要内容（2） 试验用药及对照药的管理； 临床观察、随访步骤及保证依从性措施； 中止试验的标准、结束临床试验的规定；
疗效评定标准； 受试者的编码、随机数表及病例报告表的保存； 不良事件（adverse event，AE）的记录要求； 试验用药物编码的建立和保存，揭盲方法和评价紧急情况下破盲的规定；

16 新药临床试验方案的主要内容（3） 统计计划，统计分析数据集的定义和选择； 数据管理和可溯源性的规定； 临床试验的质量控制与质量保证；
试验相关的伦理学； 临床试验预期进度和完成日期； 试验结束后的随访和医疗措施； 各方承担的职责及其他有关规定； 参考文献。

17 新药临床试验方案设计的要点 新药临床试验方案规范化设计的重要意义 临床试验方案设计主体和必须遵守的原则 医学专业设计的技术规范
方案设计的科学性和可靠性要素 统计设计的基本要求 伦理设计原则 试验的质量控制和管理

18 新药临床试验方案设计的要点(1) 医学专业设计的技术规范 (1) 诊断标准、疗效评定标准的建立 (2) 制定入选、排除等标准的基本点
(3) 给药方案的确立

19 (1)诊断标准、疗效评定标准的建立 a.诊断标准和疗效评定标准确立原则 b.临床症状、体征的指标量化 c.制定疗效的主要评定指标

20 (1)诊断标准、疗效评定标准的建立a 诊断标准和疗效评定标准确立原则 尽量采用国际、国内普遍推行的诊断和疗效评定标准；
选择权威性机构颁布、全国性专业学会和权威性著作标准； 注意标准的公认、先进、可行，并注明来源。

21 (1)诊断标准、疗效评定标准的建立b 临床症状、体征的指标量化 指标量化的意义 指标量化的原则 有意义的指标量化 主观指标量化记分
量化指标采集的规范化 举例

22 (1)诊断标准、疗效评定标准的建立c 制定疗效的主要评定指标 应选择反应适应征的特异性症状、体征的指标；
不应选择可明显自愈倾向的临床症状、体征； 不应选择与疾病诊断标准不一致的临床、症状体征来作为主要效应指标。

23 (2)制定入选/排除等标准的基本点a 入选标准 排除标准 临床公认的疾病适应征的诊断标准 特殊诊断标准——特殊疾病说明要求
病程和病情轻重程度的选择 排除标准 具有特异性及合理性 疾病：患有试验药物适应征以外的疾病 对试验药物易产生毒性反应的人群

24 (2)制定入选/排除等标准的基本点b 剔除标准： 脱落标准： 事先确定的剔除标准应从治疗或评价的角度考虑，并说明理由。
对剔除的受试者的随访观察措施及随访时间也应进行描述。 脱落标准： 所有填写了知情同意书并筛选合格进入试验的患者，无论何时何因退出临床研究，只要没有完成方案所规定的观察项目，则为脱落病例。

25 (3)给药方案的确立 剂量与疗程 试验药物剂量的选择， 对照药物剂量的选择 疗程的规定 合并用药的规定 从试验的科学性与安全性角度考虑
允许合并用药的规定（具体药物及其剂量与疗程） 禁止的合并用药

26 新药临床试验方案设计的要点(2) 临床试验方案设计的科学性和可靠性 (1) 实行随机分组 (2) 合理设置对照 (3) 重视盲法设计

27 (1)实行随机分组a Randomization（随机分组）
Tends to produce treatment groups in which the distributions of prognostic factors are similar 随机化过程是临床试验的重要一环，其目的是为了保证试验组和对照组的均衡性。

28 (1)实行随机分组b 随机分组方法 单纯随机（掷币法、随机数字表法） 区组随机（区组随机表） 分层分段均衡随机

29 (2)合理设置对照a 对照的目的与意义 目的：比较新药与对照治疗结果的差别有无统计学意义。
意义：判断受试者治疗前后的变化是试验药物，而不是其它因素如病情的自然发展或受试者机体内环境的变化所引起。但两组病人其它条件必须均衡。

30 (2)合理设置对照b 对照组的类型 安慰剂对照 空白对照 剂量对照 阳性药物对照 可以是一个对照组或多个对照组

31 (2)合理设置对照c 对照方式 平行对照（parallel design) 交叉对照（crossover design)

32 (3)重视盲法设计a 盲法意义 最大限度地减少由于受试者或研究人员了解治疗分配后引起的在管理、治疗或对病人的评价以及解释结果时出现的偏倚。

33 (3)重视盲法设计b 盲法类型 单盲法试验 Single Blind Trial Technique 双盲法试验
Double Blind Trial Technique 双盲、双模拟技巧 Double-blind，Double-dummy Trial Technique

34 (3)重视盲法设计c 盲法实施过程 盲底产生 应急信件准备 盲底保存 揭盲规定

35 新药临床试验方案设计的要点(3) 统计设计的基本要求
临床试验方案中，不仅涉及临床医学的专业知识，还涉及生物统计的专业知识，所以，一个规范、适用的新药临床试验方案，应该由临床专家和生物统计专家共同完成。

36 新药临床试验方案设计的要点(3) 统计设计的基本内容 试验设计的类型 优效、等效、非劣效性检验，设盲水平等 随机化分组方法
分层分段随机：中心、疾病亚型分层。事先确定中心数及中心病例数 数据管理与数据集的统计分析 数据迅速、完整、无误纳入报告，数据管理步骤记录备查

37 新药临床试验方案设计的要点(4) 伦理设计原则 风险与受益的分析 知情告知 伦理审查的约定

38 新药临床试验方案设计的要点(5) 临床试验的质量控制和管理 (1) 试验质量控制与保证 (2) 试验药物的管理 (3) 临床试验的监查

39 临床试验的质量控制和管理（1） 试验质量控制与保证 临床研究单位及承担试验的科室的资格； 经过临床试验统一培训的研究者；
研究者如实、详细、认真记录CRF中各项内容； 检验科及其他辅助检查的科室应建立实验观察指 标的SOP和质控程序。

40 临床试验的质量控制和管理（1） 试验质量控制与保证—对临床试验质量保证体系的要求： 申办者及研究者履行各行其责，严格遵守试验方案；
SOP的制订和实施； 稽查； 视察； 监查；

41 临床试验的质量控制和管理（2） 试验质量控制与保证—临床试验的监查：
监查员应遵循GCP规定和SOP，督促临床试验严格按方案执行，研究者应配合监査员的工作。 监查知情同意书的签署，了解受试者的入选率及试验的进展状况。 监查试验数据的记录与报告正确完整。 监查所有不良事件记录和严重不良事件报告和记录。 监查员对CRF中数据的正确性与完整性进行监督。

42 临床试验的质量控制和管理（2） 试验药物的管理 接收与验收 储藏与保管 分发与回收 剩余试验药物的返还 各环节的原始、真实、详细的记录

43 新药临床试验的总结报告 随机入组实际病例数和实际完成的病例数； 有效性评价； 安全性评价； 多中心试验时，各中心间差异情况应予分析；
综合分析与结论。

44 新药临床试验实施中应注意的问题 新药临床试验实施流程 实施流程中的注意事项 试验记录与数据的采集

45 新药临床试验实施中应注意的问题(1) 新药临床试验实施流程 临床试验方案的设计 组织和实施 记录与监查 统计分析、总结和报告

46 新药临床试验实施中应注意的问题(2) 实施流程中的注意事项 临床试验前的充分准备 重视临床试验启动会的召开 临床试验监查的重要性
临床试验中期会的意义 临床试验的归纳总结的要求

47 新药临床试验实施中应注意的问题(3) 试验记录与数据的采集 临床试验源文件与病例报告表的定义 源文件与源数据采集记录的规定
病历报告表记录的规定

48 新药临床试验的监查 对原始病历记录的监查 对CRF填写的监查 对检验数据的监查 对不良事件发生的监查 对知情同意的监查

49 新药临床试验的监查 对临床研究方案依从性的监查 对试验用药物的监查 对临床试验现场的监查 对统计与数据处理的监查 有关多中心临床试验的监查

50 新药临床试验的监查(1) 对原始病历记录的监查 住院病历中有无参加临床试验过程的记录； 住院病历的医嘱内有无试验药物使用记录；
住院病历中记录的合并用药是否填写到CRF内； 研究病历的原始性问题？

51 新药临床试验的监查(2) 对CRF填写的监查 将原始资料和CRF是否混为一份资料或不规范填写； CRF项目、内容设计是否欠妥或不够齐全；
双盲试验中，紧急情况下揭盲，是否说明。

52 新药临床试验的监查(3) 对检验数据的监查 临床试验结束时安全性检验数据缺如： 检验报告单上的数据缺乏可溯源性：

53 新药临床试验的监查(4) 对不良事件发生的监查 原始记录中的所有不良事件是否准确完整地记录在CRF；
所有发生不良事件的受试者是否得到了应有的医疗保护； 发生的严重不良事件是否及时报告。

54 新药临床试验的监查(5) 对知情同意的监查 知情同意书内容 知情同意过程

55 新药临床试验的监查(6) 对临床研究方案依从性的监查 所获得的试验数据是否符合方案； 试验各步骤的实施与完成是否依从研究方案的要求；
是否自始至终按要求监查，发现及解决和报告了有关问题。

56 新药临床试验的监查(7) 对试验用药物的监查 试验用药物的接收、发放、保存、回收 全过程的记录 专人专柜保管的理解？
发放试验用药物各环节记录的原始性？

57 新药临床试验的监查(8) 对临床试验现场的监查 检查临床试验方案开始实施前的培训记录；
核对入选病人是否按随机分配由小到大依次使用各个药物编号； 各中心实验室检测及临床评价方法是否有统一的质量控制标准； 核查研究方案要求的各种检查的试验记录。

58 新药临床试验的监查(9) 对统计与数据处理的监查 统计专业人员参与和制定统计计划书； 符合随机化原则及破盲条件和人员；
数据管理人员对可疑的数据修改规定； 临床试验总结报告与统计分析报告相符。

59 新药临床试验的监查(10) 有关多中心临床试验的监查 多中心试验临床试验开始前的各分中心方案讨论及培训情况； 所制订的统一使用的SOP；
遵循统一的临床试验方案、质量控制； 研究者分期会议及讨论和确定的问题？

60 结语 新药临床试验是新药研制的最后一个重要的环节，它耗费大量的人力、财力、物力并涉及到病人，人命关天，不可有丝毫忽视。
新药临床试验的规范化是临床研究结果的科学性和可靠性的根本保证。 而临床试验中诸多不可控因素和差异性致使新药临床试验研究的科学、规范一直成为大家共同努力的目标。