生物工程制药学 许东晖 梅雪婷 成绩考核：开创性思维研究报告80%+课堂表现20%.

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1 生物工程制药学 许东晖 梅雪婷 成绩考核：开创性思维研究报告80%+课堂表现20%

2 一、生物医药科学 新近进展与趋势

3 （一）成就与尴尬并存的2003年 2003年是人类发现DNA双螺旋结构50周年。这一年，包括中国在内的六国科学家宣布合作完成人类基因组序列图谱的绘制工作，是本世纪来的一个标志性成就。

4 英国从2000年至今没有一家生物技术公司上市，已上市公司中，有近1/3的公司资金不足以维持运作2年，一些小公司更是入不敷出。
今年2月，第一只体细胞克隆动物多莉羊以“安乐死”的方式辞世。但美国、意大利等国科学家分别培育出世界上第一匹克隆骡子和克隆马。中国和法国科学家也首次克隆出大鼠。

5 在基础研究领域，科学家还用胚胎干细胞培育出了功能正常的精子和卵子，使干细胞研究前进了一大步，科学家们除破译决定男性性征的人类Y染色体之外，还破译了最复杂、包含基因数最多、与遗传病关系最密切的第6号染色体的基因序列。 今年SARS对人类的突然袭击，显示了人类遭遇新型病毒时束手无策的尴尬，也大大推动了人们对生物疫苗的研发热情。

6 （二）2003年生物科技进展 有“科学界奥斯卡”之称的美国《科学》杂志年度世界科技十大突破评选近日揭晓。在今年的科技十大突破中，包括“精神病产生机理被揭示”在内的生命科学基础研究和以“饿死肿瘤”疗法为代表的医药研究占据了半壁江山。这意味着，以诠释生命、帮助人类战胜疾病为主要目的的生命科学和相关医药研究将继续火爆。

7 荣登本年度科技突破亚军宝座的研究成果是揭开了精神病的产生机理。科学家们曾识别出一些会增加精神分裂症、抑郁症、躁郁症等遗传性疾病发病风险的基因。新研究进一步表明，这些基因可能会使大脑信息处理过程产生异常，刺激人患精神病。

8 继发现长度较短的小核糖核酸能调性基因表达之后，科学家今年进一步研究小核糖核酸对细胞习性、行为的影响，并正在探索如何利用小核糖核酸的“本事”来对付艾滋病和肺炎等疾病。
发现鼠的胚胎干细胞在培养血中既能发育成精子出能发育成卵子。新发现对研究生殖细胞发育和某些不育症也许会有帮助，但如果该成果被证明能应用于人类，将会引发严重的社会伦理问题。此项研究同时也进入英国《自然》杂志评出的十大科学进展之列。

9 （三）2004年生物科技热点展望 《科学》杂志预测：
美国将继续推进大规模的生物防御研究工作。2003年，美国生物防御研究十分火爆，预计2004年势头依旧。生物防御研究工作有望在引起鼠疫、炭疽热及出血热等疾病的病原体基础生物学研究方面取得进展。 同时，在开发新型或改进型抗天花、炭疽热和埃博拉病疫苗方面也会获得重要进展。 2004年将会出现基因组数据泛滥现象。 人们往获得人类基因组序列图谱以后，生物学家发现，为了使基因组序列图谱发挥作用，他们需要更多的数据。若干个大规模计划目前正在执行中：基因芯片正产生有关基因表达的信息；蛋白质组计划将详细揭示蛋白质的功能和相互作用。

10 （四）“人类基因组单体型图”计划 国际“人类基因组单体型图”计划(简称HapMap)，这一计划旨在为人类基因组开发出单体型图，用以描绘出人类脱氧核糖核酸序列变异的一些共同模式，并将有关资料免费公开使用。 大部分常见疾病，例如糖尿病、癌症、中风、心脏病、抑郁症及哮喘等都是受到多种基因和环境因素影响而形成的。 两个毫无关系的人，他们的DNA序列有99.9%是相同的，但剩下0.1%的区别对两人有着重大影响，其中的基变异可能会关系到他们患上某种疾病的危险程度或对药物的反应。 找出导致这些常见病的DNA序列变异，就可以有机会探明人类疾病的复杂病因。HapMap将是科学家的一个重要科研源泉，用以协助探索出哪些基因会对人类健康造成影响，涉及哪些疾病，以及对药物和环境因素的反应。

11 （五）期待生物标志物的来临 1、何为生物标志物
在临床研究中，生物标志物（biomarker）是指可以定量测定的，与疾病发生、发展密切相关的各种细胞学、生物学、生物化学或分子指标。生物标志物可以用作疾病诊断或预后评价的参数，也可以用作评价药物干预效果的中间终点。 美国食品药品管理局（FDA）开始意识到，生物标志物在临床试验中的应用已经慢慢成为一种趋势。 主要问题是，要建立起一套能够评价生物标志物有效性的标准 。 目前备受人们推崇的个体化给药，或者药物基因组学，都要求根据患者特定的生物学特征来处方药物，而它们所依赖的正是那些能够明确指出患者应该服用何种药物的生物标志物。

12 2、现阶段的生物标志物 在现阶段，研究者们所选用的生物标志物都是一些与特定疾病有关的基因、蛋白质或者代谢产物。 例如，1998年罗氏公司在上市其单克隆抗体药物曲妥珠单抗（赫塞汀）的同时，也顺带推出了一种分子诊断技术。通过这一技术，临床医生可以找出那些过度表达HER-2蛋白受体的乳腺癌患者。这类患者大约占全部乳腺癌患者的30%，而且，他们用赫塞汀治疗的临床效果比其他患者要更好。

13 3、FDA对生物标志物的分类方法 去年底，FDA在其公布的“药物基因组学数据呈报指南”草案中推出了一个生物标志物分类方法。它指出，“有效的生物标志物”是一种得到人们广泛认可的，具有生理学、毒理学、药理学或者临床意义的指标。如果某种生物标志物只在某一家公司在采用，或者其临床意义尚未得到其他研究的重复和验证，那么，这种生物标志物还不能被看作是一种有效的生物标志物，而只能定义为“可能的生物标志物”。 FDA生物标志物分类方法的提出，为今后制药公司根据不同的生物标志物来设计临床试验打开了方便之门。假如试验设计者真的能够根据患者体内生物标志物的水平来选择可能对治疗药物产生最佳反应的患者，那么，今后临床试验的成本以及新药审批时间都会大幅减少。

14 4、生物标志物对新药开发的好处 到目前为止，大型制药企业收集药物基因组学数据的主要目的还是为了调整药物剂量方案，而并非为特定遗传组成人群开发新药 。 如果为特定遗传组成人群开发新药，就必然要在给药前对患者进行遗传学检查，而这种做法可能会使药物市场出现进一步的分化。但是，这种做法同样也会带来一些好处，例如，它会比较容易地在那些正在服用其他药物治疗的患者人群中找到一些更适合用新药治疗的患者，这样，新药市场的规模可能会因此而有所扩大。 有效的生物标志物可以使制药企业在开发新药时，只需组织受试人数较少、规模较小的临床试验。

15 5、如何确定和验证生物标志物 目前最常用的确定生物标志物的方法是“既成事实（After-the-fact）”人口统计学分析法。不过，这种方法比较粗糙，效率低下，而且，在某些时候，即使生物标志物与疾病之间肯定存在相互关系，但用此方法却未能找到支持依据。 最理想的状况是在临床前研究阶段对生物标志物的有效性进行验证，但因药物基因组学目前尚处于初级发展阶段，所以这种想法并不现实。 学术界已经提出了几种不同的确定生物标志物的方案，而且也得到了美国FDA和美国癌症研究所的支持，不过，有人还是认为只有大型临床试验才是验证生物标志物有效性的唯一方法。 例如，在以生物标志物为临床终点的Ⅱ期临床试验中，基因泰克公司开发的新型肿瘤血管生成抑制剂Avastin（bevacizumab）对至少四种癌症都有效，但在随后进行的乳腺癌Ⅲ期临床试验中，Avastin却没有取得预期的临床效果。

16 判断这些生物标志物可靠性的关键是能够验证肿瘤细胞死亡是否与治疗药物作用机制和分子效应相关的匹配技术（tailoring technique）。
例如，通过放射治疗或者血管生成抑制剂两种不同治疗手段所诱导的肿瘤细胞凋亡的形式是不同的。Cyclacel公司在酶联免疫吸附测定（ELISA）技术基础上开发的一种匹配技术，能够发现实体瘤中所发生的caspase-3依赖性凋亡。通过这种技术，制药公司就可以轻易获得他们所开发的新药能够诱导肿瘤细胞凋亡的证据了。 6、生物标志物对药物剂量确定的意义 在新药研究过程中，有许多具有全新作用机制的抗癌药物就是因为在大剂量时会引起严重毒性作用，而最终导致上市失败的。 在Ⅰ期临床试验中验证生物标志物的有效性，将有助于临床研究者在设计Ⅱ期临床试验时制订适当的给药剂量，这样，剂量合适的药物既能够杀死肿瘤细胞，又不会引起太大的毒性反应。

17 （六）相约小分子药物 1、新一轮小分子药物开发的主角
2001年初，J.P.摩根公司(J.P.Morgan H&Q)的分析师在一次健康会议上曾预言2002年制药公司的热点是小分子药物开发。新一轮小分子药物开发竞赛的主角，将由传统化学制药公司变成生物技术公司。 生物技术要实现产业化，向制药业发展是重要途径。开发小分子药物是传统制药公司获得新产品的一种重要途径。生物技术公司也开始涉足这一领域，以实现快速晋级 。与资金雄厚、小分子药物开发经验丰富的传统制药公司一比高下的法宝，包括：特有的新技术、高速度、低成本。

18 氨基乙酸（Glycine）的分子结构模型

19 2、以蛋白质为靶点的小分子药物 重组蛋白质曾经是生物技术研究领域的主角，从基因工程技术使人们成功利用重组基因生产自己设计的蛋白，带动了蛋白质产业的发展。蛋白质除可用作药物，还可作为药物靶点。后者给制药业带来的变化巨大。 但是蛋白质类药品目前还存在一些缺点：对消化系统耐受性差、多数须注射给药、具有免疫原性、无法透过血脑屏障、难于制取等。 相反，以蛋白质为靶点的小分子药物多易于服用，很少产生免疫原反应，设计和生产简单，是一个空间大进入门槛较低的领域。

20 3、理性化药物设计 有1/80到1/10的有机化合物分子量低于600道尔顿——即小分子化合物，制药业已开发的小分子化合物只占其中极少部分。 要找到微摩尔数量级的天然小分于化合物（micromolar hits）需要几年时间，发现的化合物也只有一部分可发展成药物，随后将有30～40％的化合物在临床前期和Ⅰ期临床试验中因ADMETox（即吸收、消化、代谢、排泄和毒性）问题败下阵来。 如果逐一研究每个化合物，既费时又费资源，成功率不高，“理性化药物设计”成为必然。 每个公司都使尽浑身解数，在提出药物筛选效率方面创造自已独特的方法。如以低分子量、低毒性、易合成、易溶于水等特点为选择条件，缩小筛选范围，又如对靶点进行分类，寻找对每类靶点有特异亲和性的化合物，扩大筛选结果。

21 5、对准药效基团 选择正确的药物靶点是目前基因组学的难点之一。 药效基团筛选法与化学基因组学很相似，但化学基因组学着重化合物与靶点间的微弱结合情况，药效基团筛选法着重寻找精确度更高的结合。 通过改动化合物结构来提高亲和力比直接从多个靶点微弱结合的候选化合物中挑选有效药物更容易。

22 6、以具有辅助因子的蛋白质作为研究对象 原因： ①酶蛋白的辅助因子作用区特异性非常高，如氧化还原酶（O-Rs）在进行氧化反应中的辅助因子只限于NAD或NADH； ②具辅助因子的酶有两个结合位点，一个与底物结合，一个与辅助因子结合。两个位点往往靠得很近，辅助因子通过作用于底物结合位点直接参与反应； ③如果将两个分别与酶的两个活性位点结合的化合物连接起来（它们对两个位点的结合力必须存在一定差别），就可制得与靶点结合力超强的化合物，这是选择具辅助因子的蛋白质的最主要原因。

23 步骤： ①寻找作用于某类酶的共同辅助因子，建立小分子模型，并称之为“共同标记模型”（common ligand mimics，CLMs）。 ②一系列核磁共振操作。用核磁共振改造化合物的运作终端（business end），即参与生化反应的区域；或者先用电磁干涉处理化合物，然后用核磁共振检测各个蛋白质残基受到的影响及相应的变化，然后用特殊的计算机软件测定，了解辅助因子结合位点的位置、CLM如何分别结合到两个位点、怎样连接两个CLM可改变其结合特性、制取一个连接肽需要多长时间等信息。

24 ③建立“双标记”（bi-ligands）文库。文库由CLM、作用于CLM的一系列带有链接肽的化合物组成，这些化合物也称为“多样元素”。一个文库总共有10000个以上的“多样元素”，用几星期制得CLM后，再花三个月合成这些化合物，一般至少都能微弱地结合到特定酶家族所有成员的辅助因子位点上，有时甚至能与某些酶的另一个位点结合，形成协同作用。这种情况通常发生在纳米级。 一旦找到发生协同作用的化合物，筛选时间就可缩短至4～8星期，而一个文库适用于同一靶点家族的所有成员。

25 7、从蛋白质结构出发，设计对靶点具有高亲和性的化合物
应用计算机建模技术和计算机算法构建化合物分子结构（前提是了解蛋白质晶体结构），然后用计算机算法获得活性位点及其功能等信息，再根据活性位点的分子片段设计化合物分子片段。 大约有15000种有机分子片段可用于组合分子量低于600道尔顿的化合物。据称该方法预测的亲和力数据与实验数据十分吻合。 人们曾经认为建立EPO（促红细胞生成素）这样的大分子蛋白很困难，但应用计算机算法成功的构建了EPO模型，发现了两个新的EPO受体结台位点，并设计了大约300道尔顿的化合物分子，经证实该分子具有促进EPO受体二聚体的形成和促进细胞增殖分化形成红血球的能力。

26 （七）爱滋病发病新机理 爱滋病至今仍是人类的不治之症。
近几年来，抗爱滋病药物的“鸡尾酒”疗法在发达国家有效地控制了HIV-1的蔓延，但是，昂贵的价格、耐药病毒株的产生、长期用药的副作用，以及无法彻底清除患者体内病毒等特征，决定了这一药物的局限性。 由于HIV病毒株快速变异，使得爱滋病疫苗的研究变得十分困难。目前全球两个大型爱滋病疫苗试验已宣告失败，其中关键问题是对爱滋病如何突破宿主细胞防御系统的分子机制不清楚。

27 中国科学家于晓方领衔的科研小组在国际上首先发现了一组使HIV避过人体细胞天然防御系统，而在人体细胞内大量复制的蛋白，阐明了HIV突破宿主细胞防御系统的分子机制，并提出了新的HIV防治策论。
爱滋病病毒含有一种病毒感染因子，该因子通过一组蛋白复合体，增加了爱滋病病毒的感染机会。实验发现，只要阻断病毒感染因子和泛素连接酶的共同作用，爱滋病病毒的感染率就可降低90%。 国际爱滋病防治领域的专家称，此发现将为人类今后研制防治HIV感染的新药和新疗法提供可能。

28 （八）诺贝尔生理医学奖历年获奖分类

29 （续上表）

30 （续上表）

31 （续上表）

32 二、人类仍然面临各种疾病的威胁 尽管科技日新月异，医学不断进步，人类仍然面临各种疾病的威胁。
估计未来20～30年，糖尿病患者的脏器治疗和护理费用将增加50～100%；美国每年的慢性肝脏疾病治疗费用超过90亿美元；发达国家的死亡人口有2/5死于心血管疾病；据世界卫生组织（WHO）统计，欧洲65岁或以上的人群中有1.5%患有帕金森综合症，随着世界人口老龄化问题加剧，这个数字将继续上升。

33 阿尔茨海默氏病药物 阿尔茨海默氏病神经病理：广泛的淀粉样斑块的形成，神经炎性营养不良、突触丢失和神经胶质增生。
阿尔茨海默氏病患者病变细胞，2000年诺贝尔生理学医学奖得主格林加德（Paul Greengard）是首位提出雌激素疗法可预防阿尔茨海默氏病的生理学证据的科学家

34 部分阿尔茨海默氏药物的相关情况

35 （续上表）

36 关注抑郁症 在享受新世纪、新生活的同时，愈来愈残酷的竞争以及由此产生的种种压力，也给人们带来了精神痛苦和困扰。
据世界卫生组织（WHO）估计，全球大约有2%～5%的成人遭受抑郁症的折磨。 我国抑郁症的现状可概括为：知晓率低、治疗率低。如果按照全球的发病率下线2%计算，我国有2600万抑郁症患者，仅有约5%的人接受了相关治疗。

37 SEBoD（Socio-Economic Burden of Depression降低抑郁症社会经济负担组织）指出，绝大多数亚洲人群由于现存的文化、社会、经济和法规的障碍而未能接受恰当的治疗。
即使病人主动寻求治疗，由于一些亚洲国家的医疗体制缺陷，也难以提供充分的支持和治疗，医疗机构对抑郁症的识别率非常低。 SEBoD倡议亚洲各国采取开放、主动的措施应对抑郁症，通过一些重要卫生行动促进人们对抑郁症的认知、诊断和治疗，帮助改变目前亚洲抑郁症现状，包括发起公众认知运动、修订现有治疗和医保条款、调配必要的卫生资源以改善对抑郁症患者的服务。

38 在很多人看来，抑郁症属于心病，“心病还要心药医”，但排斥药物治疗的观念其实是错误的。
由于得不到及时发现和有效治疗，抑郁症会演变成为一种灾难性疾病，导致患者丧失生产力、工作效率低下、寿命年限降低。由此造成的相关卫生费用支出等构成的“疾病总负担”，使抑郁症每年在亚洲造成的直接和间接经济损失估计超过100亿美元。 专家认为，提高认知、早期诊断、选择药物治疗是降低抑郁症社会经济负担的有效手段。从临床实践看，首次发病治疗如达到临床治愈，可大大减少复发，有利于用较小的代价遏制庞大的经济负担。 抑郁症已引起我国卫生部门的高度重视，2002年度制定的《中国精神卫生工作规划》中明确要求，到2005地市级及以上综合医院的抑郁症识别率要达到40%，县级达到30%，到2010年分别达到60%和50%。

39 基因疗法 基因工程：通过核酸分子的插入、拼接和重组，而实现遗传物质的重新组合，可借助病毒、细菌质粒或其它运载体系将目的基因转移至新的宿主细胞系统，并使其在新的宿主细胞系统内进行复制和表达的技术。 基因疗法：将遗传物质导入载体或受体细胞，通过替代缺陷基因，修正错误基因，对抗异常基因，调节基因产物的表达等方式以实现治疗疾病的目的一种治疗方法。

40 （一）基因工程乙肝疫苗市场前景 乙型肝炎是困扰全球性的难题，是人类的可行，乙肝表面抗原及其病毒的感染，导致了急、慢性乙型肝炎的发生，重者将发展成肝硬化、肝癌，是各型肝炎中危害最大的传染性疾病。 截至2002年底，全国共有慢性乙型肝炎患者2000余万例，占人口总数的1.57%，每年支付的医疗费用约为500亿元。 ji2002年全球抗肝炎药物市场已达40多亿美元，预计到 2008年可达到62.75美元的市场份额。

41 疫苗是乙肝最经济、最有效、最安全方便的预防办法。
1、血源性乙肝疫苗 是20世纪60年代问世的第一代乙肝疫苗制品。 由于来源的局限性，以及加工制备过程中精制纯化、灭活检定复杂性，目前已被基因工程乙肝疫苗所代替，许多国家已停止生产和使用血源性疫苗。 2、重组酵母乙肝疫苗 20世纪80年代研发，1986年7月FDA批准上市。 目前所用的单一抗原乙肝疫苗，均使用HbsAg作为其免疫原，具有较高疗效，成本低，产量高、工艺成熟等优点。

42 3、重组（CHO）乙肝疫苗 是用哺乳动物细胞表达系统建立的技术路线，采用亚洲仓鼠卵巢细胞（CHO）表达的重组乙肝疫苗，被称为哺乳动物细胞基因疫苗。1999年国家批准正式生产。 CHO乙肝疫苗优点是纯度较高、纯化精制工艺简单、对环境保护负面影响较少，制备技术进一步改造后具有一定潜力，可成为重组酵母乙肝疫苗市场上强有力的竞争者，形成规模后成本可降到重组酵母乙肝疫苗的同一水平上，甚至可以更低。

43 4、未来的前途 国外在单一抗原HBV疫苗基础上开发了多种抗原疫苗，临床表明预防甲肝、乙肝有效率在98%以上，因此合并有S抗原的Bio-Hep-B和Hepagene有望能替代现在广为使用的重组疫苗。 预测到2010年，相继问世的疫苗将占HBV疫苗市场的20%，DNA疫苗、口服植物性疫苗、联合疫苗、治疗性乙肝疫苗有望成为新的热点。 乙肝新疫苗保护的靶对象正逐渐扩展为慢性肝病患者和肝炎病毒携带者，尤其是治疗性乙肝疫苗与现有抗HBV药物联合应用，将是肝炎新疗法之一。

44 江苏复旦悦达生物技术拥有我国自主知识产权的乙肝治疗性疫苗已完成临床研究，商品名为乙克，其免疫原理是将病毒的抗原成分或相应的结构接种到机体，通过激发、增强和调控乙肝病毒抗体特意能力，达到治疗乙型肝炎的目的。 目前，植物基因工程口服乙肝疫苗尚在研究之中，是21世纪最具有前景的疫苗品种。

45 人猪杂合细胞暗藏杀机 美国梅奥医院的研究人员近日首次证明： 异种物种的遗传物质能够在活体生物的细胞中自然融合。
更为重要的是，在猪细胞和人细胞融合后产生的杂合细胞中，除了包含两个物种的遗传物质以外，同时还携带了一种与爱滋病病毒相近的猪病毒。 这一发现向科学家暗示，利用动物与人的细胞融合技术可以实现异种移植，以及可能由此发现一条从动物到人类的病毒传染新途径。

46 在实验中，研究者将人类血液干细胞注射进猪的胎儿，这些猪出生后与正常猪表面上没分别，但细胞分析显示它们携带了人类的血细胞，同时在其血液和其他器官中还检查到了半人半猪的杂合细胞。
分子实验表明，这些杂合细胞具有一个综合了两个物种遗传物质的细胞核，更为重要的是，细胞中还有一种与HIV类似的猪内源性逆转录病毒（PERV）。 以前的实验室研究曾发现，猪细胞内的PERV不会感染人体细胞，但杂合细胞中的却会——这一发现预示着异种移植可能带来的潜在严重后果。

47 动物传染病常常具有很强的破坏力，除了狂犬病外，还有爱滋病、疯牛病，去年爆发的SARS，和今年年初的禽流感。
而病毒如何从动物传染给人类是动物传染病研究中的关键。或许HIV就是通过蚊子叮咬后感染血液的方式由灵长类动物传染给人类的，这使得来自两个物种的干细胞能够融合在一起，当基因重组后，也许病毒就会被重新激活。 由于缺少器官移植的捐献者，人们对将猪器官移植给人类的技术寄予厚望，但是很多科学家担心这可能引起某些未知的动物疾病在人身上爆发。

48 巴利昔单抗用于肾移植 单抗特点：特异性强、重复性好、操作简单，主要用于癌症治疗，除单独使用单抗外，还有同位素标记单抗、毒素—单抗偶联物、药物—单抗偶联物等。 巴利昔单抗（basiliximab，商品名舒莱）是一种嵌合型人/鼠单克隆抗体，能与活化的T淋巴细胞表面的白介素-2受体（IL-2R）结合，在预防肾移植术后急性排斥反应中表现出良好的疗效。 在美国的一项多汇中心、随机、双盲、安慰剂对照临床试验，对巴利昔单抗与双重免疫治疗（新型环孢菌素A和皮质类固醇激素）联合疗法与单用双重免疫治疗进行了对照研究。在移植后的第1年内，采用双重免疫治疗和巴利昔单抗联合治疗方案不仅可以改善疗效，降低医疗成本，同时也不会增加不良反应事件的发生率。

49 人工血液有望用于实际输血 人血液代用品〔human blood substitutes〕，系指人红细胞代用品（human red cell substitutes），是具有氧传递功能、维持血液渗透压和酸碱平衡及扩充容量的人工制剂，主要包括有机化学合成的高分子全氧碳化合物类和生物技术制备的血红蛋白类及红细胞类血液代用品。由于来源于红细胞本身的血红蛋白具有高效的载氧能力和维持胶体渗透压的功能，当前各国都把研制以血红蛋白为基质的携氧剂〔hemoglobin based oxygen carriers， HBOC〕作为人血代用品研究开发的主攻方向。

50 人血液代用品研究开发的成功，将缓解血源短缺的困难，杜绝血源性传染病的交叉感染，免除适配血型麻烦及输血反应困忧；由于它具有储存期长、使用简捷和便于运输等优点，大大提高了急救输血的应急能力；它不仅可替代人血液制品用于临床输血，还将成为治疗缺氧性心脑血管疾病等的新型药物。 美国研究人员曾通过加工处理血红蛋白，成功地制造出人工血液，但这种人工血液易使被输血者血压升高，而无法用于输血。 日本研究人员近日成功开发出可大量生产和长期保存的人工血液。

51 早稻田大学教授土田英俊领导的研究小组，转向研究血液中可维持血压不变的白蛋白。
研究人员在白蛋白中加入了血红素分子，结果制成例如白蛋白血红素，即人工血液。动物实验显示，这种人工血液可将肺部吸入的氧气输送到体内各个组织器官。 研究人员认为，白蛋白可通过人工血液将氧输送到形成血栓的部位，以用于治疗脑血栓等；还可解决血源不足的问题。 研究人员计划2年后将人工血液用于实际输血。

52 干细胞技术，如履钢索 1、干细胞技术治疗疾病的前景
通过干细胞技术可开发癌症、心血管疾病、神经疾病、肝脏疾病、糖尿病等多种顽疾的治疗药物和方法。称之为再生性疗法（regenerative therapies）。 2、美国限制干细胞研究 2001年美国总统布什宣布，使用联邦基金研究胚胎干细胞（以破坏胚胎细胞为开端），如果细胞来源为美国东部时间8月9日晚上9：00以前已经存在的人类胚胎干细胞系，而且干细胞来自以繁殖未果而留下的胚胎，那么研究行为合法，否则为非法行为。 干细胞技术研究成为了在道德的暗流潜涌中的钢索。

53 ②排斥反应——采用非克隆方法制得的干细胞大多出现免疫排斥，虽然费用较低，但疗效不能保证。
3、目前干细胞来源存在的两个主要问题： ①克隆效率低下——要获得足够治疗用的干细胞必须消耗大量的卵细胞，通过克隆获得治疗一个病人所需的干细胞一般需要15～18个月，即使具备良好疗效，但商品化难度仍然很大，而且价格昂贵； ②排斥反应——采用非克隆方法制得的干细胞大多出现免疫排斥，虽然费用较低，但疗效不能保证。 未成熟的脑细胞 成熟脑细胞

54 4、伦理观念对干细胞研究的干预在一定程度上推动了研究方法的多样化发展。
目前有10到12种分离干细胞的方法正处于研究阶段，其中有2、3种显示出较强的可行性。 5、研究进展 人类遗传公司（Anthrogenesis Corp.）于2001年4月宣布从胎盘分离得到干细胞，数量为脐带血所携带的10倍，这些干细胞在免疫排斥和可塑性方面均具备更大优势。ALS治疗发展基金希望利用该技术开发治疗瘫痪性神经变性紊乱药物。 已发现人体多个组织和器官中存在分化能力不一的干细胞。如，加州大学和匹茨堡大学从常规脂肪切割手术切下的脂肪中分离出干细胞，可分化为骨头、软骨、肌肉和脂肪细胞。

55 银屑病的治疗 （一）银屑病 牛皮癣又称银屑病，是一种常见的具有特征性皮损的慢性复发性皮肤病。
主要症状为炎性丘疹，表面被覆多层银白色鳞屑。但银屑病不仅仅是一种皮肤病，由于免疫系统功能紊乱，银屑病患者的皮肤细胞会以正常情况的7倍分裂速度生长，远远超过了细胞老化脱落的速度，从而引起大量细胞堆积在皮肤表层，银屑病由此而来。如果全身皮肤都被覆银屑，皮肤将不能有效的对体温进行调节，患者体温就会失衡。

56 银屑病并不会造成人体长期虚弱，但也有致命的一面：美国每年约有400人死于各种各样由银屑病引起的并发症。
重症的红皮病型银屑病（erythrodermic psoriasis）出现脓疱时，会引起致命的泛发性脓疱型银屑病（zumbusch psoriasis）。 受感染的皮肤面积超过全身皮肤面积的10%时，属于重症银屑病，需要更强的系统调节药物，如甲氨喋呤（methotrexate）和环孢素（cyclosporine）。但这些药物不能阻止部分重症患者发展为最严重的银屑病性关节炎（ psoriasis arthritis）。

57 （二）银屑病的治疗 治疗银屑病的关键是活化T细胞。
美国国家银屑病基金会（National P soriasis Foundation）认为，T细胞的活化需要两个相互作用： 一是T细胞受体感应到抗原提呈细胞（antigen-presenting cell，APC）抗原（目前尚不能确定某些特定还是所有抗原都能被感应到）； 二是必须有一个或多个刺激物激活T细胞。 T细胞被激活后，免疫系统就开始出现紊乱：T细胞会释放大量细胞因子，促使皮肤表皮的角化细胞迅速分裂，出现过度繁殖现象。

58 抗原提呈细胞，包括巨噬细胞、郎格罕细胞（Langerhans cell）和树突状细胞都对T细胞有强烈刺激作用。
被激活的T细胞受损后，释放大量细胞因子并诱导其它T细胞反过来损害抗原提呈细胞。 郎格罕细胞

59 （三）治疗银屑病的药物 一般银屑病的治疗方法大多有毒副作用，且无法根治。
绝大部分治疗银屑病的生物药品都直接抑制T细胞激活，从而阻止恶性循环的发生。针对性越强，药物对正常免疫系统功能的干预就越少。 银屑病的新药： 1、伊希斯制药公司推出反义寡核苷酸（antisense oilgonucleotide）产品ISIS2302，用以控制Ⅰ型细胞间粘附分子（intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1），可深入银屑病患处，实验证明提高药物浓度可有效减少鳞屑厚度；第二代治疗用药ISIS ，专门作用于肿瘤坏死因子a，治疗轻度到中度的银屑病。

60 2、治疗类风湿性关节炎药物Enbrel，是肿瘤坏死因子a的阻断剂，对银屑病性关节炎也有良好疗效，三个月的临床试验表明有效率达87%，40%的Enbrel使用者减少一半或以上的鳞屑。
3、同为治疗风湿性关节炎药物Remicade，也是肿瘤坏死因子a的阻断剂，在两周治疗后，逐渐显效，疗效可持续八个月。 4、Xanelim和Amevive，其主要治疗原理是阻滞T细胞的激活。 Amevive是一种可拮抗CD2受体的融合蛋白，理论上，阻滞受体可阻止T细胞激活。

61 五、与耐药菌的战争在继续 1、社区MRSA感染危险因素尚未找到
导致社区获得性感染和院内感染的MRSA在基因型上有明显差异，至今尚未找到引发社区获得性MRSA感染的特定危险因素。

62 2、进行严格的药敏试验非常必要 社区获得性MRSA分离株对克林霉素或甲氧苄啶/磺胺甲噁唑的敏感性要优于院内获得性MRSA。 但由于社区获得性MRSA存在几种不同类型，因此，对分离菌株进行严格的药敏试验仍然是非常必要的。 现已发现，某些社区获得性MRSA可通过外排泵对红霉素产生耐药作用，但对克林霉素敏感；另一些则可同时对红霉素和克林霉素都耐药；还有一些最初只对红霉素耐药，当它们暴露在克林霉素之下后，很快又会对后者产生耐药。

63 3、万古霉素应保留到最关键时刻 MRSA所致的轻度皮肤感染可用β内酰胺类抗生素治疗；如常用抗生素无效，则进行细菌培养，考虑换用克林霉素或甲氧苄啶/磺胺甲噁唑。 在社区获得性MRSA检出率达10%或以上的地方，可首选万古霉素或克林霉素对严重感染病例进行治疗。 由于目前已经出现了耐万古霉素的金黄色葡萄球菌，因此，不要轻易使用万古霉素，应保留到最关键时刻才使用。

64 4、新药应用并不理想 ①利奈唑烷（Zyvox，辉瑞公司生产） 以利奈唑烷为代表的噁唑烷酮类抗生素，主要通过与细菌细胞内的核糖体结合来阻止细菌蛋白质的合成。 抗菌谱与万古霉素相当，副作用也比较相似，但较易引起血小板减少症。主要用于住院病人或不能耐受万古霉素的儿童患者。 但最近已经发现某些耐万古霉素肠球菌（VRE）和MRSA菌株对利奈唑烷也产生了耐药性。 ②复方制剂Synercid（安万特公司产品） 由两种链阳性菌素喹奴普汀和达福普汀组成，能抑制蛋白质的合成。 但至今尚无此药在儿童中应用的安全性和有效性临床资料。

65 5、肺炎链球菌的耐药情况日益严重 对于耐青霉素肺炎链球菌所致肺炎或菌血症，目前在美国尚未形成正式的治疗指南。 建议，如药敏试验显示青霉素最低抑菌浓度（MIC）小于或等于2mg/ml，则门诊病人仍可用青霉素进行治疗；如治疗无效，可考虑换万古霉素或克林霉素。 6、中耳炎治疗有分歧 临床上常用氟喹诺酮类药物治疗中耳炎，容易引发过度使用抗生素的问题。在儿科病房，氟喹诺酮类药物的耐药率增长得非常快，估计每年增长3倍。

66 蛋白类药物口服给药如何解决胃肠道的降解问题？ 如何区分注射生物工程药物EPO与体内天然EPO? 如何利用生物制药技术克服体内耐要药性？