获益与安全如何兼顾？ —他汀安全性最新解析

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1 获益与安全如何兼顾？ —他汀安全性最新解析
获益与安全如何兼顾？ —他汀安全性最新解析 中国医学科学院阜外心血管病医院 钱杰

2 他汀类药物的偶然发现： 开启了药物抗动脉粥样硬化的序曲
1976年，日本生化学家Akira Endo试图寻找一种新的抗生素。在研究真菌代谢与胆固醇合成关系的过程中，首次从桔青霉菌(Penicillium Citrinum)提取液中获得美伐他汀(Mevastatin)，开启了他汀时代的序曲 20世纪80年代：动物实验和人体试验均证实，他汀类药物确实可以抑制胆固醇合成

3 防治心血管疾病， 他汀疗效超越所有其他药物
在动脉粥样硬化血管疾病的处理方面， 他汀类药减少主要血管事件， 如死亡、心肌梗死和中风的疗效 已超越所有其他类的药物。 －－美国介入心血管病专家 Eric Topol N Engl J Med. 2004;350(15)

4 他汀获益同时应兼顾安全性 西立伐他汀撤市 瑞舒伐他汀40mg禁用于亚裔人群
FDA和SFDA相继对辛伐他汀肌肉安全性警告 瑞舒伐他汀40mg禁用于亚裔人群 Race Increased systemic exposure has been seen in Asian subjects. The recommended start dose is 5 mg for patients of Asian ancestry. The 40 mg dose is contraindicated in these patients. ….瑞舒伐他汀在亚裔人群中推荐起始剂量为5mg，40mg禁用于亚裔人群…. 2013 Electronic Medicine Compendium (UK) 英国电子药品摘要2 CRESTOR SmPC May 2013 available at

5 他汀治疗的安全性问题有哪些？ 肝脏安全性 他汀相关安全性问题 肌肉安全性 癌症 肾脏安全性 新发糖尿病

6 肝脏安全性

7 （发生风险：1例/每百万患者年,与普通人群相似）
他汀类肝脏不良事件：主要表现为肝酶升高 肝酶升高水平 发生率 1-3xULN >20% (临床试验结果) >3xULN <1%（常规剂量他汀治疗） 2%-3%（大剂量他汀治疗） ALT>5xULN（PPP） 0.5% ALT>9xULN（PPP） 0.2% 他汀治疗引起的肝衰竭病例罕见 （发生风险：1例/每百万患者年,与普通人群相似） Am J Cardiol 2006;97[suppl]:77C–81C 7

8 荟萃分析：常规剂量他汀治疗的肝酶升高发生率很低，且与安慰剂相似
入选13项随机、安慰剂对照试验，共49,275例他汀治疗患者 肝功能检查异常的患者百分比 P=0.07 肝功能检查异常包括： ≥2次的AST 或 ALT > 3 XULN ≥2次的ALT > 3 XULN 1次AST 和 ALT > 3 XULN 1次AST 或 ALT 3 XULN 1次 ALT > 3 XULN 任意转氨酶异常< 3 XULN Pharmacotherapy 2004;24(5):584–591

9 美国脂质学会(NLA)他汀安全性评估工作组：
孤立性肝源性转氨酶升高 ≠ 肝脏损害 美国脂质学会(NLA)他汀安全性评估工作组： “只有转氨酶升高，而无胆红素升高时，不代表患者有急慢性肝损伤的证据或组织学证据。 某些患者使用他汀治疗引起转氨酶升高原因不明，可能为肝细胞内胆固醇水平降低的药代动力学效应。” 另外，即使立普妥治疗中有的病人出现转氨酶升高也不用恐慌，因为，转氨酶升高不代表肝脏损害。 2006年4月，美国脂质学会（NLA）他汀安全性评估工作组，在《美国心脏病学杂志》上发表了关于他汀安全性的最后结论和推荐，以及系列专题报告。在专家组对他汀肝脏安全性评估报告中明确指出，孤立性肝源性转氨酶升高不等于肝脏损害。专家认为，“只有转氨酶升高，而无胆红素升高时，不代表患者有急慢性肝损伤的证据或组织学证据。某些患者使用他汀治疗引起转氨酶升高原因不明，可能为肝细胞内胆固醇水平降低的药代动力学效应。”因此孤立性肝源性转氨酶升高并不等于肝脏损害。 肝酶升高不是肝脏功能受损的指标，胆红素升高更有意义，临床中更应关注胆红素水平 Am J Cardiol 2006;97[suppl]:77C–81C

10 临床工作中对基础肝功能异常 的患者能否使用他汀治疗？

11 GREACE肝功能亚组分析 入选患者 (n=437) 他汀（主要是阿托伐他汀） N=227 未给予他汀治疗 N=210
CHD+轻中度肝功能不全 ALT或AST升高<3 ×ULN 主要为非酒精性脂肪肝(NAFLD, 超声确诊) 除外酒精滥用、乙肝、丙肝、威尔森氏病、自身免疫性肝病等引起的肝功能异常 未给予他汀治疗 N=210 治疗3年 主要终点：任意心血管事件，包括全因死亡、CHD死亡、非致死性MI、血管重建、UA、充血性心衰、卒中 次要终点：他汀对肝酶异常患者的肝功能和eGFR的影响 Athyros VG, et al. Lancet. 2010;376:1916–1922

12 结果：阿托伐他汀显著降低NAFLD 患者的心血管终点事件
P=0.0074 未接受他汀 68% （p<0.001） 接受他汀（主要是阿托伐他汀） 39% （p<0.001） 心血管终点事件数/100病人年 在肝功能受损组，与未接受他汀治疗者相比，接受他汀者心血管事件的相对风险显著降低68%（P<0.001）。 这一获益甚至显著高于在肝功能正常组接受他汀与未接受他汀的获益（39%， P<0.001 ）。 all-cause mortality, coronary heart disease mortality and morbidity (non-fatal myocardial infarction, revascularisation, unstable angina and congestive heart failure), or stroke 肝功能受损组 肝功能正常组 心血管终点事件包括：全因死亡、冠心病死亡或事件（非致死性MI、血运重建、UA和充血性心衰）、或卒中 Athyros VG, et al. Lancet. 2010;376:1916–1922 12

13 阿托伐他汀 显著改善轻中度肝损伤患者的肝功能
阿托伐他汀治疗组(n=227) 他汀未治疗 (n=210) γ-谷氨酰转移 谷丙转氨酶 谷草转氨酶 P=0.001 P=0.003 P=0.01 最新GREACE亚组分析，进一步显示立普妥对已发生肝损伤患者的获益。 （点击动画）该研究入选GREACE研究中437名冠心病合并轻中度肝功能异常的患者，肝功能异常定义为谷丙转氨酶或谷草转氨酶升高<3 ×ULN，这些患者多数属于脂肪肝或非酒精性肝损伤。这类患者在临床中非常常见，比例高达20%左右。 （点击动画）这些患者分为两组，一组接受他汀（主要是立普妥）治疗，另一组未使用他汀治疗。定期测量这些患者的肝酶水平。 （点击动画）结果发现，随访3年，立普妥治疗组肝酶水平显著降低，与基线相比P<0.0001。 （点击动画，显示下降箭头） （点击动画）而他汀未治疗组，肝酶水平则逐渐升高。 （点击动画）显示上升箭头。 因此，该研究证实了针对肝功能轻度异常的冠心病患者，或者说冠心病合并脂肪肝或非酒精性肝损伤的患者，立普妥在降低其心血管事件风险的同时，还有改善其肝功能的额外获益。 与基线相比，三组P<0.0001 月 月 月 Athyros VG, et al. Lancet. 2010;376:1916–1922 13

14 同样，2013 ESC年会公布IDEAL肝功能亚组分析 评估基线ALT增高的患者阿托伐他汀80mg治疗的影响
其中7782 (87.8%) 例ALT正常， 1081 (12.2%) 例ALT高于正常上限 评估基线ALT升高者强化阿托伐他汀治疗与ALT正常者相比，对主要CV事件的影响（包括CHD死亡、非致死性MI、心跳骤停复苏或卒中） European Heart Journal ( 2013 ) 34 ( Abstract Supplement ), 134 Int J Cardiol (2013),

15 结果：基线ALT增高的患者与ALT正常者相比， 强化阿托伐他汀治疗获益更多
结论：对于高危患者，基线肝酶轻微升高不是强化他汀治疗的障碍 European Heart Journal ( 2013 ) 34 ( Abstract Supplement ), 134

16 FDA: 最新修改调脂药说明书 (2012,2,28) 他汀的肝脏安全性临床无需过多顾虑!
包括全部上市调脂药: Products include: Lipitor (atorvastatin), Lescol (fluvastatin), Mevacor (lovastatin), Altoprev (lovastatin extended-release), Livalo (pitavastatin), Pravachol (pravastatin), Crestor (rosuvastatin), and Zocor (simvastatin). Combination products include: Advicor (lovastatin/niacin extended-release), Simcor (simvastatin/niacin extended-release), and Vytorin (simvastatin/ezetimibe). 他汀的肝脏安全性临床无需过多顾虑! 1,取消定期检查肝功规定,改为开始用药前和有肝功不良症状时; 2,强调用药期间关注可能发生记忆力下降/健忘/思维混乱/智力障碍等,应咨询医师; 3,关注可能升高血糖水平而误诊为2型糖尿病(RR1.09~1.13); 4, 禁止与CYP3A4抑制剂 、HIV蛋白酶抑制剂、大环内酯类抗菌剂、抗真菌药等与洛伐他汀并用。否则发生横纹肌溶解的风险增加20倍;

17 他汀引起肝酶升高的特点 ----孤立的一过性的升高，长期预后良好
减量/停药, 肝酶多能恢复正常 常见于开始服用或增加剂量后12周以内 即使不调整剂量， 70%可自行下降 (一过性肝酶异常) 他汀相关 肝酶异常 无证据表明他汀与肝损伤及肝衰竭有关 继续使用他汀,至今尚无引起肝衰竭的报道 中华心血管病杂志2007年6月35卷第6期

18 他汀肝脏安全性：总结 总的来说： 2007《中国成人血脂异常防治指南》的肝脏安全性管理推荐：
服用他汀药物获益远大于风险，肝酶升高不应该成为强化他汀治疗的障碍。国内外指南均不建议频繁检查肝酶。 2007《中国成人血脂异常防治指南》的肝脏安全性管理推荐： 在启用他汀类药物时，要检测肝转氨酶（AST、ALT） 轻度转氨酶升高（<3XULN）不看做是他汀治疗的禁忌症 他汀治疗中发现转氨酶升高超过3XULN ，减少他汀类药物剂量常可使升高的转氨酶回落；当再次增加剂量或选用另一种他汀类药物后，转氨酶常不一定再次升高 1 Circulation 2002;106; ; 2 中国成人血脂异常防治指南 3立普妥说明书

19 肌肉安全性

20 他汀引起骨骼肌损害的分类 他汀造成骨骼肌损害分类 肌痛 肌病 横纹肌溶解 肌肉疼痛或无力，伴或不伴肌酶升高。
肌酶升高，往往大于10倍上限，伴随肌酐升高。 肌酶升高大于10倍正常上限，伴随肌肉症状。 Am J Cardiol Apr 17;97(8A):52C-60C.

21 系统性回顾： 评估中低剂量他汀引起各种肌损害的比例
20项随机对照研究的系统性回顾 发生率（/100,000） 肌痛 190 肌炎 5 横纹肌溶解 1.6 Am J Cardiol Apr 17;97(8A):52C-60C.

22 PRIMO研究： 评估大剂量他汀引起的肌损害
入选法国7924例接受大剂量他汀治疗的高脂血症患者，总体骨骼肌不良事件发生率10.49% 多因素模型分析肌肉不良事件的相关风险因素 与肌肉风险增加显著相关的因素包括：肌痛史，原因不明抽筋史、CK升高史、肌肉症状家族史、存在甲减 与肌肉风险降低显著相关的因素包括：他汀治疗超过3个月、抗抑郁药治疗 辛伐他汀肌损害风险最高 Cardiovascular Drugs and Therapy –

23 2010年，FDA和CFDA 曾对辛伐他汀的肌肉安全性发出警告
1. FDA Drug Safety Communication: New restrictions, contraindications, and dose limitations for Zocor (simvastatin) to reduce the risk of muscle injury. 2. 药品不良反应信息通报（第34期） 警惕辛伐他汀与胺碘酮联合使用或高剂量使用增加横纹肌溶解发生风险.

24 2010年，FDA和CFDA 曾对辛伐他汀的肌肉安全性发出警告
国家食品药品监督管理局提醒警惕辛伐他汀与胺碘酮联合使用或高剂量使用增加横纹肌溶解发生风险 ……对于所有刚开始使用辛伐他汀或正增加辛伐他汀剂量的患者，应被告之发生横纹肌溶解症的风险，要求患者出现非预期的肌肉痛、触痛以及虚弱无力及时就诊。 在处方辛伐他汀或含有辛伐他汀的药物时，应清楚正在接受胺碘酮治疗的病人使用辛伐他汀的日剂量不能超过20mg，当日剂量超过20mg时会增加横纹肌溶解症发生的风险。当存在此相互作用风险时，处方医师应考虑使用其他他汀类药物替代辛伐他汀。 国家食品药品监督管理局提醒警惕辛伐他汀与胺碘酮联合使用或高剂量使用增加横纹肌溶解发生风险。 1. FDA Drug Safety Communication: New restrictions, contraindications, and dose limitations for Zocor (simvastatin) to reduce the risk of muscle injury. 2. 药品不良反应信息通报（第34期） 警惕辛伐他汀与胺碘酮联合使用或高剂量使用增加横纹肌溶解发生风险.

25 2011FDA不良事件报告系统数据 客观看待他汀间肌肉安全性差异
2011年12月,京都大学 Sakaeda T教授等发布了一项数据挖掘分析研究报告，对 年间的FDA 不良反应事件报告系统数据库（AERS）进行分析，评估了4种常用他汀的肌肉和肾脏安全性，并尝试确定相关性的级别; 其评价指标包括比例报告比（PRR）、报告比值比（ROR）、信息成分（IC）和经验贝叶斯几何平均值（EBGM），可较敏感地挖掘和识别出庞大的药品ADR自发报告原始数据库中,报告频率较高的不良事件或安全信号; Proportional reporting ratio (PRR) Reporting odds ratio (ROR) Information component (IC) Empirical Bayes geometric mean (EBGM) Sakaeda T, et al. PLoS ONE 2011; 6(12): e doi: /journal.pone

26 2011 FDA不良事件报告数据分析 发现他汀肌肉安全性存在差异
瑞舒伐他汀与肌痛强相关 辛伐他汀和瑞舒伐他汀与横纹肌溶解和肌酶水平升高强相关 阿托伐他汀和普伐他汀的肌肉不良事件风险相对较低 PRR Here, we define how a drug and associated adverse event is classified as a signal when using each statistical test. Using the PRR, a signal is detected, if the count of co-occurrences ≥3 and the PRR≥2.0 with an associated x2 value$4.0 Sakaeda T, et al. PLoS ONE 2011; 6(12): e doi: /journal.pone

27 阿托伐他汀80mg肌肉安全性与10mg相当 (n=7258) 肌痛发生率（%） (n=4798)
2006年的回顾性分析，入选了从1992年开始到2004年9月结束的共49项立普妥(晶体型阿托伐他汀钙)的研究，共14,236名患者的安全性数据。比较立普妥(晶体型阿托伐他汀钙)10mg和80mg在治疗相关不良反应、肌肉、肝脏、肾脏不良事件、肌酶升高>超过10×ULN、肝酶升高>3×ULN方面的安全性。 Am J Cardiol 2006;97:61–67

28 肾脏安全性

29 药物引起肾毒性的条件 经肾脏代谢或排泄; 药物本身对肾脏有毒性作用; 肾功能减退对药物敏感性增加。

30 超过90%的肾动脉狭窄由动脉粥样硬化引起 ……大多数专家推荐他汀治疗， >90%
European Heart Journal (2011) 32, 598–610

31 队列研究：肾动脉狭窄患者， 长期他汀治疗，降低心肾事件风险，保护肾脏
该项是对4040例大于65岁的肾血管疾病患者进行的人群队列研究，中位随访年数为3.3年，其中42％（n=1682）的患者接受了他汀治疗 European Heart Journal (2011) 32, 598–610

32 对于慢性肾病患者长期用药风险增加， 长期接受他汀治疗的风险获益如何？

33 基线存在蛋白尿者， 他汀治疗初始6个月显著降低蛋白尿水平
2% P=0.27 基线蛋白尿<30mg/d 基线蛋白尿30-299mg/d 48% P=0.64 47% P=0.02 Douglas K, et al. Ann Intern Med Jul 18;145(2):

34 CARE亚组：普伐他汀对中重度肾病患者， 减慢肾功能不全的进展更明显
post-hoc分析肯定了普伐他汀作用于中重度肾脏疾病的患者，能够减慢肾功能不全的进展，尿蛋白阳性的患者更为明显。 Tonelli M，et al. Circulation Sep 21;110(12):

35 PREVEND IT研究： 普伐他汀用于蛋白尿患者未能降低蛋白尿水平
Am J Cardiol Sep 15;86(6):635-8.

36 PLANET：头对头评估阿托伐他汀和瑞舒伐他汀对蛋白尿和肾功能的影响
PLANET I and II: Atorvastatin beats rosuvastatin for protecting kidneys in diabetic and nondiabetic patients 对蛋白尿的影响： 阿托伐他汀显著减少蛋白尿 对肾功能的影响（eGFR）： 阿托伐他汀优于瑞舒伐他汀 PLANET I： 进展性肾病+DM PLANET II： 进展性肾病无DM 阿托伐他汀40/80mg 瑞舒伐他汀10mg 瑞舒伐他汀20/40mg 12.6% <5% 24.6% <10% P=0.033 P=NS P=0.003 eGFR改变 (mL/min) -8 -6 -4 -2 P=0.01 P=0.0002 -3.7 -7.29 1-2 P0.03 2.71 3.30 1.74 Heartwire JULY 5, 2010 Daniel M Keller

37 PLANET 结果提示： 他汀的肾脏保护存在“异质性”
Dick de Zeeuw进一步指出……他汀对肾脏的影响不是 “类效应”，研究结果表明，阿托伐他汀和瑞舒伐他汀确实对保护肾脏及肾功能方面有不同的影响…… Dick de Zeeuw教授进一步指出，瑞舒伐他汀的肾脏安全问题不是他汀的“类效应”，因为PLANET研究证实阿托伐他汀和瑞舒伐他汀确实对保护肾脏及肾功能方面有不同的影响。基于此， Dick de Zeeuw教授建议：在临床实践中，如果需要给这类患者进行他汀治疗，则不应给予瑞舒伐他汀治疗。 ……基于目前的研究结果，PLANET研究者Dr. de Zeeuw 建议“如果你考虑给这类患者使用他汀，你就不应给予瑞舒伐他汀治疗”

38 综上所述，结果相互矛盾的临床实验， 他汀治疗肾病患者需注意以下3点
肾功能不全和（或）蛋白尿的患者 1 2 3 他汀治疗降低心血管事件风险的获益是明确的； 他汀治疗改善肾脏功能或减少尿蛋白的效果是不确定的； 没有证据表明基础肾脏病会增加他汀治疗引起肾脏不良反应的风险。

39 各他汀产品说明书中对肾功能不全患者的使用说明
他汀用于肾功能不全患者剂量说明 各他汀产品说明书中对肾功能不全患者的使用说明 阿托伐他汀 肾功能不全患者无需调整剂量 辛伐他汀2 轻、中度肾功能不全患者不需调整剂量 严重肾功能不全患者（肌酐清除率<30ml/min）应慎用本品，此类患者的起始剂量应为5mg，并密切监测 瑞舒伐他汀3 轻、中度肾功能损害的患者不需调整剂量 重度肾功能损害（肌酐清除率<30ml/min）的患者禁用本品所有剂量

40 癌症

41 荟萃分析： 他汀治疗不增加癌症发生率和死亡率
荟萃20项他汀研究 癌症发生率 癌症死亡率 JAMA Jan 4;295(1):74-80.

42 他汀治疗乳腺癌与结直肠癌 他汀治疗降低乳腺癌发生的风险1 他汀治疗降低30％结直肠癌转移风险2
具有水溶性的他汀和长期他汀治疗可能是有利于降低乳腺癌风险的两个因素。 P=0.009 1，Expert Opin Drug Saf Jul;9(4): ，Dig Dis Sci Jun;54(6): 。

43 他汀治疗肺癌与前列腺癌 他汀治疗肺癌结果还在探索中1 他汀治疗前列腺癌结果还在探索中2 他汀治疗增加女性患肺癌的风险
RCTs：RR=1.06 在连续治疗大于4年时，获益最大 观察性研究：RR=0.93 他汀治疗增加女性患肺癌的风险 1，Expert Opin Drug Saf Jul;9(4): ， Int J Cancer Aug 15;123(4): 。

44 2012ACC一项最新研究显示：无服用降胆固醇药物史的低LDL-C水平患者罹患癌症的风险会提前数十年
数据源自Framingham心脏研究后代队列研究，共纳入201例癌症患者和402例正常人作为对照。两组各自在年龄、性别、糖尿病病史、吸烟史以及血压和体重指数方面相匹配。此外，所有入选者均无服用降胆固醇药物史 研究发现癌症组患者LDL-C水平低于对照组正常人，平均在诊断癌症前18.7年出现低水平LDL-C(P=0.038) Lavigne博士说：“并没有证据表明，使用他汀类药物会以任何方式诱发癌症的罹患风险。我们可以肯定地说，在诊断为癌症的很多年之前，癌症与低水平LDL-C之间的关系已经存在了

45 新发糖尿病

46 FDA声明：他汀类药物需增加可能引起 血糖升高方面的副作用等警示信息
在他汀类说明书中需增加有关他汀类药物潜在的非严重性和可逆性认知 方面的副作用，如记忆力减退、意识模糊等，以及血糖和糖化血红蛋白 (HbA1c)水平升高。FDA仍然认为，他汀类药物对心血管的益处大于这 些小的风险增加。

47 他汀与新发糖尿病风险：既往研究结果不一致
WOSCOPS研究 JUPITER 研究 新发DM 新发DM* 30% P=0.042 25% P=0.01 * 医生报告的新发糖尿病 HR：0.70 (0.50–0.99) 诊断率：3% vs 2.4% Circulation. 2001;103: N Engl J Med 2008;359:

48 2010年荟萃分析显示： 他汀增加新发糖尿病风险9%
13项研究，91,140 例受试者 平均随访4年中，新发糖尿病发生率 Lancet. 2010;375(9716):735-42

49 总体来讲， 他汀对心血管事件的获益远大于其新增糖尿病风险
发生 1例 新发糖尿病 225例患者使用他汀4年(1000患者/年）： 预防 5.4例 死亡或心梗 Lancet Oct 8;366(9493): ; 如果考虑入他汀对预防卒中和冠脉血运重建的作用， 他汀预防心血管事件的获益 vs. 他汀增加新发糖尿病的风险 = 9 : 1 Lancet 2010; (Comments)

50 种族差异

51 瑞舒伐他汀40mg禁用于亚裔人群,WHY? 2013 瑞舒伐他汀英文说明书 1
8.8 亚裔患者 ….药理学研究证实，瑞舒伐他汀在亚裔人群的血药浓度是高加索人群的2倍，用于亚裔人群需要调整剂量…. 2.4 亚裔患者使用剂量 …. 由于在亚裔人群中瑞舒伐他汀血药浓度增加，因此瑞舒伐他汀在亚裔人群的起始剂量为5mg…. Race Increased systemic exposure has been seen in Asian subjects. The recommended start dose is 5 mg for patients of Asian ancestry. The 40 mg dose is contraindicated in these patients. ….瑞舒伐他汀在亚裔人群中推荐起始剂量为5mg，40mg禁用于亚裔人群…. 2013 Electronic Medicine Compendium (UK) 英国电子药品摘要2 2013 Crestor PI revised August 2014 CRESTOR SmPC May 2013 available at

52 瑞舒伐他汀血药浓度:中国人是白种人的2倍 (2.31) (1.91) (1.68) .
Clin Pharmacol Ther 2005;78: .

53 为什么亚洲人血浓度高2倍? —与SCLO1B1基因多态性相关
SCLO1B1转运体有三种基因型，依据其对肝脏内他汀代谢的影响分为正常型（T/T）、杂合子型（T/C）和纯合子型（C/C） T/T基因型（缬氨酸/缬氨酸）：属正常代谢型（约占70%），携带此基因型的患者能对他汀进行正常代谢，此类患者推荐使用标准剂量的他汀以降低LDL-C和心血管事件风险 T/C基因型（缬氨酸/丙氨酸）：属中间代谢型（约占26%），携带此基因型的患者对他汀的代谢能力降低，这类患者使用他汀治疗发生肌病的风险增加4倍，且降LDL-C的能力降低(SLCO1B1*5) C/C基因型（丙氨酸/丙氨酸）:属弱代谢型（约占5%），携带此基因型的患者对他汀代谢能力显著下降，这类患者使用他汀治疗发生肌病的风险增加17倍! J Am Coll Cardiol 2009;54:1609–1616 Pharmacol Rev. 2011;63:157–181

54 阿托伐他汀10-80mg的安全性 在亚裔人群得到证实
回顾性分析，入选63项立普妥随机对照研究，共77,949例患者数据，其中3191例为亚裔患者，评估阿托伐他汀在亚裔人群与全部研究人群相比的安全性 总体安全性 不良事件 亚裔人群与全部研究人群相似 严重不良事件 由于不良事件/严重不良事件退出研究 治疗相关的严重不良事件 亚裔人群非常罕见 不良事件（全因死亡和治疗相关）与剂量的相关性 无剂量相关性 肝脏安全性 ALT/AST>3倍正常上限 肌肉安全性 肌病 亚裔人群仅1例 横纹肌溶解 亚裔人群无 CK>10倍正常上限 亚裔人群8例 在2012长城会上公布的一项立普妥回顾性分析显示，立普妥10-80mg在亚裔人群同样具有良好的安全性。 该回顾性分析入选63项立普妥随机对照研究，共77,949例患者数据，其中3191例为亚裔患者。结果显示， 立普妥在亚裔人群总体安全性良好，不良事件、严重不良事件及因二者退出研究的患者比例，在亚裔人群与全部研究人群相似 立普妥治疗相关的不良事件亚裔人群非常罕见 立普妥引起的不良事件与剂量没有相关性 立普妥在亚裔人群肝脏安全性良好，肝酶升高比例亚裔人群与全部研究人群相似。 立普妥在亚裔人群肌肉安全性良好，立普妥治疗亚裔人群仅1例发生肌病，无横纹肌溶解病例，CK>10倍正常上限亚裔人群8例，均少于全部研究人群。 *说明书提示，阿托伐他汀偶可引起肌病。详细不良反应及处理请参考说明书。 Chan J et al. Poster GW23-e2689, presented at the 23rd Great Wall International Congress of Cardiology (GW-ICC) & the Asia Pacific Heart Congress (APHC), October 11–14, 2012; Beijing, China.

55 √1 ⅹ3 √2 阿托伐他汀被证实具有良好的安全性 立普妥® 瑞舒伐他汀 肾病患者无需调整剂量 亚裔人群无需调整剂量 高剂量不增加肌痛风险
与华法令无临床相关的相互作用 立普妥®产品说明书 Newman CB et al. Am J Cardiol 2006;97:61-67 可定®产品说明书

56 总结 他汀安全性 不良反应发生情况 高风险人群风险获益比 中低剂量他汀治疗不良反应风险低，但临床用药仍需监测；
当使用大剂量、老年、存在合并症、药物相互作用等危险因素时，用药后应严密监测。 高风险人群风险获益比 基础肝功能异常患者，使用前应评估肝病变性质、心血管风险，如利大于弊，则可保肝治疗，严密监测同时慎用他汀类药物； 基础肾病患者接受他汀治疗是较安全的 他汀类药物用于绝大多数患者是安全有效的，临床实践中无需为预防不良事件而减少他汀使用

57 谢 谢！