Office of Cancer Survivorship, National Cancer Institute,Bethesda

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1 Office of Cancer Survivorship, National Cancer Institute,Bethesda
癌症生存研究： 机遇和挑战！ 该论题第一次是作为 在华盛顿市举行的“癌症和事物营养国际研讨会”的一部分，由美国癌症研究协会和世界癌症研究基金会提出的，本次会议得到了BASF Aktiengesellschaft; California Dried Plum Board; The Campbell Soup Company; Danisco Cultor; Galileo Laboratories, Inc.; Mead Johnson Nutritionals; Roche Vitamins, Inc.; and Yamanouchi/ Shaklee/INOBYS. Guest editors for this symposium were Helen Norman and Ritva Butrum, American Institute for Cancer Research, Washington, D.C.的大力支持。 Noreen M.Aziz,MD Office of Cancer Survivorship, National Cancer Institute,Bethesda 沈鹏（DXY）译

2 曾经相当于死亡判决书的癌症，而今已经是一个大多数可以医治的慢性疾病，其中有的甚至已是小菜一碟。随着人口平均寿命的增加，各种早期发现癌症的策略和有效的治疗方法不断得到改进，个体在癌症诊断后的生存时间也有望得到持续增加。据统计，排除其他原因导致的死亡，目前62％的成人在被诊断为癌症后可以存活5年（1），而这一数字在未成年人群（<=19岁）中更高达几乎75％的5年存活率和70％10年存活率。 美国国家癌症研究所的“监测、流行病学和最终结果”程序（肿瘤登记系统）根据癌症发病率及其他相关数据的对癌症的患病率评估表明，目前美国有89万存活的癌症患者，占美国总人口的3.3％（3）。

3 尽管癌症的存活率在过去的三十年里由于早期发现，治疗策略以及联合治疗（外科手术，化疗和放疗）（4-8）的广泛应用得到了显著的提高，但医疗和社会文化因素之间的相互影响的重要性仍不容忽视。社会文化因素包括心理，行为干预，积极主动的筛查以及健康的生活方式（9）。 许多癌症如睾丸癌，儿童白血病及Hodgkin病目前认为是已经可以治愈的；而普通的癌症患者如乳腺癌，结肠癌等也可寄希望于其不断增长的无病生存期和总体生存率；儿目前尚无法治愈的癌症患者则可通过更好的疾病控制获得生存时间的延长。

4 然而这些治疗措施都可能导致一系列的并发症，包括从轻微的、可医治的，到严重的甚至（极少数）致命的！在生存期不断延长的今天，儿童时期曾患癌症的存活者中有1/4的晚期死亡是由于治疗相关作用例如二次肿瘤或者心功能障碍（13）等导致的，而此时，原肿瘤的复发几率已经很小。最常见的并发症包括内分泌异常，生长激素分泌不足，甲状腺机能减退以及卵巢功能衰竭（10，13）。 此外，排除迟发性因素的影响，导致二次肿瘤发生率上升的原因也包括遗传易感性（如家族肿瘤综合症）以及治疗时的突变诱导作用。这些因素的影响可能是独立亦或是协同的。突变诱导的协同因素如吸烟以及各类毒素如酒精等，大部分是未知的。

5 因此，目前对于治疗完成后仍持续存在以及初级治疗结束数年后再次出现的症状有一个重要的再认识。无论是急性的组织损伤如放射性肺炎还是慢性损伤如充血性心力衰竭，神经系统功能减退，不育以及二次肿瘤等都被视为治疗和延长生存期的代价。因此对迟发性影响的研究，不包括儿科领域的肿瘤，对于每个年龄段的癌症幸存者都是密切相关的，因为它们的影响可能贯穿整个生命周期。 这些研究包括强调随访的重要性以及保护癌症幸存者免受以上这些毒素的伤害等，同时，也包括改进和提供有可能防止和改善这些不良后果的有效措施。

6 本文回顾了当前癌症的患病率；讨论权威论述；作为科学研究的一个领域来调查癌症生存；提出一个关于癌症幸存者们经历的癌症诊断和治疗后形成的医学和社会心理后遗症的概述，知识的不足以及研究的进展；发掘体重，营养以及体育锻炼对癌症患者心理或者社会心理后遗症以及它的治疗的潜在影响；同时讨论癌症生存期研究中成功的范例。

7 癌 症 患 病 率

8 目前引用较多的美国癌症幸存者的估计数，通俗的讲就是目前仍活着的被诊断患有癌症的人数是890万（3，14）。这一数字是根据康涅狄格州肿瘤登记系统中1997年美国人口普查工程获得的1940－1994年癌症发病率及其相关数据得出的，其中包括皮肤癌和原位癌。而其中治愈，缓解，主动治疗或晚期病人各自所占的比例尚不清楚。 肿瘤登记系统数据库对于特定的个体只能提供其二次肿瘤发生的几率而不能得出初次癌症发生的可能性。因此，必须认识其中的患病率只包括初次发病的癌症患者。

9 美国在过去20年里被诊断患有癌症当前仍存活的估计数值（根据目前年龄划分）。
19岁的占癌症幸存者总人数的1％；20－39岁占6％；40－64岁的占33％；65及以上的占了60％（超过半数）。这些比例是以肿瘤登记系统按照1998.1美国人口普查评估得出的数据为依据的。 而根据上述方法得出的原位癌或原发病例存活者的数值是74万。 必须重视这60％的癌症幸存者是65岁以上的，表明癌症仍是一个年龄相关性疾病（3）。当前的大部分人以后都将拥有一个较长的寿命，因此有理由相信癌症幸存者也将相应的增加。这个假设也得到了当前人口趋势评估到2035年65岁以上的美国人将达到20％，而 这一数字评估值为12.6％这一结果的印证。

10 美国在过去20年里被诊断患有癌症当前仍存活的估计数值（根据部位及性别划分）。
乳腺癌占了癌症幸存者中最大的部分（22％）， 其次是前列腺癌（19％）以及结肠癌（11％）（3）。妇科及其他泌尿生殖系统肿瘤各占9％，接下去是血液系统及淋巴瘤（7％）还有肺癌（4％）。其他各类肿瘤合计所占比例为19％。 不同性别中各组成比例为，超过2/3（69％）的女性癌症幸存者曾患乳癌（41％），妇科肿瘤（17％）或结肠癌（11％）。对于男性癌症幸存者，2/3（66％）曾患有前列腺癌（39％），其他泌尿生殖肿瘤（如睾丸癌或肾癌）（14％）或者结肠癌（13％）。（这些比例是建立在肿瘤登记系统按照1998.1美国人口普查评估得出的原位癌或原发病例存活者为740万人的基础上的）。 。

11 美国被诊断患有癌症当前仍存活的估计数值（根据患病时间[由确诊之日算起 下同]及性别划分）。
诊断时间少于5年的癌症幸存者中男性占据了较大的比例（3）。由于每年仍有大量的男性被诊断患有癌症，因此这一趋势仍将继续。两性的平均患病时间分别是男性72个月，女性87个月。（以上数据是建立在1999年9个肿瘤登记系统按照 的人口评估得出的癌症幸存者为890万的基础上的）（3）。 另外，康涅狄格肿瘤登记系统的数据现实890万癌症幸存者中有13％确诊已有20年（以上）。通过对平均患病时间以及生存时间的研究，我们有理由相信不管是在诊断时亦或今后的生存时间中，慢性衰竭以及并发症将是大部分癌症幸存者所要面对的结局。

12 美国被诊断患有癌症当前仍存活的估计数值（根据人种及种族划分）。
肿瘤登记系统的数据库中美籍非洲裔患者（总数565,882）占了癌症患者总数的8％。其中男性前列腺癌占据了最大比例（25％；141,345人）其次为女性乳癌患者（21％；120,943人）。而白种人的比例刚好相反，女性乳癌患者占据了白种人癌症幸存者中的最大比例（22％；140万）其次是男性前列腺癌患者（18％；110万）。 结肠癌是所有美籍非洲裔癌症幸存者中的第三大癌症（12％；68,590）。1988－1997肿瘤登记系统的数据显示，通过对不同种族和人种以及诊断年龄和生活阶层的分析，美籍非洲裔中的女性乳癌患者，男性前列腺癌以及所有结肠癌患者的生存状况要差于白种人（3）。对比可能的解释是由于不同的预防筛查措施和（或）适宜的治疗手段；筛查率的不同将会导致领先时间偏移（更高的存活率而总的生存时间却没有改变）以及病程长度偏移（筛查将延缓肿瘤的患者的增长以及改善预后情况）；同时将导致不同经济收入人群以及不同人种和种族中各数据的差别（例如由于经济原因导致的治疗或筛查的延误）（3）。最后，各种文化因素（信仰，人生态度以及知识水平）对预防以及治疗措施选择的影响也是应当考虑的（15）。

13 尽管癌症总体的5年生存率达到了62％，相比1974－1976年的49％和1980－1982年的51％有了不小的进步，尤其体现在那些受到癌症和社会发展双重威胁的少数民族以及医疗条件落后地区，某些癌症的最新疗法尚未被社会所有成员所接受（16）。总体而言，美籍非洲人相比其他的种族和人种更容易受到癌症的威胁。他们相比其他少数人种也更容易受到四大癌症（乳癌，前列腺癌，结肠癌和肺癌）的威胁（1）。

14 上述统计并非永久的，对于少数民族未来的展望要乐观的多。1992－1998年美籍非洲人的总体癌症发病率和死亡率下降幅度大于其他任何人种和种族（1）。癌症发病率下降幅度为拉丁美洲2％/年，美籍非洲人1.7％/年，白种人1.2％/年，而美洲印第安人，阿拉斯加本土人以及亚洲和太平洋岛民则保持相对稳定（1）。总体死亡率的下降幅度为每年美籍非洲人1.3％，亚洲和太平洋岛民1.2％，白种人1.1％，拉丁美洲0.9％，而美洲印第安人和阿拉斯加本土人则保持相对稳定。 尽管由于医疗记录，死亡证明以及人口普查中人种分类错误可能性的在在，各人种和种族之间的癌症比例应该谨慎对待，但各人种和种族中癌症幸存者的增加依然证明了死亡率的下降这一事实。

15 种族划分在许多研究中都已被作为一个很重要的预后性因素，其对生存率的独立性影响依然受到重视。但是一些研究表明，社会经济地位可能比人种或种族起着更关键的影响。而对于少数民族以及医疗落后地区人口总体和无病生存率的低下是否是低收入和低教育水平直接（或间接）导致的结果尚有争议。但低收入以及低教育水平的癌症患者常常得不到适当的照顾，无法早期诊断（如，晚期发现），治疗不足，不规则的随访和监测，以及不健康的生活习惯等导致整体健康水平的低下（17－22）。 文化信仰和人生态度对少数患者生存有着更长远的影响早已明确（23）。而文化信仰的作用以及生存质量的标准等等却仍是一个未开发的区域。

16 定义 癌症生存最早是由Fitzhugh Mullan，一名患有癌症的内科医生（24），提出的。癌症生存的定义包括三个方面：1）谁是癌症幸存者？客观的讲，任何癌症患者从被诊断患有癌症那一刻到他生命的终结都是一个幸存者（国家癌症幸存者联盟）。护理员以及家庭成员也是癌症幸存者（第二幸存者）。2）什么是癌症生存？ Mullan（24）将这一生存经历比喻为每年的不同季节。他认为有三个季节或者说是阶段：急性期（从确诊到初级治疗的完成，包括治疗结果以及治疗副作用的控制），延续期（从原发病初级治疗的延续和[或]疾病的缓解；监测，定期随访检查以及可能的间断治疗）以及持久生存期（并非一个单独的时间段；当复发几率极小时由无病生存演变而来）。这些阶段的理解对于深入了解和处理癌症生存有着重要的意义。3）什么是癌症生存研究？癌症生存研究是为了监测和鉴别癌症诊断以及治疗相关的负面影响（比如治疗的迟发性影响，二次肿瘤以及生活质量等）；为癌症幸存者有关后续治疗和监测提供一个知识的平台；同时是癌症幸存者在治疗后达到最佳的健康状态。

17 其他重要的还有长期癌症生存以及癌症治疗的迟发性、长期效应。一般癌症长期幸存者被定义为原发病确诊后的5，10，15或者20年也包括Mullan所提到的持久生存（24）这一概念。迟发性效应特指在治疗结束时尚未出现或尚呈亚临床状态的一些未知的有害因素，后期却对新生组织造成迄今未知的持续性损伤或随着时间的推移和器官功能的减退导致各类失代偿的发生。 长期效应指癌症患者必须面对的任何副作用；又称为持续性效应，从治疗开始一直到治疗结束以后仍依然存在。相比而言，迟发性效应则从治疗结束以后几月或者几年出现（4，25）。一些学者将认知障碍，易疲乏，慢性淋巴水肿和周围神经病变也归为长期效应。患者一旦出现迟发性或长期效应时，可能必须去适应一种他们毫无准备的生活（26，9）。

18 数据的含义 大部分癌症幸存者能够通过5年这个点，对于许多人，癌症已经成为一种慢性疾病。然而，尽管我们对于不同人群中癌症发生率和死亡率不同的原因的了解迅速的增长，但诊断和治疗对癌症幸存者生存和生活的影响我们却仍所知甚少。生存率的差异体现在少数民族以及医疗落后地区的人群中。许多癌症以及治疗的后遗症都是未知的，而癌症生存研究正改变这一切。 尽管关于癌症生物学以及它的治疗、治愈等方面的研究多不胜数，大部分仍是定位于癌症的转归以及它的全身治疗或长期生存。而于不断增加的证据的实质形成鲜明对比的是，大部分被诊断为癌症的患者需要预先的医疗和心理来确定疾病对他们躯体，情感，社会关系以及经济的影响，这些影响将是相互联系，相互影响的（30）。

19 针对癌症幸存者的结论并不能延伸到正在接受治疗的癌症患者。许多躯体和心理上的后遗症既需要医学上的治疗，也需要社会和他人的关爱，包括生活方式的改变，家庭关系和家庭角色的转变以及对疾病复发的恐惧等（31，32）。研究表明，癌症幸存者由于体力，耐力，生殖能力以及外形等的改变，他们的生活往往充满抱怨，迷茫和挑战。这些医疗，心理和经济上的不利影响导致了生理和社会心理的巨大隐患，常常对癌症幸存者产生一系列相关的影响。 尤其重要的结果包括复发的威胁，后续治疗，对治疗后遗症的监测和癌症的最新进展，对生殖以及后代的影响等；此外还有生活质量和急性期治疗后心理适应等（30，32）。然而占据核心不仅仅是这些结果本身的重要性，它们对数据库，临床试验的后续研究，新的治疗思路，监测建议以及癌症研究组织本身等基础方面也有着重要的影响（10，33，5）。后续特殊治疗效果的判断涉及到对癌症经历和治疗后产生的生理和心理上的结果的研究后所衍射出的信息。在主动治疗期间或完成后，提供信息，教育以及其他形式的干预可能对远期疾病的预防以及总体生活质量的提高有利。同时，癌症幸存者也是研究二次肿瘤和潜在并发症等癌症诊断、治疗后可能结果的信息的宝贵资源（4，10，30）。

20 生 理 的 迟 发 效 应

21 很少有癌症的治疗手段是无副作用的，但是随着更有针对性的治疗手段的发展，其毒副作用将逐渐减弱。不论是成人或者儿童，大多数的癌症治疗方法确实会带来不利的长期或迟发效应，包括神经感知的问题，早衰，心功能减退，性功能障碍，慢性疲乏、疼痛以及二次肿瘤等（4，10，11，13）。1/4~1/3接受化疗的乳癌和淋巴瘤癌症幸存者会出现明显的神经感知减退，而有5％~10％的儿科癌症长期幸存者在治疗结束5~10年后出现往往危及生命的晚期心血管毒性症状（13）。 最常见的医学迟发性效应包括内分泌系统并发症，生长激素缺乏，原发性甲减以及原发性的卵巢功能衰竭（10，11，13）。迟发性效应可以进一分成系统相关性的（如损害，衰竭或器官早衰；免疫抑制或免疫系统损害以及内分泌系统损害等），二次肿瘤（如肿瘤复发威胁的增大，原发癌症的伴发肿瘤以及治疗的放射性因素和细胞毒性因素导致的二次肿瘤等）以及功能性改变（如淋巴水肿，括约肌功能紊乱，疼痛综合症，神经病变以及疲乏等）；外貌的改变（如截肢，造瘘和皮肤、毛发的变化等）；伴随病症（如骨质疏松，关节炎，硬皮病和高血压等）（4，10，11，30）。迟发性和长期并发症的范围从轻微的可治的到严重的致命的（11，13）。

22 概述 某些迟发性效应可以通过特殊的治疗，治疗年龄的选择，联合治疗以及治疗剂量的控制等预防（36）。成人和儿童的敏感性不同。化疗一般会导致急性的持续损害，而放疗一起的后遗症并不会马上显现（11，36）。联合的放化疗则会导致更多的并发症（36）。化疗的毒性，特别那些急性发作并持续存在的，一般与人体的细胞增殖活性有关，因为化疗药物大多有细胞周期依赖性。 敏感的组织或器官大多数有很高的细胞增殖频率，包括皮肤，骨髓，胃肠粘膜，肝脏以及睾丸等。而那些敏感性较差的组织和器官往往更新缓慢甚至不更新，包括肌肉细胞，神经细胞以及结缔组织等。因此，神经系统损伤有可能由常用的化疗药物引起，如甲氨蝶呤，长春碱以及阿糖胞苷等；骨损伤可能由甲氨蝶呤引起；心血管损伤在阿霉素治疗后出现（36）。因此，低分化潜力组织或器官的损伤可能是长期或永久性的。而在接受联合放化疗的癌症幸存者中，其他原因导致迟发性死亡的几率相比癌症复发要大的多。

23 对儿童时期肿瘤如白血病，霍奇金氏病以及脑部肿瘤迟发性效应的诊察为这一研究提供了基础（11）。
特定肿瘤的特定结果 对儿童时期肿瘤如白血病，霍奇金氏病以及脑部肿瘤迟发性效应的诊察为这一研究提供了基础（11）。 对成人肿瘤如乳癌放化疗后的迟发性效应也已有了大体的了解（10）。如最初出现在头部接受放疗、化疗或者联合放化疗的儿童癌症幸存者中，而在乳癌患者接受化疗后可能进一步加重的神经感知减退现象就是一个典型的迟发性效应的例子（37－40）。 成人和儿童接受特殊化疗出现后遗症的霍奇金氏病以及乳癌患者接受骨髓移植后的迟发性效应已经被研究（4,10,11,36）。放疗以及联合放化疗的副作用在许多高生存率的儿童时期肿瘤中都已被全面的、客观的报道（36）。大部分癌症治疗方案都将化疗联合外科治疗或放疗，以及多药物联合化疗作为原则而不是特例。因此，必须根据患者曾经接受的所有其他的治疗方案始终考虑到可能出现的迟发性效应。

24 儿童时期初步诊断和治疗确立后的特殊考虑 儿童时期的肿瘤治疗可能妨碍身体和肌肉骨骼的生 长（41－45），神经感知和智力的发育（46，47）
以及青春期的发展（48）。这些影响可能最多体现 在青春期快速成长中。二次肿瘤的预防也是一个关 键问题。

25 儿童时期初步诊断和治疗确立后的特殊考虑 一些迟发性效应与成人患者诊断和治疗的年龄有很大 的相关性（4）。诊断和治疗时处于青年或代谢旺盛
时期的患者，对保护其生殖功能和预防二次肿瘤就有 着特殊的重要性。而对30或40岁以后的患者就需要特 别注意预防早衰；性欲和性能力相关的结果；雌激素 替代疗法；神经感知功能，心血管以及其他化疗相关 后遗症的预防；以及冠心病和骨质疏松的预防。 性功能减退在乳癌治疗后可能会持续存在，可能还会出现阴道不适，潮热以及性激素平衡紊乱以及出现垂体激素和性激素抗体等（49）。绝经期症状如潮热，阴道干燥以及排尿失禁等在乳癌幸存者中很常见，而且无法用激素替代疗法改善（50）。这些年来被反复强调长期生存和生活质量的早期癌症幸存者渴望过上正常的生活。

26 尽管老年患者（>65岁）遭受着更大比例的癌症，年龄的增加往往伴随着许多年龄相关性健康问题的出现，而这些又往往影响到治疗方法的选择甚至预后以及生存率。因此，癌症治疗方案的选择必须考虑到先存或者共存的健康问题（合并症）。对老年患者进行可能并发症的评估是有理由的。目前有关年龄相关性健康问题如何影响治疗方案，癌症进程及其并发症，如何处理老年患者诊断、治疗癌症后所面临的压力以及如何处理并发症的信息很少。

27 二次肿瘤：在癌症新发病例中二次肿瘤可能占了相当的数量。二次肿瘤常常伴发于原发肿瘤或者原有肿瘤的治疗（例如霍奇金氏病后的乳癌或者原发乳癌后的卵巢癌）（52）。儿童时期癌症幸存者在20年里将有8－10％面临二次肿瘤的威胁（53，54）。可能会诱导突变的放疗和化疗作用于有基因易感性人群而导致恶性肿瘤。细胞毒性导致的二次肿瘤的威胁于放化疗的累积剂量有关 一般年龄恶性肿瘤的发生可能于累积的细胞变异有关（10）。年龄的增长和可诱导突变的细胞毒性治疗共同作用可能导致了二次肿瘤发生率的增加，特别是放疗联合烷化剂以及鬼臼毒素治疗。放疗联合烷化剂以及鬼臼毒素治疗后常导致的二次肿瘤包括白血病（55，56）；实体瘤：包括乳癌，骨肉瘤以及甲状腺癌（57）；以及使用环磷酰胺后导致的膀胱癌等。此外，二次肿瘤也可发生在（与原发肿瘤）相同的部位（如乳癌，结肠癌等）；因此，必须进行持续性的监测（4，10，11）。

28 社会心理影响 在过去的几年里，癌症导致的社会心理影响已被广泛研究（58－61）。然而，令人惊讶的是，很少有关于不同背景下的妇女的社会心理影响和生活质量或者除乳癌以外其他癌症幸存者的研究。 社会心理以及生活质量结局包括患者对癌症诊断和治疗导致的个体变化的适应度（包括自我意识，外形，自理能力，性欲，性能力，人际关系以及家庭影响和对未来生活不确定性等）和癌症导致的社会变化（社会和家庭观念和期望；人际关系的变化；家庭角色和地位的改变；以及经济稳定，工作保障，健康保险，工作限制或歧视等）（36，62）。癌症患者在不同的时间以不同的方式经历着这些癌症带来的效应。这些后果不断给癌症患者带来生活质量上的影响，并使他们越来越了解癌症的含义。癌症和治疗的影响出现的年龄和程度对生活的目标构成了威胁，同时改变了癌症对于一个个体的含义。在任何年龄，当功能的减退影响了生活的价值或迫使生活目标发生改变的话，即使是暂时性的，它也是令人烦恼的（30，58）。

29 对于大多数人来说，癌症都是一个全新的经历，也许充满了错误的观念，因此产生恐惧和心理上的困惑。而困惑的癌症患者可能会显示出各式各样的不同程度的抑郁（30，63）。抑郁包括感到忧愁，悲痛，绝望和无助。一定程度的忧愁和悲痛是对癌症诊断以及治疗的正常反应。这些感受的程度以及它们的表现使它们区别于正常的适应和正常的抑郁。 大约25％的癌症患者会遇到情绪调整失控或者较重的抑郁（63），但是癌症患者不未遭受比其他严重疾病患者更多的抑郁（64）。大多数患者可以很好的应付癌症或者可能需要正规的咨询和支持，仅仅当他们通常的调节机制不起作用时（65）。

30 在治疗期间生活质量的评估也许可以用于评估疾病和治疗的影响，以及预测癌症患者的生存率（58，66）。影响治疗期间生活质量的因素也影响着生存质量。许多癌症幸存者在治疗结束后仍继续经受着癌症和治疗带来的幅面影响（67）。然而，许多报道证实了大量癌症长期幸存者中积极的适应策略和较高的生活质量（10，58，59）。 这些资料证实了评估癌症以及它的治疗的正面社会心理效应与负面社会心理效应同样重要。其他一些研究表明，在生存率上升的同时，癌症幸存者的生活质量也越来越接近未患癌症的健康人（68，69）。

31 癌症及其治疗的正面效应包括对生存感到欣喜和幸运，更加珍视生命，以及自我尊重和情感控制的增强（58）。负面的社会心理效应包括对未来的影响，自卑情绪的加深（我的身体让我倒下了），对曾经拥有的事物的失落感（如生育能力的丧失）以及不断增长的对健康的担忧和焦虑（58）。癌症的社会效应的范围从一方面的亲密和友善到另一方面的自私、孤僻、关系转变和社会经济的影响等。