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第26章 抗动脉粥样硬化药 动脉粥样硬化（atherosclerosis AS） 药物发展史 血脂代谢： 血脂：血浆中所含脂类的总称，包括
第26章 抗动脉粥样硬化药 动脉粥样硬化（atherosclerosis AS） 药物发展史 血脂代谢： 血脂：血浆中所含脂类的总称，包括 游离胆固醇（free cholesterol FC） 胆固醇脂（ cholesterolester CE） 甘油三脂（triglyceride TG） 磷脂 （phospholipid PL）
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以上物质与载脂蛋白（apoprotein apo）结合
——血浆脂蛋白 分为：乳糜微粒（CM） 极低密度脂蛋白（VLDL） 中间密度脂蛋白（IDL） 低密度脂蛋白（LDL） 高密度脂蛋白（HDL） 脂蛋白（a） [Lp（a）]
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血脂代谢 内源性：肝脏分泌VLDL——IDL——LDL 外源性：食物中的胆固醇+甘油三脂——CM 病理：
LDL——Ox-LDL，LDL沉积于动脉内膜下——粥样硬化斑块 HDL——将胆固醇从肝外运至肝脏，形成胆汁酸排出体外，抗AS
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血浆脂蛋白水平与AS形成 TC、TG水平升高——高脂血症（hyperlipidemia） 血浆总胆固醇（TC）
低密度脂蛋白-胆固醇（LDL-C） 升高 极低密度脂蛋白-胆固醇（VLDL-C） Ox-LDL形成 LDL受体 甘油三脂升高 血浆HDL和HDL-C的降低 TC、TG水平升高——高脂血症（hyperlipidemia）
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高脂血症分类 原发性（遗传性脂代谢紊乱） 继发性：控制不良的糖尿病、甲状腺功能减退和胆道阻塞等
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原发性高脂蛋白血症分型特点 I型：家族性高乳糜微粒血症 CM明显升高 II型：家族性高胆固醇血症（常见） IIa：LDL增高
IIb：LDL、VLDL增高 III型：家族性异常B-脂蛋白血症：TC、TG、 VLDL增高 IV型：高前B-脂蛋白血症：VLDL增高（常见） V型：混合性高甘油三脂血症：CM、VLDL增高
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治疗原则 饮食控制：限制热量摄取 低胆固醇、低动物脂肪，相对高的植物油 调节血脂药（lipid regulators）
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第一节 调血脂药 一.HMG-CoA还原酶抑制剂 3-羟-3-甲戊二酸单酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶
第一节 调血脂药 一.HMG-CoA还原酶抑制剂 3-羟-3-甲戊二酸单酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶 药物：洛伐他汀（lovastatin） 辛伐他汀（simvastatin） 普伐他汀（pravastatin）等
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I.洛伐他汀 [作用机制] 1. HMG-CoA还原酶是内源性胆固醇合成早期的限速酶，抑制此酶活性——阻碍内源性胆固醇的合成，降低血浆TC
2.代偿性增加肝细胞膜上LDL受体活性及数量——血浆中LDL被摄取，代谢为胆汁酸排出体外，降低血浆中的LDL-C、VLDL-C、TC水平
![I.洛伐他汀 [作用机制] 1. HMG-CoA还原酶是内源性胆固醇合成早期的限速酶，抑制此酶活性——阻碍内源性胆固醇的合成，降低血浆TC](http://slidesplayer.com/slide/11193518/60/images/10/I.%E6%B4%9B%E4%BC%90%E4%BB%96%E6%B1%80+%5B%E4%BD%9C%E7%94%A8%E6%9C%BA%E5%88%B6%5D+1.+HMG-CoA%E8%BF%98%E5%8E%9F%E9%85%B6%E6%98%AF%E5%86%85%E6%BA%90%E6%80%A7%E8%83%86%E5%9B%BA%E9%86%87%E5%90%88%E6%88%90%E6%97%A9%E6%9C%9F%E7%9A%84%E9%99%90%E9%80%9F%E9%85%B6%EF%BC%8C%E6%8A%91%E5%88%B6%E6%AD%A4%E9%85%B6%E6%B4%BB%E6%80%A7%E2%80%94%E2%80%94%E9%98%BB%E7%A2%8D%E5%86%85%E6%BA%90%E6%80%A7%E8%83%86%E5%9B%BA%E9%86%87%E7%9A%84%E5%90%88%E6%88%90%EF%BC%8C%E9%99%8D%E4%BD%8E%E8%A1%80%E6%B5%86TC.jpg "2.代偿性增加肝细胞膜上LDL受体活性及数量——血浆中LDL被摄取，代谢为胆汁酸排出体外，降低血浆中的LDL-C、VLDL-C、TC水平.")
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[药理作用] 1.调血脂：降低LDL-c、TC；大剂量：降低TG和略升高HDL-c 2.对血管平滑肌细胞的作用：抑制vsmc的增殖、迁移，减少胶原纤维的合成
![[药理作用] 1.调血脂：降低LDL-c、TC；大剂量：降低TG和略升高HDL-c 2.对血管平滑肌细胞的作用：抑制vsmc的增殖、迁移，减少胶原纤维的合成](http://slidesplayer.com/slide/11193518/60/images/11/%5B%E8%8D%AF%E7%90%86%E4%BD%9C%E7%94%A8%5D+1.%E8%B0%83%E8%A1%80%E8%84%82%EF%BC%9A%E9%99%8D%E4%BD%8ELDL-c%E3%80%81TC%EF%BC%9B%E5%A4%A7%E5%89%82%E9%87%8F%EF%BC%9A%E9%99%8D%E4%BD%8ETG%E5%92%8C%E7%95%A5%E5%8D%87%E9%AB%98HDL-c+2.%E5%AF%B9%E8%A1%80%E7%AE%A1%E5%B9%B3%E6%BB%91%E8%82%8C%E7%BB%86%E8%83%9E%E7%9A%84%E4%BD%9C%E7%94%A8%EF%BC%9A%E6%8A%91%E5%88%B6vsmc%E7%9A%84%E5%A2%9E%E6%AE%96%E3%80%81%E8%BF%81%E7%A7%BB%EF%BC%8C%E5%87%8F%E5%B0%91%E8%83%B6%E5%8E%9F%E7%BA%A4%E7%BB%B4%E7%9A%84%E5%90%88%E6%88%90.jpg "[药理作用] 1.调血脂：降低LDL-c、TC；大剂量：降低TG和略升高HDL-c 2.对血管平滑肌细胞的作用：抑制vsmc的增殖、迁移，减少胶原纤维的合成")
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[体内过程]无活性内酯——有活性 2-4小时达高峰，主要分布于肝脏， t ½ 3h；主要经胆汁排泄。 [应用] 1.各种原发性高胆固醇血症 （伴LDL升高）IIa型——疗效较好 其次，IIb、III、混合型， 2.继发性高胆固醇血症
![[体内过程]无活性内酯——有活性 2-4小时达高峰，主要分布于肝脏， t ½ 3h；主要经胆汁排泄。 [应用] 1.各种原发性高胆固醇血症. （伴LDL升高）IIa型——疗效较好. 其次，IIb、III、混合型，](http://slidesplayer.com/slide/11193518/60/images/12/%5B%E4%BD%93%E5%86%85%E8%BF%87%E7%A8%8B%5D%E6%97%A0%E6%B4%BB%E6%80%A7%E5%86%85%E9%85%AF%E2%80%94%E2%80%94%E6%9C%89%E6%B4%BB%E6%80%A7+2-4%E5%B0%8F%E6%97%B6%E8%BE%BE%E9%AB%98%E5%B3%B0%EF%BC%8C%E4%B8%BB%E8%A6%81%E5%88%86%E5%B8%83%E4%BA%8E%E8%82%9D%E8%84%8F%EF%BC%8C+t+%C2%BD+3h%EF%BC%9B%E4%B8%BB%E8%A6%81%E7%BB%8F%E8%83%86%E6%B1%81%E6%8E%92%E6%B3%84%E3%80%82+%5B%E5%BA%94%E7%94%A8%5D+1.%E5%90%84%E7%A7%8D%E5%8E%9F%E5%8F%91%E6%80%A7%E9%AB%98%E8%83%86%E5%9B%BA%E9%86%87%E8%A1%80%E7%97%87.+%EF%BC%88%E4%BC%B4LDL%E5%8D%87%E9%AB%98%EF%BC%89IIa%E5%9E%8B%E2%80%94%E2%80%94%E7%96%97%E6%95%88%E8%BE%83%E5%A5%BD.+%E5%85%B6%E6%AC%A1%EF%BC%8CIIb%E3%80%81III%E3%80%81%E6%B7%B7%E5%90%88%E5%9E%8B%EF%BC%8C.jpg "2.继发性高胆固醇血症.")
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[不良反应] 胃肠道反应；转氨酶升高； 一过性磷酸肌酸激酶（CPK）增高。 不与吉非贝齐合用，以避免发生横纹肌溶解 不用于孕妇、哺乳期妇女
![[不良反应] 胃肠道反应；转氨酶升高； 一过性磷酸肌酸激酶（CPK）增高。 不与吉非贝齐合用，以避免发生横纹肌溶解 不用于孕妇、哺乳期妇女](http://slidesplayer.com/slide/11193518/60/images/13/%5B%E4%B8%8D%E8%89%AF%E5%8F%8D%E5%BA%94%5D+%E8%83%83%E8%82%A0%E9%81%93%E5%8F%8D%E5%BA%94%EF%BC%9B%E8%BD%AC%E6%B0%A8%E9%85%B6%E5%8D%87%E9%AB%98%EF%BC%9B+%E4%B8%80%E8%BF%87%E6%80%A7%E7%A3%B7%E9%85%B8%E8%82%8C%E9%85%B8%E6%BF%80%E9%85%B6%EF%BC%88CPK%EF%BC%89%E5%A2%9E%E9%AB%98%E3%80%82+%E4%B8%8D%E4%B8%8E%E5%90%89%E9%9D%9E%E8%B4%9D%E9%BD%90%E5%90%88%E7%94%A8%EF%BC%8C%E4%BB%A5%E9%81%BF%E5%85%8D%E5%8F%91%E7%94%9F%E6%A8%AA%E7%BA%B9%E8%82%8C%E6%BA%B6%E8%A7%A3+%E4%B8%8D%E7%94%A8%E4%BA%8E%E5%AD%95%E5%A6%87%E3%80%81%E5%93%BA%E4%B9%B3%E6%9C%9F%E5%A6%87%E5%A5%B3.jpg "[不良反应] 胃肠道反应；转氨酶升高； 一过性磷酸肌酸激酶（CPK）增高。 不与吉非贝齐合用，以避免发生横纹肌溶解 不用于孕妇、哺乳期妇女")
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II.普伐他汀 无需转化，可直接发挥作用 极少影响外周细胞内的胆固醇合成，不易引起外周性肌病。 不易透过BBB，保持中枢正常生理功能。
降低TC、TG、LDL-c，增加HDL 用于IIa、IIb型，混合型高胆固醇血症 不良反应：同洛伐他汀
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二、胆汁酸螯合剂 I.考来烯胺（消胆胺） [药理作用与机制]
为碱性阴离子交换树脂，不溶于水。口服不吸收，在肠道与胆汁酸进行离子交换，形成胆汁酸螯合物
![二、胆汁酸螯合剂 I.考来烯胺（消胆胺） [药理作用与机制]](http://slidesplayer.com/slide/11193518/60/images/15/%E4%BA%8C%E3%80%81%E8%83%86%E6%B1%81%E9%85%B8%E8%9E%AF%E5%90%88%E5%89%82+I.%E8%80%83%E6%9D%A5%E7%83%AF%E8%83%BA%EF%BC%88%E6%B6%88%E8%83%86%E8%83%BA%EF%BC%89+%5B%E8%8D%AF%E7%90%86%E4%BD%9C%E7%94%A8%E4%B8%8E%E6%9C%BA%E5%88%B6%5D.jpg "为碱性阴离子交换树脂，不溶于水。口服不吸收，在肠道与胆汁酸进行离子交换，形成胆汁酸螯合物.")
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7a-羟化酶 胆固醇 胆汁酸 重吸收 反馈性抑制 考来烯胺 胆汁酸螯合物
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加速胆固醇向胆汁酸的转化，降低血浆、肝脏中的胆固醇含量，TC、LDL-c水平降低
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[应用] 治疗IIa、IIb型 合用其它药，与HMG-CoA抑制剂、普罗布考 [不良反应] 较多胃肠道不适、便秘 长期：干扰镁、铁、锌、脂溶性维生素及叶酸的吸收；大剂量发生脂肪痢 II.考来替泊（降胆宁）同考来烯胺
![[应用] 治疗IIa、IIb型. 合用其它药，与HMG-CoA抑制剂、普罗布考. [不良反应] 较多胃肠道不适、便秘.](http://slidesplayer.com/slide/11193518/60/images/18/%5B%E5%BA%94%E7%94%A8%5D+%E6%B2%BB%E7%96%97IIa%E3%80%81IIb%E5%9E%8B.+%E5%90%88%E7%94%A8%E5%85%B6%E5%AE%83%E8%8D%AF%EF%BC%8C%E4%B8%8EHMG-CoA%E6%8A%91%E5%88%B6%E5%89%82%E3%80%81%E6%99%AE%E7%BD%97%E5%B8%83%E8%80%83.+%5B%E4%B8%8D%E8%89%AF%E5%8F%8D%E5%BA%94%5D+%E8%BE%83%E5%A4%9A%E8%83%83%E8%82%A0%E9%81%93%E4%B8%8D%E9%80%82%E3%80%81%E4%BE%BF%E7%A7%98..jpg "长期：干扰镁、铁、锌、脂溶性维生素及叶酸的吸收；大剂量发生脂肪痢. II.考来替泊（降胆宁）同考来烯胺.")
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三、苯氧酸类 氯贝丁酯（60年代） 吉非贝齐（gemfibrozil）、苯扎贝特、非诺贝特、 环丙贝特（80年代）
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吉非贝齐 [药理作用与机制] 增加脂蛋白脂酶的活性，抑制肝脏甘油三酯的水解，减少肝脏甘油三酯的合成。 抑制肝脏VLDL合成和增加apoB的清除，降低VLDL 还有抗血小板聚集、降低血液粘稠度等作用
![吉非贝齐 [药理作用与机制] 增加脂蛋白脂酶的活性，抑制肝脏甘油三酯的水解，减少肝脏甘油三酯的合成。 抑制肝脏VLDL合成和增加apoB的清除，降低VLDL 还有抗血小板聚集、降低血液粘稠度等作用](http://slidesplayer.com/slide/11193518/60/images/20/%E5%90%89%E9%9D%9E%E8%B4%9D%E9%BD%90+%5B%E8%8D%AF%E7%90%86%E4%BD%9C%E7%94%A8%E4%B8%8E%E6%9C%BA%E5%88%B6%5D+%E5%A2%9E%E5%8A%A0%E8%84%82%E8%9B%8B%E7%99%BD%E8%84%82%E9%85%B6%E7%9A%84%E6%B4%BB%E6%80%A7%EF%BC%8C%E6%8A%91%E5%88%B6%E8%82%9D%E8%84%8F%E7%94%98%E6%B2%B9%E4%B8%89%E9%85%AF%E7%9A%84%E6%B0%B4%E8%A7%A3%EF%BC%8C%E5%87%8F%E5%B0%91%E8%82%9D%E8%84%8F%E7%94%98%E6%B2%B9%E4%B8%89%E9%85%AF%E7%9A%84%E5%90%88%E6%88%90%E3%80%82+%E6%8A%91%E5%88%B6%E8%82%9D%E8%84%8FVLDL%E5%90%88%E6%88%90%E5%92%8C%E5%A2%9E%E5%8A%A0apoB%E7%9A%84%E6%B8%85%E9%99%A4%EF%BC%8C%E9%99%8D%E4%BD%8EVLDL+%E8%BF%98%E6%9C%89%E6%8A%97%E8%A1%80%E5%B0%8F%E6%9D%BF%E8%81%9A%E9%9B%86%E3%80%81%E9%99%8D%E4%BD%8E%E8%A1%80%E6%B6%B2%E7%B2%98%E7%A8%A0%E5%BA%A6%E7%AD%89%E4%BD%9C%E7%94%A8.jpg "吉非贝齐 [药理作用与机制] 增加脂蛋白脂酶的活性，抑制肝脏甘油三酯的水解，减少肝脏甘油三酯的合成。 抑制肝脏VLDL合成和增加apoB的清除，降低VLDL 还有抗血小板聚集、降低血液粘稠度等作用")
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[应用] 治疗以TG、VLDL升高为主的高血脂症，IIb、III、IV型 对家族性高乳糜微粒血症、LDL升高的患者无效 [不良反应] 恶心、腹泻 一过性转氨酶升高，尿氮增高 孕妇、哺乳妇女、胆石症禁用，小儿慎用 [药物相互作用]轻度升高血糖
![[应用] 治疗以TG、VLDL升高为主的高血脂症，IIb、III、IV型. 对家族性高乳糜微粒血症、LDL升高的患者无效. [不良反应] 恶心、腹泻. 一过性转氨酶升高，尿氮增高. 孕妇、哺乳妇女、胆石症禁用，小儿慎用.](http://slidesplayer.com/slide/11193518/60/images/21/%5B%E5%BA%94%E7%94%A8%5D+%E6%B2%BB%E7%96%97%E4%BB%A5TG%E3%80%81VLDL%E5%8D%87%E9%AB%98%E4%B8%BA%E4%B8%BB%E7%9A%84%E9%AB%98%E8%A1%80%E8%84%82%E7%97%87%EF%BC%8CIIb%E3%80%81III%E3%80%81IV%E5%9E%8B.+%E5%AF%B9%E5%AE%B6%E6%97%8F%E6%80%A7%E9%AB%98%E4%B9%B3%E7%B3%9C%E5%BE%AE%E7%B2%92%E8%A1%80%E7%97%87%E3%80%81LDL%E5%8D%87%E9%AB%98%E7%9A%84%E6%82%A3%E8%80%85%E6%97%A0%E6%95%88.+%5B%E4%B8%8D%E8%89%AF%E5%8F%8D%E5%BA%94%5D+%E6%81%B6%E5%BF%83%E3%80%81%E8%85%B9%E6%B3%BB.+%E4%B8%80%E8%BF%87%E6%80%A7%E8%BD%AC%E6%B0%A8%E9%85%B6%E5%8D%87%E9%AB%98%EF%BC%8C%E5%B0%BF%E6%B0%AE%E5%A2%9E%E9%AB%98.+%E5%AD%95%E5%A6%87%E3%80%81%E5%93%BA%E4%B9%B3%E5%A6%87%E5%A5%B3%E3%80%81%E8%83%86%E7%9F%B3%E7%97%87%E7%A6%81%E7%94%A8%EF%BC%8C%E5%B0%8F%E5%84%BF%E6%85%8E%E7%94%A8..jpg "[药物相互作用]轻度升高血糖.")
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四、烟酸类 烟酸（nicotinic acid） [药理作用] 1.减少肝脏合成VLDL、LDL： 2.升高HDL-c、apoAI：
3.抑制TXA2，增加PGI2合成： ——LDL、TG、TC、CM HDL
![四、烟酸类 烟酸（nicotinic acid） [药理作用] 1.减少肝脏合成VLDL、LDL： 2.升高HDL-c、apoAI：](http://slidesplayer.com/slide/11193518/60/images/22/%E5%9B%9B%E3%80%81%E7%83%9F%E9%85%B8%E7%B1%BB+%E7%83%9F%E9%85%B8%EF%BC%88nicotinic+acid%EF%BC%89+%5B%E8%8D%AF%E7%90%86%E4%BD%9C%E7%94%A8%5D+1.%E5%87%8F%E5%B0%91%E8%82%9D%E8%84%8F%E5%90%88%E6%88%90VLDL%E3%80%81LDL%EF%BC%9A+2.%E5%8D%87%E9%AB%98HDL-c%E3%80%81apoAI%EF%BC%9A.jpg "3.抑制TXA2，增加PGI2合成： ——LDL、TG、TC、CM. HDL.")
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[临床应用]除I型外的各型高血脂，V型是首选。
与胆汁酸合用，可提高疗效 [不良反应] 面部潮红、瘙痒；恶心、呕吐 大剂量：肝功异常，血糖升高，高尿酸。 [禁忌]痛风、溃疡、活动型肝炎、II型糖尿病、孕妇。慎与HMGCoA还原酶抑制剂合用。
![[临床应用]除I型外的各型高血脂，V型是首选。](http://slidesplayer.com/slide/11193518/60/images/23/%5B%E4%B8%B4%E5%BA%8A%E5%BA%94%E7%94%A8%5D%E9%99%A4I%E5%9E%8B%E5%A4%96%E7%9A%84%E5%90%84%E5%9E%8B%E9%AB%98%E8%A1%80%E8%84%82%EF%BC%8CV%E5%9E%8B%E6%98%AF%E9%A6%96%E9%80%89%E3%80%82.jpg "与胆汁酸合用，可提高疗效. [不良反应] 面部潮红、瘙痒；恶心、呕吐. 大剂量：肝功异常，血糖升高，高尿酸。 [禁忌]痛风、溃疡、活动型肝炎、II型糖尿病、孕妇。慎与HMGCoA还原酶抑制剂合用。")
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阿莫西司（acipimox）烟酸的异构体
与烟酸相似，不同点： 1.抑制脂解作用更强、更持久 2.半衰期延长 3.不引起血糖、血尿酸增高 4.降低血浆纤维蛋白和全血黏度 用于IIb、III、IV型高血脂症，降低TG、TC，升高HDL 禁用于溃疡和对本药过敏者，不宜用于孕妇、哺乳妇女。
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第二节 其他抗动脉粥样硬化药 一、抗氧化药 普罗布考（Probucol） 降低TC、LDL、HDL，阻滞AS病变发展，使黄色瘤消退。
第二节 其他抗动脉粥样硬化药 一、抗氧化药 普罗布考（Probucol） 降低TC、LDL、HDL，阻滞AS病变发展，使黄色瘤消退。 强大的抗氧化作用，阻止Ox——LDL生成 主要与其他调血脂药合用治疗高胆固醇血症，可使黄色瘤消退。 胃肠反应、肝功异常，Q-T间期延长。
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二、多烯脂肪酸 n-3型多烯脂肪酸：二十碳五烯酸（EPA）、二十二碳六烯酸（DHA）、a-亚麻酸（a-LNA） n-6型多烯脂肪酸：月见草油、亚油酸 三、保护动脉内皮药 肝素、硫酸软骨素、藻酸双酯钠
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