化学制药工艺学 知识模块8 赛来克西的生产工艺原理 沈阳药科大学.

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1 化学制药工艺学 知识模块8 赛来克西的生产工艺原理 沈阳药科大学

2 知识模块8 塞来克西的生产工艺原理 知识点1 概述 知识点1 概述 知识点2 合成路线及其选择 知识点3 生产工艺原理及其过程
知识点1 概述 知识点2 合成路线及其选择 知识点3 生产工艺原理及其过程 知识点4 原辅材料的制备、综合利用与“三废”处理 知识点1 概述 沈阳药科大学制药工程学院 LOGO

3 知识点1 概述 1.1 COX-2抑制剂的心血管安全性 1.2 COX-2抑制剂的临床新用途 沈阳药科大学制药工程学院 LOGO

4 知识点1 概述 塞来克西 Celecoxib SC-58635
4-[3-(三氟甲基) -5-(4-甲基苯基)- 1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺 4-[5-(4-methylphenyl)-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-1-yl]-benzene- sulfonamide 沈阳药科大学制药工程学院 LOGO

5 知识点1 概述 由美国Searle公司研制开发，于1999年1月在美国首次上市的第一个II型环氧化酶（COX-2）抑制剂，其商品名为西乐葆（Celebrex）。 其核磁共振氢谱数据（300 MHz，CDCl3）化学位移（δ）为2.20 (s, 3 H), 4.95 (s, 2 H), 6.76 (s,1 H), 7.10 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7.22 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7.47 (d, J = 8 Hz,2 H), 7.47 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 8 Hz, 2 H)。 沈阳药科大学制药工程学院 LOGO

6 知识点1 概述 用于治疗骨关节炎和类风湿性关节炎等炎症性疾病。由于本品对II型环氧化酶（COX-2）的选择性抑制作用，几乎不作用I型环氧化酶（COX-1），IC50分别为0.040μmol/L和15.0μmol/L，因而避免了传统非甾体抗炎药（Nonsteroidal antiinflammatory drugs, NSAIDs）如阿司匹林、萘普生、布洛芬等由于对COX-1的抑制作用因而引起胃肠道副作用。本品被FDA以特快程序批准上市，1999年12月本品用于家族性结肠息肉的追加适应症获得通过，使销售额进一步上升。 沈阳药科大学制药工程学院 LOGO

7 知识点1 概述 沈阳药科大学制药工程学院 LOGO

8 1.1 COX-2抑制剂的心血管安全性 (一) 冠心病患者的安全性
动脉粥样硬化（AS）是由于血管内皮细胞和平滑肌细胞受各种因素损害产生的过度炎症性纤维增生反应。当粥样斑块破裂引起栓塞或硬化动脉狭窄时导致心绞痛或心肌梗死发生。COX-2抑制剂对冠状动脉粥样硬化性心脏病具有双重作用。 COX-2抑制剂抑制COX-2，从而抑制PGI2的产生，但是对COX-1不抑制或抑制较轻，对TXA2影响也较小，从而使PGI2/TXA2平衡失调，促进血栓形成和血管收缩,导致心血管事件发生率增高。 沈阳药科大学制药工程学院 LOGO

9 1.1 COX-2抑制剂的心血管安全性 MERCK公司在全球范围内撤回万络(罗非昔布)即是根据一项为期三年的前瞻性、随机、双盲、安慰剂的临床研究（RCT）发现,与安慰剂相比，治疗18个月后开始服用万络的病人发生确定的心血管事件的相对危险性大大增加。Egan等研究发现因PGI2具抑制氧自由基，抑制血小板活化，COX-2选择性抑制剂因为抑制了PGI2从而可能增加绝经后妇女心血管风险。 沈阳药科大学制药工程学院 LOGO

10 1.1 COX-2抑制剂的心血管安全性 COX-2抑制剂也可能引起血小板功能失调，从而增加心血管风险.
研究表明，血小板活化时，通过CD40配体上调COX-2的表达，而阿伐他丁类COX-2抑制剂能逆转这种上调作用，从而发挥抗炎、抗动脉粥样硬化作用。选择性COX-2抑制剂（NS398）可完全阻止胆固醇引起的血管收缩，并明显减少由高胆固醇引起的PGE2和PGE2α的形成，且具有抗动脉壁炎的作用，故能抗AS形成。 沈阳药科大学制药工程学院 LOGO

11 1.1 COX-2抑制剂的心血管安全性 Chenevard等研究认为西乐葆（塞来昔布）能降低血管内皮CRP（C反应蛋白）的浓度，改善冠状动脉粥样硬化患者的血管内皮功能。在粥样板块中有大量的COX-2mRNA 表达，并与金属蛋白酶和iNOS相关。 上述各结果大相径庭，可能因为COX-2既有诱导型，又有结构型，而且有COX-3的存在，以及所用COX-2抑制剂不同和个体差异所造成的。 沈阳药科大学制药工程学院 LOGO

12 1.1 COX-2抑制剂的心血管安全性 (二) 高血压患者的安全性
Grover等评价了骨关节炎患者服用COX-2选择性抑制剂高血压的发生率，发现高血压发病率增加，从而增加心血管事件的发生率。 COX-2选择性抑制剂升高血压的机制为： ①COX-2选择性抑制剂减少了COX-2源性前列腺素的分泌，而后者具有松弛血管，减少血管紧张素Ⅱ全身性升血压作用； ②肾脏COX-2主要分布于髓质间质细胞和致密斑，COX-2抑制剂能减少肾髓质血流，减少尿钠排泄，增加水钠潴留。 沈阳药科大学制药工程学院 LOGO

13 1.1 COX-2抑制剂的心血管安全性 Hermann等对选择性COX-2抑制剂罗非昔布和西乐葆对盐诱导性高血压鼠影响发现，西乐葆能改善肾小球、肾间质和肾血管的高血压病理性改变（肾小球硬化和肾系膜硬化），防止巨噬细胞和淋巴细胞在肾血管聚集，降低肾脏CRP的水平，从而预防蛋白尿出现,而罗非昔布则不能。这说明选择性COX-2抑制剂临床影响各异，不能一概而论。 沈阳药科大学制药工程学院 LOGO

14 1.1 COX-2抑制剂的心血管安全性 (三) 充血性心衰患者（CHF）的安全性
Solomon等在一大规模样本研究中比较了服用罗非昔布和西乐葆（塞来昔布）和非选择性NSAIDs后CHF和高血压发病率，发现服用罗非昔布者发病率显著增加，大于服用非选择性NSAIDs者（RR = 1.4； 95% CI 1.1～1.9）和服西乐葆者(RR = 1.6；95% CI 1.2～2.1) 。 一项为期46年的研究证明风湿性关节炎（RA）患者发生CHF的风险增加2倍，偶发性心梗发生率增加40％，尽管塞来昔布和伐地考昔的心血管风险存在争议，但不主张应用于RA。 亦有研究者发现,对阿霉素诱导的心脏衰竭鼠,COX-2抑制剂能提高射血分数,改善左室功能,降低死亡率。 沈阳药科大学制药工程学院 LOGO

15 1.2 COX-2抑制剂的临床新用途 (一) 抗肿瘤作用
因为COX-2在肺和乳腺等组织中高度表达,而且 COX-2抑制剂具有抑制血管增生和诱导细胞凋亡作用, 对COX-2抑制剂的抗肿瘤作用进行了研究,发现单独应用或联合放疗、化疗应用,对乳腺癌、肺癌、胃癌、前列腺癌、胰腺癌等恶性肿瘤具有预防和治疗作用。 沈阳药科大学制药工程学院 LOGO

16 1.2 COX-2抑制剂的临床新用途 COX-2抑制剂抗肿瘤的可能机制有：
①抑制血管增生。有临床前实验证明,西乐葆抑制血管内膜发芽增殖,通过增加抑制性蛋白的表达,诱导G1期的血管内皮细胞凋亡； ②诱导肿瘤细胞凋亡。 ③改变细胞周期。尼美舒利可使胃癌细胞G0/G1期比例增高,降低S、G2/M期比例,提示选择性尼美舒利具有明显的G0/G1期阻滞作用,使进入S期细胞明显减少,从而抑制胃癌细胞生长和诱导其凋亡； ④具有放射增敏作用。Saha等证实NS398具有增加COX-2超表达的肺肿瘤细胞放射敏感性。 沈阳药科大学制药工程学院 LOGO

17 1.2 COX-2抑制剂的临床新用途 (二) 脑保护作用
最近有研究表明，COX-2特异性抑制剂（第三代）DFU具有脑保护作用。DFU在颅脑外伤6小时后应用，通过降低脑PGE2水平，降低大脑皮层和海马COX-2免疫反应性，减少活化的细胞凋亡蛋白酶3免疫反应性细胞，从而改善神经反射和记忆功能。 学者研究出，COX-2特异性抑制剂（第三代）lumira-coxib能阻断COX-2下游靶位，从而降低COX-2依赖性的氧自由基神经毒性，而不影响体内类前列腺素的平衡，从而改善中风患者的预后。 沈阳药科大学制药工程学院 LOGO

18 1.2 COX-2抑制剂的临床新用途 COX-2是神经原结构酶，在脑病变区域表达上调。COX-2选择性抑制剂具有抑制COX-2表达作用，从而阻断β-淀粉样蛋白自身毒性炎性环路，发挥抗阿尔茨海默病的作用。 此外，还有研究指出，COX-2选择性抑制剂对多发性硬化症，神经变性疾病具有一定治疗作用。 沈阳药科大学制药工程学院 LOGO

19 制药工程学院 药物化学教研室