(Hepatic Encephalopathy, HE)

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1 (Hepatic Encephalopathy, HE)
第十四章：肝性脑病 (Hepatic Encephalopathy, HE)

2 肝脏的正常功能 糖 脂肪 蛋白质 维生素 激素 代谢功能 解毒功能 合成功能 胆汁排泌

3 概念： 继发于急性肝功能衰竭或严重慢性实质性肝脏疾病的一种精神和神经综合症。临床上又称肝昏迷（Hepatic Coma） 。

4 从轻微的精神异常到昏迷可以人为地分为四期：
肝性脑病的表现：先有精神、神经症状， 最后才 发展为昏迷。 性格行为异常→智能障碍→意识障碍 精神症状： 性格改变，欣快感，健忘，烦躁，注意力不集中，哭笑无常，……. 神经体征： 运动不协调，扑翼样震颤，肌张力增强，腱反射亢进，去大脑强直。 从轻微的精神异常到昏迷可以人为地分为四期：

5 脑电波改变 ------ 非特异性 正常波(8~13周/秒)：清醒安静闭眼时出现； 波(14~30周/秒)：睁眼，新皮层紧张活动时；
波(4~7周/秒)：HE清醒时出现； 波(0.5 ~3周/秒)：昏迷时出现

6 病因及分类 外源性HE：主要指继发于门脉性肝硬化或晚期血吸虫症肝硬化等疾病而引起的脑病。

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区别 内源性 外源性 病因： 暴发性肝炎 各类肝硬化晚期 急性脂肪肝 伴广泛门-体侧枝循环 肝恶性肿瘤等 诱因： 一般无诱因 高蛋白饮食，便秘，出血等 血氨： 大多正常 大多昏迷早期即见升高 肝功： 明显异常 不同程度异常 临床： 起病急,症状早,重 病情常波动，反复发作 常在昏迷后10天内死亡 病程长短不等 清醒后较少复发 治疗： 降血氨效果不明显 降血氨常有效

8 第二节 肝性脑病的发病机制 肝脏主要功能： 影响肝功能的因素： 1. 分泌（胆红素） 2. 合成（凝血因子、白蛋白）
第二节      肝性脑病的发病机制 肝脏主要功能： 1. 分泌（胆红素） 2. 合成（凝血因子、白蛋白） 3. 生物转化（解毒功能） 影响肝功能的因素： 1. 肝实质细胞的数量 2. 肝脏的血液供应

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10 细胞代谢障碍，解毒功能减退，毒物产生增多
肝功损伤  细胞代谢障碍，解毒功能减退，毒物产生增多 有毒物质入脑，中枢神经系统功能抑制 1. 什么毒物？(what) 2. 怎样产生（肝性脑病时为什么会增多）？(why) 3. 如何作用于CNS，引起精神神经综合征？(how)

11 一、氨中毒学说 What: 血氨：血液内NH3（氨）和NH4+（铵）浓度的总和。 正常浓度：<59 mol/L(100g/dl)
2. Why: 肝病时血氨为什么会增加？ 来源增加 清除（去路）减少

12 氨的生成：外源性（肠道）产氨 肠道细菌氨基酸氧化酶 NH3 a. 食物蛋白 肠道细菌尿素酶 b. 尿 素
肝功不全时，可有上消化道出血、肠道未消化蛋白增多、肠道细菌生长活跃、合并肾衰时有氮质血症，血中尿素含量增加，使外源性产氨增多。（尿素的肠肝循环）

13 氨的生成：内源性产氨 a. 肾脏 谷氨酰胺 谷氨酸 + NH3 谷氨酰胺酶 b. 肌肉 腺苷酸分解 NH3
（肾脏的 NH3 + H+ N H4 + ，随尿排出 ） 肝腹水  利尿剂  低钾性硷中毒  [H+]减少  抑制碳酸酐酶  H+产生减少  肾脏产氨增多 肝功能不全，肌肉震颤，腺苷酸分解增强， 肌肉内源性产氨增多。

14 氨的去路： 肝脏鸟氨酸循环 a. NH3 尿素，肾排出 b. NH3+a-酮戊二酸 谷氨酸 + NH3 谷氨酰胺 脑、肌肉
c NH3+H NH4+，随尿排出 肝脏鸟氨酸循环 脑、肌肉   肾脏 严重肝脏疾病，鸟氨酸循环受阻（ATP供给不足，酶活性下降），氨的清除减少。 侧枝循环建立， NH3直接入血。

15 3. How: 氨怎样对CNS发挥毒性作用？ NH3干扰脑的能量代谢：
当NH3增加时，脂溶性的NH3易于透过血脑屏障，进入中枢神经系统(a,b,c,d)。 NH3干扰脑的能量代谢： 通过多个环节干扰中枢神经系统葡萄糖的生物氧化，使ATP生成不足和消耗过多。 (next slide)

16 草酰乙酸  消耗NADH 琥珀酸 柠檬酸 NADH  消耗-酮戊二酸  NAD  消耗ATP  -氨基丁酸 a-酮戊二酸
NH3  NAD  谷氨酰胺合成酶 谷氨酸 谷氨酰胺  ATP

17 乙酰胆碱 葡萄糖 6-磷酸葡萄糖 6-磷酸果糖 ATP 胆碱 NH3 NAD NADH 乳酸 丙酮酸 乙酰辅酶A NH3 草酰乙酸
（胆碱酰化酶）  6-磷酸果糖 ATP 胆碱 NH3 NAD NADH 乳酸 丙酮酸 乙酰辅酶A  NH3 草酰乙酸  丙酮酸脱羧氧化障碍  乙酰胆碱生成减少

18 d. 刺激大脑边缘系统（主要是海马、杏仁核）， 影响情绪。
b. 对神经元细胞膜有直接抑制作用： 与K+竞争，干扰细胞膜Na+-K+依赖性ATP酶。 c. 影响脑内正常神经递质的生成和平衡 兴奋性递质谷氨酸减少， 抑制性递质谷氨酰胺增多 兴奋性递质乙酰胆碱合成减少 抑制性递质-氨基丁酸先少后多 d. 刺激大脑边缘系统（主要是海马、杏仁核）， 影响情绪。

19 氨中毒学说不能完全解释肝性脑病的发病 20%肝性脑病病人血氨正常；血氨高的病人不一定发生脑病。 昏迷程度与血氨浓度无关。
血氨升高的昏迷病人在血氨恢复后昏迷无改善。 暴发性肝炎病人的血氨水平与其临床昏迷表现 无相关性。

20 二、假性神经递质学说 正常神经递质：去甲肾上腺素、 多巴胺 假性神经递质： 羟苯乙醇胺、苯乙醇胺
产生(why)：苯乙胺和酪胺未经肝脏处理经血入脑， 羟化而成 (next slide)。 毒性(how)：与儿茶酚胺结构相似，但生物效应微弱。 伴有正常兴奋性神经递质合成减少。

21 假性神经递质的产生及其毒性示意图 氧化 苯丙氨酸 苯乙胺 分解 苯乙胺 苯乙醇胺 基底节 网状 细菌 结构 MAO 昏迷 氧化 酪胺
(多巴胺) 基底节 网状 结构 (去甲肾上腺素) 苯乙胺 苯乙醇胺 扑翼样 震颤 细菌 脱羧酶 MAO -羟化酶 昏迷 氧化 分解 酪氨酸 酪胺 酪胺 羟苯乙醇胺 羟化酶 脱羧酶 羟化酶 去甲肾 上腺素 酪氨酸 酪氨酸 多巴 多巴胺 肠道 肝脏 血液 脑组织 假性神经递质的产生及其毒性示意图

22 三、血浆氨基酸-胰岛素失衡学说 （一）芳香族氨基酸含量，支链氨基酸含量  。 （假性神经递质学说的延伸）
肝病时由于清除减少 ，芳香族氨基酸↑，二者竞争，BCAA失败。肝病时胰岛素灭活少，促使BCAA进入肌肉：支链氨基酸↓。 （二）色氨酸与肝性脑病 色氨酸（也是一种芳香族氨基酸）↑。 5-羟色胺↑（也属一种假性神经递质，取代去甲肾上腺素，起抑制性神经递质的作用） 。

23 四、-氨基丁酸学说 （一）  毒物(what)：-氨基丁酸（GABA） 抑制性神经递质，正常时由神经原细胞产生， 血中GABA不能或极少通过血脑屏障。 （二）  肝病时脑内GABA为什么会增加(why)？ 1.   肝脏不能清除GABA，血中浓度增加 2. 血脑屏障对GABA通透性增加 (?) 3. GABA高亲和力受体和结合位点均增加 （三）How? 作为抑制性神经递质，GBBA作用的增强将导致CNS的功能抑制。

24 第三节 肝性脑病的发病基础和诱发因素 一、发病基础 各种毒物生成的增多 血脑屏障功能的下降使毒物易于进入大脑
第三节 肝性脑病的发病基础和诱发因素 一、发病基础 各种毒物生成的增多 血脑屏障功能的下降使毒物易于进入大脑 LPS、缺氧、脑血流减少，损伤血管内皮和星型胶质细胞。 胆酸为表面活性剂，损伤血管内皮细胞膜。 毒物抑制Na+-K+-ATP酶活性。 毒物直接损害内皮和星型胶质细胞。 酸中毒可增加血脑屏障的通透性 。

25 二、诱发因素 （一）上消化道出血 肠道产氨和其它毒物增多； 出血造成低血压、低血容量、缺氧 肝、脑、肾功能损害加重。 出血原因：食道下段或胃底静脉曲张破裂；多种凝血因子合成障碍；并发DIC时消耗大量凝血因子；组织胺、5-羟色胺增多引起粘膜微循环淤血扩张及胃粘膜水肿；由肠道来的内毒素血症；皮质激素应用及胃酸过多引起溃疡。

26 （二）利尿剂使用不当 降低血容量，脑血流减少，脑缺血缺氧； 损害肾功能，肾前性氮质血症，尿素入肠，NH3 造成低钾性硷中毒，利于氨的生成与吸收。 （三）镇静剂、麻醉剂等药物使用不当，增加脑的敏感性 肝损害，体内积聚，中枢抑制 肝功能，血浆蛋白，与药物结合

27 （四）感染 肝实质损伤加重； 分解代谢增强，氨的产生增多； 脑能量消耗，敏感性增加； 发热使呼吸加快，产生呼吸性碱中毒。 （五）其它 摄入蛋白质过量，肠内产氨增加； 便秘：氨和其它含氮物质产生和吸收增加；腹压，门脉压，分流 腹腔穿刺放液太多： 大量水电蛋白质丢失，肝缺血加重

28 第四节 肝性脑病的防治原则 避免或去除诱发因素：处理出血、感染、酸碱紊乱
第四节 肝性脑病的防治原则 避免或去除诱发因素：处理出血、感染、酸碱紊乱 减少肠道毒物产生，促进排泄 （限制蛋白摄入，服用抗生素，降低肠道PH，抑制肠道尿素酶等。） 补充正常递质：左旋多巴 降血氨：谷氨酸钠、精氨酸、丝氨酸 支链氨基酸疗法：复方氨基酸液FO80 人工肝： 聚丙烯腈膜血透，活性炭吸附

29 病例分析 患者王XX，男性，52岁。十年前因上腹部不适 ，伴有隐痛及食欲不振住入某医院。住院检查肝大 肋下4 cm，肝功能正常，经护肝治疗好转出院。 四年前上述症状加重伴有皮肤、巩膜黄染，进 食时上腹部不适感加重、腹胀，有时伴有恶心、呕 吐，便稀，症状反复持续至今。 近四个月来，病人呈进行性消瘦，四肢无力， 面色憔悴，皮肤粗糙，巩膜黄染加深。鼻和牙龈易 出血，有时有便血。三天前因吃牛肉后出现恶心、 呕吐，神志恍惚，烦躁不安急诊入院。

30 体查：神志恍惚，烦躁不安，皮肤、巩膜黄染， 腹壁静脉怒张，面部及胸部有蜘蛛痣。腹稍隆，肝 可触及，质硬，边缘较钝。脾大质硬，有腹水征， 心肺无特殊发现。食道钡餐X线显示食道下静脉曲张 。实验室检查：黄疸指数24单位，…血氨150 ug%。 治疗：入院后，经补液，静脉注入葡萄糖、谷氨 酸钠，酸性溶液灌肠，限制蛋白饮食，补充维生素 及大量抗生素治疗后，病情好转。五日后，患者大 便时突觉头晕，虚汗，乏力，继之昏厥厕所中。被 发现时患者面色苍白，脉搏细数（112次/分），血压 下降（60/40 mmHg）。经输血、补液后血压回升， 病情似有好转。

31 次日，患者再度出现神志恍惚，烦躁不安，尖 叫。检查时发现双手有扑翼样震颤，大便呈柏油样 。继后病人发生昏迷。血压150/60 mmHg，瞳孔中 度散大，对光反射减弱，皮肤、巩膜深度黄染。黄 疸指数60单位，… ，血氨180 ug%。经各种降氨治 疗后，血氨降至107 ug%。但上述症状无明显改善 ，病人仍处于昏迷状态。随即滴注左旋多巴。经过 一周的降氨和静滴左旋多巴治疗，病人逐渐好转， 47天后出院修养。

32 精神神经异常： 1、性格异常：成人患者易发生扮鬼脸、眨眼等幼稚 如儿童样的动作；表情欣快，举止反常，例如随地 大小便，无目的游荡，无理性的重复语言等。但也 有表现为精神抑郁，淡漠少言，似乎文质彬彬，易 被忽略。后者可能与智能障碍有关。 2、智能障碍：定向力减退，尤其对时间、地点更为 严重；讲话迟缓而缀断，语言单调，吐字不清，内 容不连贯，有时判断力及理解力也降低，以致难以 完成一些简单的嘱咐。 BACK

33 THANKS FOR YOUR ATTENTION

34 3、意识障碍：常表现为伴有睡眠障碍的意识障碍，白天昏昏沉沉呈嗜睡状态，夜晚失眠或梦，出现所谓睡眠颠倒现象。严重者在夜间兴奋不眠，大声吵闹，儿童更多见(暴发性肝炎)。也有动作减少，对周围漠不关心，在暴发性肝炎引起者较为明显。 BACK 4、扑翼样震颤：手指稍向外侧偏斜，掌关节及腕关节发生不规则的每秒6~9次、似鸟翼扑击样的屈伸运动，严重时可影响肘关节及肩关节。此震颤在静止时一般不易出现。多为两侧性，但不一定同时发生，震颤程度两侧有时也不对称。表示已由昏迷前期接近昏迷阶段。 检查：令患者两上肢平举，稍偏向外侧，手指分开。

35 基底神经节包括尾(状)核、壳核、苍白球、丘脑底核、黑质和红核。前三者统称为纹状体。在哺乳动物的纹状体具有控制肌肉运动的功能，与丘脑、下丘脑联合成为本能反射(行走、性)的调节中枢。基底神经节对随意运动的稳定、肌紧张的控制、本体感觉传入信息的处理有关。黑质是多巴胺能神经元存在的主要部位，如有病变可出现震颤麻痹(全身肌紧张增强，肌肉强直，随意运动减少，动作缓慢，面部表情呆板，上下肢、头部静止性震颤)，纹状体病变可出现舞蹈舞蹈症、手足徐动症等。 BACK

36 正常神经递质： 1、乙酰胆碱：分布广泛，脊髓前角，脑干网状结构 上行激活系统，纹状体，丘脑…… 2、单胺类：
多巴胺：黑质-纹状体，中脑边缘系统，结节-漏斗部 去甲肾上腺素：低位脑干，尤其是中脑网状结构、脑 桥的蓝斑以及延髓网状结构的腹外侧部分。 羟色胺：主要位于低位脑干近中线区的中缝核内。 3、氨基酸类： 谷氨酸：兴奋性递质，大脑半球和脊髓背侧部含量高  - GABA：抑制性递质，大脑皮层的浅层和小脑皮 层的浦氏细胞层含量较高，纹状体-黑质也有 BACK

37 HO CH2-CH2 - NH2 CH-CH2 - NH2 OH HO CH-CH2 - NH2 OH HO CH-CH2 - NH2 OH
多巴胺 苯乙醇胺 HO CH-CH2 - NH2 OH HO CH-CH2 - NH2 OH 去甲肾上腺素 羟苯乙醇胺 HO CH2-CH - NH2 COOH HO CH-CH2 - NH OH CH3 酪氨酸 肾上腺素 BACK