Metabolism of Plasma Lipoproteins

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1 Metabolism of Plasma Lipoproteins
第四章 血浆脂蛋白代谢 Metabolism of Plasma Lipoproteins

2 一、血　脂 血浆中的脂类统称为血脂。

3 二、血浆脂蛋白的分类、组成及结构 血脂在血浆中是以脂蛋白的形式而运输的。 （一）血浆脂蛋白的分类 1. 电泳法：根据电泳迁移率不同而分开。
　　-脂蛋白（ - LP） 　快 　　前-脂蛋白（pre -LP) 　　-脂蛋白（ -LP) 　　乳糜微粒（CM） 　慢

4 血中游离脂酸与清蛋白结合运输，不列入血浆脂蛋白之内。
2. 超速离心法：根据密度不同而分开 　　　高密度脂蛋白（HDL） 高 　　低密度脂蛋白（LDL） 　　极低密度脂蛋白（VLDL） 　　乳糜微粒（CM） 低 血中游离脂酸与清蛋白结合运输，不列入血浆脂蛋白之内。

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6 （二）血浆脂蛋白的组成 各种血浆脂蛋白的组成没有质的差别，但其组成比例及含量大不相同。

7 （三）脂蛋白的结构

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9 血浆脂蛋白的组成特点 CM含甘油三酯最多，其次是VLDL； LDL含胆固醇及胆固醇酯最多； HDL含蛋白质最多。

10 （四）血浆脂蛋白的特征 CM VLDL IDL LDL HDL Lp(a) 电泳位置 原点 前 -和前之间 - - 前-
主要脂质 外源性TG 内源性TG 内源性TG、CE CE PL CE、PL 主要载脂蛋白 AI B100 (a)，B100 合成部位 小肠粘膜细胞 肝细胞 血浆 肝、肠、血浆 功 能 转运外源性TG 转运内源性TG 转运内源性TG、 转运内源性CE 逆向转运CE

11 三、载脂蛋白 血浆脂蛋白中的蛋白质部分称载脂蛋白（apolipoprotein，apo）。

12 载脂蛋白的功能基因结构 载脂蛋白基因结构的相似性，提示可能来源于一个共同的祖先，即ApoCI基因。ApoAⅣ与其他载脂蛋白基因结构不同，它只含有三个外显子。

13 人类几种载脂蛋白基因座 基因 定位染色体 染色体区段* 基因座符号 AⅠ 11 q23-q末端 ApoAⅠ AⅡ 1 q23-q23
6 Apo(a) B 2 q24-q23 ApoB CⅠ 19 q13.2 ApoCⅠ CⅡ ApoCⅡ CⅢ ApoCⅢ D 3 ApoD E ApoE H 17 ApoH J 8 p21 CLⅠ

14 载脂蛋白基因簇的分布 载脂蛋白的基因结构以基因簇形式存在。基因以紧密连锁方式有序地进行排列而成一组结构基因,或属于同 一 个操纵子, 或 不属于同一个操纵子,称为基因簇。 同位于11q2 形成一个 基因簇 ApoE ApoCⅠ ApoCII ApoCⅢ ApoAⅠ ApoAⅣ ApoAⅤ 同位于19q3形成一个基因簇

15 载脂蛋白的功能 ①结合和转运脂类，稳定血浆脂蛋白的结构； ②调节脂蛋白代谢关键酶的活性； ③参与识别脂蛋白受体。
apo A I 激活LCAT，促进胆固醇酯化 apo A II 激活肝脂肪酶（HL） apo C II 激活脂蛋白脂肪酶（LPL） ③参与识别脂蛋白受体。

16 脂蛋白受体 一、低密度脂蛋白受体 二、极低密度脂蛋白受体 三、清道夫受体
脂类在血液中以脂蛋白形式进行运送，并可与细胞膜上存在的特异受体相结合，被摄取进入细胞内进行代谢。 迄今为止报道的受体已有很多种，主要有LDL受体、清道夫受体、V LDL受体。 一、低密度脂蛋白受体 二、极低密度脂蛋白受体 三、清道夫受体

17 一、低密度脂蛋白受体 LDL受体结构 LDL受体(LDLR)是一种多功能蛋白，由836个氨基 酸 残基组成36面体结构蛋白， 分子量约115kU, LDLR由五种不同结构域组成 LDL受体对含ApoB100 的LDL，含ApoE 的VLDL、 β-VLDL、VLDL残粒均有高亲和性。

18 LDLR途径依赖于LDLR介导的细胞膜吞饮作用完成
经溶酶体酶作用: CE→Ch+FFA TG→FFA ApoB→AA 　 LDL被溶酶体水解形成的游离胆固醇再进入胞质的代谢库，供细胞膜等膜结构利用。 第4步 第2步 第5步 第3步 第6步 第7步 第l步 LDL受体途径示意图

19 细胞内胆固醇代谢调节的重要作用: 若胞内浓度升高，可能出现抑制HMGCoA还原酶，以减少自身的胆固醇合成，抑制LDLR基因表达，减少LDLR的合成，从而减少LDL的摄取，这种LDLR减少的调节过程称为下调。 激活内质网ACAT， Ch→CE，供细胞的需要，经上述的变化，用以控制细胞内胆固醇含量处于正常动态平衡状态。 LDL65％～70％是依赖肝细胞的LDLR清除。

20 二、极低密度脂蛋白受体 结构特点 生理功能 VLDLR结构与LDLR类似，并非完全相同，与LDLR的比较，
分别有55％、52％、19％、32％、46％的相同性，VLDLR,仅对含ApoE的脂蛋白(VLDL、β-VLDL和VLDL残粒)有高亲和性结合，对LDL低亲和性。 广泛分布在代谢活跃心 肌，骨骼肌、脂肪组织等细胞。 生理功能 LDLR细胞内胆固醇受负反馈抑制。 VLDLR则不受其负反馈抑制，因为VLDL的配体关系，使β-VLDL的摄取不受限制。 VLDL小于50％的部分转变为LDL，大部分是以VLDL或VLDL残粒的形式被肝摄取。 VLDL残粒与肝受体的亲和力比VLDL大很多，被肝清除的速率比VLDL快。 VLDLR在脂肪细胞中多见，与肥胖成因有关。

21 三、清道夫受体 SR-A类清道夫受体, SR是一个大家族，按分子结构分为六大类:SR-A、-B、-C、-D、-E 、-F。
SR-A类清道夫受体(SR-A）有6个结构功能区组成。该受体的I、Ⅱ型均由六个区域部分组成，包括:

22 清道夫受体配体 清道夫受体功能 清道夫受体配体谱广泛，有： 乙酰化或氧化LDL。 多聚次黄嘌呤核昔酸，多聚鸟嘌呤核苷酸。
多糖如硫酸右旋糖酐、细菌脂多糖(内毒素)。 某些磷脂，如丝氨酸磷脂(卵磷脂不是配体)。 配体谱的共同特点均为多阴离子化合物。 清道夫受体功能 可能有以下方面： 使细胞泡沫化，促进粥样斑抉的形成。 清除细胞外液修饰LDL，有防御功能。 具有清除血管过多脂质和病菌毒素等功能。

23 四、血浆脂蛋白代谢 （一）CM的代谢 1．来源：由小肠粘膜细胞合成，经淋巴入血。 2．功能：血中外源性TG及胆固醇的运输形式。

24 3．代谢过程：

25 （二）VLDL 的代谢 1．来源：主要由肝细胞合成，分泌入血，少量来自小肠。 2．功能：是血中内源性TG及胆固醇的运输形式。

26 3．代谢过程

27 （三）LDL的代谢 1．来源：在血浆中由VLDL转变而来。 2．功能：是血中内源性胆固醇的运输形式。

28 3．代谢过程

29 （四）HDL的代谢 来源：主要由肝细胞合成，此外，小肠也可合成少量，还有血浆中CM、VLDL 脂解过程中所释放的磷脂、胆固醇及apo也可产生新生的HDL。 功能：将胆固醇从肝外组织转运到肝进行代谢（逆向转运）。 代谢过程

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31 脂蛋白代谢三种关键酶的比较 关键酶 脂蛋白脂酶 （LPL） 肝脂酶 （HL） 卵磷脂胆固醇 脂酰转移酶 （LCAT） 分布
脂肪、心肌、肺及乳腺等肝外组织 肝实质细胞合成，转运到肝窦内皮细胞 肝实质细胞合成，分泌入血 作用部位 毛细血管内皮细胞表面 肝窦内皮细胞表面 血浆 激活剂 apo CⅡ apo AⅡ apo AⅠ 功能 水解CM、VLDL的TG 水解HDL、IDL的TG 使胆固醇酯化进入HDL核心

32 　第五节 神经鞘脂代谢 一、磷脂概述 二、神经鞘脂代谢

33 一、磷脂 FA 鞘氨醇 FA Pi X 鞘氨醇 FA 糖 鞘氨醇
磷脂是含有磷酸的脂类,按组分不同分为以甘油为骨架的磷酸甘油脂,以鞘氨醇为骨架的鞘脂。 鞘脂又称为神经鞘脂，包括鞘磷脂和鞘糖脂均不含甘油。 鞘磷脂 鞘 脂 FA 鞘氨醇 鞘磷脂 FA Pi X 鞘氨醇 神经鞘磷脂组成成份为 鞘氨醇、脂肪酸和磷酸胆碱 鞘糖脂 FA 糖 鞘氨醇

34 二、神经鞘脂代谢 软脂酰CoA 丝氨酸 鞘氨醇 脂酰CoA 神经酰胺 CDP胆碱 UDP-半乳糖 CMP UDP 神经鞘磷脂 脑苷脂
神经节苷脂 脑苷脂 　　神经鞘磷脂代谢示意图

35 第六节 脂蛋白代谢紊乱 一、高脂蛋白血症 二、继发性高脂蛋白血症 脂蛋白代谢紊乱的常见现象是血中TC或TG升高，或
　第六节 脂蛋白代谢紊乱 脂蛋白代谢紊乱的常见现象是血中TC或TG升高，或 者是各种脂蛋白水平异常增高。 高脂蛋白血症是血浆中CM、VLDL、LDL、HDL脂蛋白 有一种或几种浓度过高的现象。 根据血浆(血清)外观、血TC、TG 浓度以及血清脂蛋 白含量进行高脂蛋白血症分型。 一、高脂蛋白血症 二、继发性高脂蛋白血症

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41 一、高脂蛋白血症 高脂蛋白血症WHO分型法 1967年Fredrickson等用改进的血浆脂蛋白，将高脂血症分为五型:Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ和Ⅴ型。
高脂蛋白血症分型只是描述异常脂蛋白表现的一种方法，并不提示特定的疾病，分型有助于临床选择治疗对策。

42 高脂蛋白血症分型 分型 脂蛋白变化 血脂变化 甘油三酯 胆固醇 Ⅰ CM↑ ↑↑↑ ↑ Ⅱa LDL↑ ↑↑ Ⅱb LDL↑、VLDL↑ Ⅲ
IDL↑ Ⅳ VLDL↑ Ⅴ VLDL↑、CM↑

43 高HDL血症 常 见 原 因 饮酒过量 常 见 原 因 CETP缺损
血浆HDL-C含量超过2.6mmol/L，定义为高HDL血症。 CETP及HTGL活性降低是引起高HDL血症的主要原因。 其它不明原因 常 见 原 因 原发性胆汁 性肝硬化 饮酒过量 常 见 原 因 继发性高ＨＤＬ血症 运动失调 原发性高ＨＤＬ血症 CETP缺损 HTGL　　　　　　　　 活性降低 　高脂血症 　的药物引起 原发性与继发性高HDL血症

44 遗传性脂代谢载脂蛋白、受体和酶异常 ApoAI异常症 发病率为1/500
家族性早发性冠心病患者均出现6.5kb片段纯合子，推测纯合子6.5kb与AS发病有关ApoAI与ApoCIII缺陷者表现为血HDL-C水平降低，易出现早期AS。

45 ApoB缺陷将出现无β-脂蛋白血症或低β-脂蛋白血症。
无β-脂蛋白血症是纯合子隐性遗传病，称为Bassen-Kornzeig综合征，有脂肪吸收障碍(脂肪泻)、红细胞变形 (棘状红细胞症) 和运动失调等症状。 低β-脂蛋白血症为显性遗传病，使LDL受体结合能力降低。

46 ApoC II异常症 ApoC II缺陷导致LPL活性降低，因为ApoC II是LPL发挥催化作用不可缺少的辅因子。 ApoCII异常会出现: 高TG 、CM血症，发病率约1/10万，现已发现ApoCII有多种变异体的报道。

47 ApoE异常症 ApoE是LDL受体的配体，其表型不同，与LDL受体结合的能力也不同，E4和E3几乎相同，E2几乎无结合能力。 ApoE2纯合子遗传缺陷因素是主要的，然而还有环境及生理性因素等的影响，如甲状腺功能亢进、肿瘤以及家族性复合型高脂蛋白血症等。

48 LDL受体异常 LDL受体(LDLR)异常导致FH发生，属显性遗传，遗传频率约l/500。 杂合子的高LDL血症易导致AS。 根据对受体 蛋白表型 的影响， LDLR基 因突变可 分为五类。

49 LPL与HTGL异常症 LPL与ApoC II异常均出现高CM血症，VLDL并不升高，常伴有胰腺炎产生。 HTGL缺乏，有与III型高脂血症类似的症状，CM残粒滞留。

50 LCAT异常症 LCAT缺乏者，HDL中CE比例增加，使HDL处于新生未成熟圆盘状态，LDL的CE减少，TG增多。 有角膜混浊、肾损害、溶血性贫血等症状。

51 CETP异常症 CETP缺陷者或者活性受到抑制呈现高HDL血症，血 浆LDL浓度降低，同时还有可能出现AS症。 高脂蛋白(a)血症 Lp(a)水平≥30mg/dL为高Lp(a)血症，是冠心病的 独立危险因素。 血浆Lp(a)的水平仍有巨大差异。 提示除kringle4拷贝数对Lp(a)血浆水平影响外，存 在大量对Lp(a)水平有影响力的Apo(a)基因多态性。

52 溶酶体神经神经鞘脂贮积病 溶酶体是细胞内的一种膜性细胞器，形态大小不一，故也称为异质性细胞 器,内含多种水解酶， 酸性水解酶特别丰富。
溶酶体因酶的缺陷或破裂或异常可导致疾病，如溶酶体水解酶遗传性缺陷，细胞内代谢物不能被分解而贮积引起贮积病前报道的有60余种溶酶体酶缺陷病。

53 神经鞘脂的分解代谢途径及其损害 Sandhoff 病 Fabry 病 神经酰胺 乳糖苷脂病 高雪氏病 尼匹病 Farber病 Krabbe病
异染性脑白质病 泰氏-萨氏病 神经节苷脂病 神经鞘脂的分解代谢途径及其损害 注: Gal: 半乳糖　GalNAc: N-乙酰氨基半乳糖　Glc: 葡萄糖 　Cer: 神经酰胺　 Sia: 唾液酸 图中数字序号为相应疾病

54 以神经鞘脂代谢紊乱为特点的遗传性溶酶体脂 质贮积疾病如下所示：
溶酶体神经鞘脂贮积病 以神经鞘脂代谢紊乱为特点的遗传性溶酶体脂 质贮积疾病如下所示： ①Sandhoff 病 β-N-乙酰氨基半乳糖苷酶A 、B 缺损 ②Fabry 病 α-半乳糖苷酶 缺损 ③神经酰胺乳糖苷脂病 神经酰胺乳糖苷酶 缺损 ④高雪病 β-葡萄糖脑苷脂酶 缺损 ⑤尼匹病 鞘磷脂酶 缺损 ⑥Farber病 神经酰胺酶 缺损 ⑦ Krabbe病 β-半乳糖苷酶 缺损 ⑧异染性脑白质病 芳基硫酸酯酶A 缺损 ⑨泰氏-萨氏病 β-N-乙酰氨基半乳糖苷酶A 缺损 ⑩ 神经节苷脂病 GM1-β-半乳糖苷酶 缺损

55 二、继发性高脂蛋白血症 某些原发性疾病在发病过程中导致脂质代谢紊乱，进而出现高脂蛋白血症，称为继发性高脂蛋白血症。
引起继发性高脂血症或高脂蛋白血症的病因是多方面的，如糖尿病、肾病、内分泌紊乱等。 病因 某些疾病和药物等致使继发性高脂血症，原发性疾病治疗取得一定效果后，约有40％的高脂血症者血脂水平可以恢复正常。 继发性高脂血症主要有以下几种原因。

56 糖尿病 在肝脏，由游离脂肪酸合成VLDL亢进，胰岛素缺乏的状态下，LPL活性下降，CM、VLDL的分解量减少，出现以高TG血症和低HDL血症为特征的继发性高脂蛋白血症;胰岛素基因、胰岛素受体基因、线粒体基因缺陷或突变均可导致疾病。另外，胰岛素依赖性糖尿病因为胰岛素的严重缺乏，可引起显著的高TG血症 (11.3mol/L以上)。 肥胖 游离脂肪酸增加与抗胰岛素作用促使胰岛素分泌亢进，出现VLDL增加。 因抗胰岛素原因，出现内脏、脂肪症侯群等基础病因出现。 另外，肥胖指标为体重指数 (BMI) BMI : 20～24kg/m 正常 24～25 kg/m2 超体重 25 kg/m2以上 肥胖

57 甲状腺机能低下症 肝脏LDL受体减少 出现高胆固醇血症为特征、LPL和HTGL活性降低，使IDL升高。 Cushing症侯群 糖皮质促进脂肪分解，使肝脏合成VLDL增加，血中VLDL、LDL浓度升高，多以Ⅱa 、Ⅱb、Ⅳ型高脂血症出现。 肾病及肾病综合征 因低清蛋白血症的原因，使 清蛋白、ApoB合成亢进，从而使VLDL合成也增加，血中VLDL及其代谢物LDL产生增加，多以Ⅱ型高脂血症出现。 另外，慢性肾功能不全，因LPL活性降低，出现以VLDL升高为主的高脂血症，呈现Ⅳ型高脂血症。 药物性高脂血症 多见于肾上腺皮质激素用药不当所致。

58 　第七节 脂蛋白代谢紊乱与AS 一、动脉粥样硬化概述 二、引起AS的脂蛋白 三、HDL的抗AS功能 四、代谢综合征

59 一、动脉粥样硬化概述 AS是指动脉内膜的脂质、血液成分的沉积，平滑肌细胞 及胶原纤维增生，伴有坏死及钙化等不同程度病变的一类 慢性进行性病理过程。AS主要损伤动脉内壁膜凡能增加动脉壁胆固醇内流和沉积的脂蛋白如LDL、β-VLDL 、oxLDL等，是致AS的因素； 凡能促进胆固醇从血管壁外运的脂蛋白如HDL，具有抗AS性作用，称之为 抗AS性因素。

60 病理特征 损伤动脉壁的内膜，严重时累及中膜是AS主要病理特征。常易受累及的是主动脉、颈动脉、冠状动脉、脑动脉、肾动脉及周围动脉等。
脑出血 脑梗死 损伤动脉壁的内膜，严重时累及中膜是AS主要病理特征。常易受累及的是主动脉、颈动脉、冠状动脉、脑动脉、肾动脉及周围动脉等。 心肌梗死、 心绞痛 肾动脉 硬化症 主动脉瘤 阻塞性动 脉硬化症 动脉硬化引起的 主要相关疾患 泡沫细胞电镜图

61 二、引起AS的脂蛋白 脂蛋白残粒 CM和VLDL经LPL 水解生成CM残粒与IDL，并转变成富含胆固醇酯和ApoE的颗粒沉积于血管壁。
Ⅲ型高脂血症出现β-VLDL，因为肝脏的残粒(ApoE)受体结合率降低，血中滞留的脂蛋白转变成β-VLDL，经清道夫受体介导摄取进入巨噬细胞引起AS的增强作用。

62 变性LDL LDL的蛋白组分经化学修饰，立体构像发生改变，生物学活性也有相应的变化，这种经化学修饰的LDL称为变性LDL或修饰,目前发现的变性LDL包括: 乙酰LDL 、 氧化LDL 、 糖化LDL 其中乙酰LDL中的ApoB100赖氨酸残基被乙酰化产生修饰LDL，激活巨噬细胞，使巨噬细胞摄取乙酰LDL而转变成泡沫细胞，促进AS形成。

63 B型LDL 血中LDL-C升高并被氧化是AS发生的前提条件 LDL一般分为A型和B型亚组份:
B型(小而密的LDL)，是AS发生强危险因素,含 B型LDL为主个体,较含一般LDL者有三倍发生心肌 梗死的危险性，LDL亚组份不同，CHD的发病率也 不同。 小而密LDL(SD-LDL)可能与遗传有关。

64 Lp(a) LP(a) 存在于所有人群中，波动在0～l000mg/L，Apo(a)的分子结构与纤溶酶原极为相似,Apo(a)含有一个疏水信号序列, 37个Kringle-4(K-4)拷,1个Kringle-5(K5)及1个胰蛋白酶样区。 脂蛋白(a)结构示意图

65 脂蛋白（a）[Lp(a)]在AS发生中的作用
Lp(a)并不是一个单一的脂蛋白，而是一个由ApoB, Apo(a)组成的一族脂蛋白颗粒，其中Lp(a)由2摩尔Apo(a)和1摩尔Apo B100组成。而Apo(a)是Lp(a)的标志。 组织Lp(a)不易降解，且主要位于细胞内。Lp(a)作为LDL受体的一个较弱的配基，它可通过清道夫受体机制被巨噬细胞摄取，引起胆固醇在巨噬细胞内积聚和泡沫细胞形成，而诱发AS； Lp(a)的赖氨酸残基被MDA（丙二醛）修饰后，极容易被巨噬细胞摄取和降解，这与ox-LDL具有致AS发生的作用相一致； Lp(a)可经过非受体机制穿过内皮或直接影响内皮功能穿过内皮，进入动脉壁的Lp(a)可与局部基质相互作用，经过化学修饰，被巨噬细胞通过清道夫受体所摄取与降解；

66 三、HDL的抗AS功能 胆固醇的逆向转运 阻止LDL的氧化 抑制内皮细胞功能 减少血小板聚集 提高纤维蛋白原溶解作用 减少炎症

67 在胆固醇酯逆转运中，HDL与ApoAI将来自外周细胞的胆固醇运出，转移给含ApoB的脂蛋白，再运至肝脏，最后胆固醇通过转变胆汁酸从胆道排出，维持血中胆固醇的正常水平。

68 HDL的作用可分成两种: 脱泡沫化作用是使蓄积的CE在NCEH催化下，水解成FC，移出 到细胞外至HDL，该途径称为NCEH途径。 抗泡沫化作用，来自溶酶体的FC有两种转移途径: 第一是NCEH脱 酯化反应依赖途径。 第二是非依赖 NCEH途径 。 由于抗泡沫化作 用比脱泡沫化作用 强，非依赖途径要 比依赖途径效能高。

69 四、代谢综合征 临床出现 高胰岛素血症 高TG血症 低HDL-C血症 高血压等 四要素同时出现称为代谢综合征又称为
高脂血症并发症或综合征X等。

70 致 命 四 重 奏 Kaplan等提出 上半身肥胖 糖耐量异常 高脂肪血症 高血压等 为重症四重奏(deadly quartet)
上半身肥胖 糖耐量异常 高脂肪血症 高血压等 为重症四重奏(deadly quartet) 或致命四重奏

71 Kaplan等提出: 上半身肥胖 糖耐量异常 高脂肪血症 高血压 称为重症四重奏 (deadly quartet) 相互作用、相互促进， 可加快AS的形成。 单独从某一个因素来考虑则无统计学意义

72 ２００５年，国际糖尿病联盟（IDF） 在综合了来自世界六大洲专家意见的基础颁布新的代谢综合征工作定义，这是国际学术界第一个代谢综合征 的全球统一定义。 IDF新诊断指标强调中心性肥胖为基本 （以腰围进行判断） 代谢综合征应作为降低冠心病危险性治疗 二级目标处理

73 以下四项指标中任两项： (1) TG水平升高 ＞150 mg/dl(1.7mmol/L)或已接受相应治疗 (2) 低HDL-C水平降低 男性＜40 mg/dl(0.9mmol/L) 女性＜50mg/dl(1.1mmol/L) 或已接受相应治疗 (3) 空腹血糖升高 空腹血糖≥100mg/dl (5.6mmol/L)，或已接 受相应治疗或此前已诊断２型糖尿病。 (4) 血压升高 收缩压≥ 130 mmHg 或舒张压≥ 85 mmHg 或此前已诊断高血压

74 2002年全民胆固醇教育计划 (NCEP)ATP III 提出代谢综合征的诊断标准 符合以下3个或3个以上：
①中心性肥胖 男性腰围>102cm（美国） 女性腰围>88cm ②高甘油三酯 ≥150mg/dL（1.69mmol/L) ③低 HDL-C 男性< 40 mg/ dL（1.04mmol/L) 女性 < 50 mg/dL(1.29mmol/L) ④空腹血糖 ≥110mg/dL (6.1mmol/L) ⑤高血压 ≥130/85 mmHg

75 2004年中华医学会糖尿病学会 提出了中国人代谢综合征诊断标准(CDS标淮) 为以下5项具备3项者：
①男性腰围≥90 cm ; 女性腰围 ≥80 cm （中国健康人群腰围范围尚无公认) ②血压：SBP≥130mmHg 和/或 DBP≥85 mmHg ③血清甘油三酯：≥150mg/dL ④高密度脂蛋白胆固醇：< 40 mg/ dL ⑤空腹血糖：≥110mg/dL

76 种族分组 欧洲人 南亚人 中国人 日本人 美国中南部人
不同种族中心性肥胖腰围参考值 种族分组 腰围 (cm) 欧洲人 男≥94 女≥80 南亚人 男≥90 中国人 日本人 男≥85 女≥90 美国中南部人 男≥102 女≥88 2005年，Paul等报道一项国际有关定义为中心性肥胖腰围调查结果，如表所示，此参数可供参考。 *种族分组不能按居住国家分，应按种族分。

77 第八节 高脂蛋白血症的预防和治疗 一、高脂血症的治疗目标值 二、高脂血症的饮食与药物治疗 三、儿童高脂蛋白血症的监测
　第八节 高脂蛋白血症的预防和治疗 高脂血症或高脂蛋白血症是致AS的主要危险因素。 AS是一多危险因素所致的慢性疾病。 高胆固醇血症是缺血性心肌疾患等AS症的独立危险因素。 通过: 不良生活方式的改变 降脂减少体内胆固醇合成等 降脂药 的使用 使急性心血管事件明显减少 降低血 TC、TG、LDL 升高血 HDL 是防治AS性心脑血管疾病的重要措施。 一、高脂血症的治疗目标值 二、高脂血症的饮食与药物治疗 三、儿童高脂蛋白血症的监测

78 一、高脂血症的治疗目标值 (一) 我国治疗目标值
中华心血管病学会于1997年制订了我国“血脂异常防治建议”，其中:血脂危险水平划分标准和我国高脂血症开始治疗标准和治疗目标值划分建议，如表所示。

79 血脂危险水平划分标准(mmol/L，1997) TC TG LDL-C HDL-C 合适范围 <5.20 ≤1.70 <3.1
≥1.03 临界值边缘 5.2～5.66 3.13～3.60 危险阈值 ≥5.70 >1.70 ≥3.62 ≤0.9

80 高脂血症患者开始治疗标准和治疗目标值(mmol/L)
饮食疗法 开始标准 药物治疗 治疗 目标值 AS疾病(－) 　　　　　TC >5.70 >6.21 <5.70 (其他危险因素,－) LDL-C >3.64 >4.14 <3.62 AS疾病(－) TC 5.20 <5.20 (其他危险因素，＋)LDL-C >3.10 <3.10 AS疾病(＋) 　　　　　TC >4.70 >5.20 <4.70 LDL-C >2.60 <2.60

81 血浆LDL-C、HDL-C、TC的ATPⅢ评估值(mmol/L)
最适值 <2.6 <5.17 接近最适值 2.6～3.3 边缘临床界高值 3.36～4.11 5.17～6.18 高值 4.13～4.89 ≥6.20 ≥1.55 极高值 >4.9 低值 <1.0

82 1993年实施的ATPⅡ计划中: LDL-C最适值为 ＜3.36mmol/L HDL-C为 ＞0.9mmol/L 经历8年之后，2001年实施的ATPⅢ计划， LDL-C最适值 ＜2.6mmol/L HDL-C升至 ＞1.0mmol/L 加大对LDL-C的降低力度预防和减少AS 疾病的发生。现在多数学者主张冠心病。 LDL-C降至2.6mmol/L 作为治疗的目标值。

83 高甘油三酯血症治疗目标值 高甘油三酯是CHD的一个独立危险因素，因此，通过血VLDL-C的检测可用于了解VLDL残粒的脂蛋白(富含甘油三酯)含量，从而认为VLDL-C可反映降胆固醇治疗的效果。 因此将LDL-C+VLDL-C之和定义为非高密度脂蛋白，无需单独测定，等于TC减去HDL-C值。 因为VLDL-C正常水平为(0.78mmol/L) 高TG病人(≥2.25mmol/L)治疗目标值比原设定的 LDL-C 2.6mmol/L，高至3.36mmol/L ATPⅢ中提出这一指标作为第二治疗目标，表明对高TG的重视。

84 高TG血症划分为4种水平： 正常水平 mmol/L以下 临界水平 ～2.25mmol/L 高水平 ～5.64mmol/L 极高水平 ≥5.65mmol/L 对高脂血症的治疗，是预防和减少动脉粥样化性心脑血管病发生的重要环节 。

85 二、高脂血症的饮食与药物治疗 主张人类饮食应该营养合理搭配，能量摄入量符合要求，避免肥胖，长期坚持锻炼，让生命永远充满活力。
对高脂蛋白血症者合理膳食，加强体育锻炼尤为重要。 高脂血症的治疗方案包括:非药物治疗和药物治疗两方面。

86 改善生活方式 改善生活方式是非药物治疗的重要防治措施。 在饮食方面: 减少饱和脂肪和胆固醇的摄入 总热量按标准体重供25～30kcal
如 脂肪 ＜总摄入热量的7% 胆固醇 摄入量＜200mg/d 蛋白质 摄入供热量占15% 总脂肪酸 占总热量25%~35 植物固醇 摄入 2g/d 粘性纤维 10～25g/d 改善生活方式 增加血液HDL-C的水平 不吸烟，加强身体锻炼，控制体重，控制腰 围，减少腹部脂肪。 　 对于代谢综合征病人: 总脂肪酸的摄入 进更多的非饱和脂肪酸食 有助于降低血液TG

87 治疗性生活方式改变(TLC)的实施 是最经济有效的降低LDL-C的措施： （1）减少饱和脂肪酸的摄入 （2）食用植物固醇，增加纤维性食物 （3）加强运动 （4）降低体重，保持正常腰围 总的做法就是： 合理饮食 科学营养 加强锻炼

88 饮食 【饮食对血脂的影响】 成分 食量 TC 饱和 FA 影响TG水平
胆固醇摄入量从每日200mg/d增加为 400mg/d,可升高血胆固醇5mg/dL TC 成分 机制可能与肝脏胆固醇含量增加, LDL受体合成减少有关 饮食 饱和 FA 饱和FA摄入量占总热量的从7%增加为14%, TC增高大约20mg/dL, 其中多数为LDL-C 抑制CE在肝内合成; 促进无活性的非酯化TC转入活性池。 促进调节性氧化类固醇形成。 降低细胞表面LDL受体活性。 降低LDL与LDL受体的亲和性。 食量 影响TG水平

89 三、儿童高脂蛋白血症的监测 血脂水平 AS可始发于胎儿 对儿童的高脂血症要引起全社会高度关注。 在儿童高脂血症管理中:
三、儿童高脂蛋白血症的监测　　 血脂水平　　 AS可始发于胎儿 对儿童的高脂血症要引起全社会高度关注。 在儿童高脂血症管理中: 血清TC 最佳值 ＜4.4mmol/L 临界值 ～5.1mmol/L 　 高 值 ≥5.2mmol/L 血清LDL-C 最佳值 ＜2.8mmol/L 临界值 ～3.3mmol/L 高 值 ≥3.3mmol/L 结合我国国情，在中等以上城市，预防高脂血症和动脉粥样硬化病的发生，应该考虑从儿童时代开始，“从娃娃抓起”。

90 第九节 脂蛋白和脂质测定方法学评价 一、血浆脂质测定 二、血浆脂蛋白测定 三、载脂蛋白测定 四、血浆脂代谢相关蛋白与酶的测定
　第九节 脂蛋白和脂质测定方法学评价　　 血浆脂蛋白和脂质测定是临床生物化学检验的常规测定项目其临床意义主要是： 早期发现与诊断高脂蛋白血症，协助诊断AS症，评价AS，疾患如冠心病和脑梗塞等危险度，监测评价饮食与药物治疗效果等方面有重要的临床意义。 一、血浆脂质测定　　 二、血浆脂蛋白测定　　 三、载脂蛋白测定　　 四、血浆脂代谢相关蛋白与酶的测定　　 五、脂质代谢紊乱的相关基因突变分析　　 六、溶酶体疾病实验诊断　　

91 一、血浆脂质测定 总胆固醇测定 血清中胆固醇包括EC占70％，FC占30％。
一、血浆脂质测定 总胆固醇测定　　 血清中胆固醇包括EC占70％，FC占30％。 血清 TC 测定一般可分为化学法和酶法两大类。化学法 多包括 抽提、皂化、毛地黄皂苷沉淀纯化和显色比色 4 个阶段。其中省去毛地黄皂苷沉淀纯化步骤的化学抽提法— ALBK 法为目前国际上通用的参考方法。由卫生部北京老年医学研究所生化室建立的高效液相层析法（ HPLC ）也推荐作为我国 TC 测定的参考方法。化学法曾在很长一段时间在临床常规使用，但由于操作复杂，干扰因素多， 现基本 不用，而由酶法代替。国内建议酶法如胆固醇氧化酶 - 过氧化物酶 -4- 氨基安替比林和 酚 法（ CHOD-PAP 法）作为临床实验室测定血清 TC 的常规方法 。目前常规应用酶法测定，快速准确。 参考范围: 成人：2.8～5.2mmolg/L； 工 儿童：<4.4 mmolg /L

92 甘油三酯测定 血清TG测定方法一般分为三大类: 物理化学法 化学法
甘油三酯测定　　 血清TG测定方法一般分为三大类: 物理化学法 化学法 酶法主要优点是操作简便，适合自动分析，线性范围较宽，并且灵敏、精密、相对特异性亦较好 　 血清中TG的化学组成并不单一，准确求其分子量较为困难。因标准不同，测定结果存在差异。 　参考范围 : 成人1.7mmolg/L

93 磷脂测定 磷脂(PL)并非单一的化合物，而是含有磷酸基和多种脂质的 一类物质的总称。 血清PL定量 方法两大类 : 测定无机磷 化学法和酶
法,以酶法广 泛应用于临 床自动化检 测。 参考范围 : 成人0.56～1.7 mmol/L；

94 游离脂肪酸测定 临床上将Cl0以上的脂肪酸称为游离脂肪酸(FFA) 正常血清中含有: 油 酸(C18:1)占54％
游离脂肪酸测定　　 临床上将Cl0以上的脂肪酸称为游离脂肪酸(FFA) 正常血清中含有: 油 酸(C18:1)占54％ 　　软脂酸(C16:1)占34％ 　　硬脂酸(C18:1)占6％ 另外还有月挂酸(C22:0)、肉豆蔻酸(C14:0)和花生四烯酸(C20:1)等含量很少的脂肪酸，其含量水平极易受脂代谢、糖代谢和内分泌功能等因素影响。 血中FFA半寿期为1～2min，极短。

95 测定血清FFA法有: 滴定法、比色法、原子分光光度法、效液相层析 法酶法，一般多以酶法测定。 作FFA测定的标本,一定要注意: 在4℃条件下分离血清并进行测定。 贮存的标本仅限于24h内，若保存三天，其升高值约30％，使结果不准确。 参考范围: 成人0.4～0.9mmol/L 儿童和肥胖成人稍高

96 过氧化脂质测定 荧光法、比色法 、荧光法及比色法较适用。
过氧化脂质测定　　 荧光法、比色法 、荧光法及比色法较适用。 标本:全血标本室温可保存24h，浆(清) 4～8℃冷藏可保存3天、冷冻可保存1周。脂血和黄胆，测定结果偏高。 参考范围 荧光法：2～4μmol/L 比色法：男性4.14±0.78μmol/L 女性3.97±0.77μmol/L

97 二、血浆脂蛋白测定 电泳分离法 电泳分离法分离, 各种脂蛋白，主要是: CM(原点) α-LP β-LP Preβ-LP
二、血浆脂蛋白测定　　 电泳分离法　　 电泳分离法分离, 各种脂蛋白，主要是: CM(原点) α-LP β-LP Preβ-LP 因为正常空腹12h后，血浆中无CM存在。

98 血浆静置实验 血浆4℃ 16h～24h静置，观察血浆混浊程度，称为血浆静置实验:
血浆静置实验　　 血浆4℃ 16h～24h静置，观察血浆混浊程度，称为血浆静置实验: 　若出现奶油样上层，即CM增加，若下层为混浊者,即VLDL增加。 　若LDL增加，血浆仍呈现透明状态。 　 健康人，实验阴性。

99 血浆脂蛋白胆固醇测定　　 脂蛋白是一种既有蛋白质又有胆固醇，还有磷脂的复合体，如何定量，尚无一种较为理想的方法因为脂蛋白中胆固醇含量较为稳定，因此目前以测定脂蛋白中胆固醇总量的方法作为脂蛋白的定量依据。 参考范围： (1)血清HDL-C mmol/L以上 (2)血清LDL-C 成人 2.1～3.1mmol/L 儿童 2.8mmol/L以下

100 LDL-C=TC－[HDL-C+(TG×1/5)]
TG和HDL-C含量按公式推算出LDL-C的量。 这一方法是Friedewald于1972年发明的一个经验式： LDL-C=TC－[HDL-C+(TG×1/5)] 这一公式是有条件的： 空腹血清不含CM TG浓度在4.60mmol/L以下 Ⅲ型高脂血症除外

101 高胆固醇血症监测方案　　 高胆固醇血症等 高脂血症均建议 按此方案进行监测

102 Lp(a)测定法:　　 (1)免疫法：免疫透射比浊法使用最为广泛， (2) Lp(a)-C测定法： 测定方法有: 超速离心法、麦胚血凝素法和琼脂糖凝胶电泳法，后两种方法在临床应用较广。 人群中血浆Lp(a)水平呈偏态分布，个体差异很大，其健康人群血浆含量可达0～1000mg/L范围。 经过人群调查和临床应用研究。 参考范围：300mg/L以下。

103 三、载脂蛋白测定 血清载脂蛋白(Apo)包括ApoAI、A Ⅱ、 B100、C Ⅱ、CⅢ、E和(a)，已属常规检测项目 检测方法有:
三、载脂蛋白测定　　 血清载脂蛋白(Apo)包括ApoAI、A Ⅱ、 B100、C Ⅱ、CⅢ、E和(a)，已属常规检测项目 检测方法有: (1)免疫扩散法,主要用于科研 (2)免疫火箭电泳,主要用于科研 (3)免疫比浊法

104 四、血浆脂代谢相关蛋白与酶的测定 血清(浆)LPL测定 测定过程一定要与结构和机能类似的肝脂酶 (HTGL)区别。
四、血浆脂代谢相关蛋白与酶的测定　　 血清(浆)LPL测定　　 测定过程一定要与结构和机能类似的肝脂酶 (HTGL)区别。 LPL是结合在细胞表面作为肝素受体的蛋白多糖，可用注射肝素竞争性地结合到细胞表面的蛋白质多糖分子后，酶被置换下来进入血浆。 采用LPL单克隆抗体的酶免疫方法进行检测，标本为血清或肝素抗凝血浆。 参考范围： 136～321 mg/L。

105 血浆LCAT测定　　 采用微脂粒底物法，即微脂粒被血清中HDL吸附后，成为LCAT底物，在37℃条件下，经一定时间反应，LCAT活性值可依据游离胆固醇的减少量进行定量。目前尚无统一参考检测方法。 参考范围： 382～512 U/L 血浆CETP测定　　 利用单克隆抗体进行酶联免疫测定，标本必须是肝素抗凝血浆。以函数制作标准曲线再计算检测方法为免疫透射比浊法，目前尚无公认的检测方法和参考范围。

106 五、脂质代谢紊乱的相关基因突变分析 ApoE蛋白表型分型法: IEF 基因分型法: 基因分析技术 (较为简便易行，结果准确可靠)
五、脂质代谢紊乱的相关基因突变分析　　 ApoE蛋白表型分型法: IEF 基因分型法: 基因分析技术 (较为简便易行，结果准确可靠) 根据湖北汉族人群调查（1236例） ApoEε常见基因型频率分布: 2/2: 0.5% 、3/2: 12.1% 、3/3: 70.4% 4/3: 15.0% 、4/4: 0.9% 、4/2: 1.3% ApoEε常见等位基因频率分布: ε2: 8.1% 、ε3: 83.0% 、ε4: 8.9% 以ApoE多态性为手段进行研究有重要临床意义 基因型的“坏”ε4和“好”ε2的等位基因之分

107 其他相关基因分析 高脂蛋白血症与AS均有一定的家族性和遗传性，因此有关基因结构功能和调节的异常可能是发病的重要原因之一。
其他相关基因分析　　 高脂蛋白血症与AS均有一定的家族性和遗传性，因此有关基因结构功能和调节的异常可能是发病的重要原因之一。 AS的基因诊断应包括DNA水平和RNA水平的分析，前者分析基因的结构，后者检测基因的表达。 目前还不能总结出这些基因变化与AS形成的确切关系,还未找到引起AS和高脂蛋白血症的关键基因及其关键基因缺陷、位置和性质。

108 六、溶酶体疾病实验诊断 遗传性性溶酶体脂质贮积病的实验诊断有以下 几方面： 进行全面体格检查。
六、溶酶体疾病实验诊断　　 遗传性性溶酶体脂质贮积病的实验诊断有以下 几方面： 进行全面体格检查。 骨髓和外周血细胞学检查，主要观察骨髓细胞的特大泡沫细胞的出现，如Niemann-Pick细胞、Gaucher细胞等。 细胞学形态特征仅能确认为溶酶体有关疾病，但属于何种缺陷病无法诊断，更无法精确到何种酶缺陷病症。

109 采用电镜观察外周血巨噬细胞溶酶体形态的超微结构异常改变。
如Niemann-Pick细胞、Gaucher细胞 等，该类细胞比一般红细胞大到5～10倍，有1～ 3个偏于一边的细胞核，胞浆呈桑椹子状，如图所示, 具有诊断价值。 采用电镜观察外周血巨噬细胞溶酶体形态的超微结构异常改变。 图 高雪病骨髓泡沫细胞高倍镜镜照片

110 测定常规生化指标，特别是血脂水平、肝功能、肾功
能等功能检查。 测定溶酶体的特种酶活性，有确诊意义的: 壳三糖苷酶, Gaucher病患者血浓度略升高，尼匹 病升高水平可高达健康人的100倍之多。 鞘磷脂酶,活性降低或缺乏，是确诊尼匹病的依据 之一。 葡萄糖脑苷脂酶活性降低或缺乏，是确诊Gaucher 病的依据之一。 采用高效液相色谱技术, 对血浆脂质成分分析和酶 的活性测定。 进行物理学检查，如x线、CT、ECT等检查肝、脾、 骨骼和脑部位的病理改变。

111 基因分析 可分别采用：PCR、RFLP、多重PCR、斑点杂交、DNA芯片技术、克隆和DNA测序等分子生物学技术进行基因分析溶酶体脂质贮积病完全可以通过基因分析，才能得到准确的诊断。 检测标本:血细胞、肌肉细胞、毛球、骨骼、妊妇外周血中残留的胎儿DNA、有核红细胞作为检测标本; 或者通过羊水穿刺, 取羊水胎儿脱落细胞或绒毛等标本,进行产前基因诊断。

112 临床血脂测定注意事项 （一）测定方法要准确、可靠。严格质控标准是要求胆固醇测定的变异系数控制在3％以内，甘油三酯测定的变异系数控制在5％以内。 （二）病人应空腹。要求病人在空腹状态下进行血脂检测，以避免进食对血脂浓度造成的影响。一般认为，总胆固醇、LDL-C和HDL-C受饮食影响较小，随访时可以在非空腹状态下进行检测。而进食对甘油三酯的影响较大，所以要求在禁食12～14小时后进行检测（可饮用水和不含热量饮料包括茶和咖啡）。

113 临床血脂测定注意事项 （三）最好采用血清进行血脂测定。一般认为，血浆脂质水平大约较血清脂质低4％。而且，采用血清时无须进行抗凝。 （四）采血时病人宜保持标准体位。进行血脂测定时，病人应保持舒适坐姿5 10min，这是一种标准化的姿势。因为姿势改变可以影响血浆容量，从而使胆固醇水平发生变化。如果患者在采血前平躺过10 15min则其血脂水平会偏低。在直立位时采血的甘油三酯和总胆固醇浓度较平躺位采血所获结果高9％ 10％。

114 临床血脂测定注意事项 （五）采血技术也要规范。采血时不要让血液阻滞的时间过长，插入针头前使用止血带尽可能轻，采血前应放开止血带。 （六）为了确定每位受检者的基础血脂水平，先应按前述要求进行血脂测定，然后在1 3个月内在同一检验科（或实验室）重复进行血脂测定。如果两次测定的血脂值非常接近，取其平均值即为病人的基础血脂水平。若两次所测定的血脂值相差较大，尚需进行第三次血脂测定，三次测定的血脂平均值为病人的基础血脂水平。

115 临床血脂测定注意事项 （七）血脂值不仅受测试方法不稳定的影响，而且还受生物学及其他因素的影响。人体血胆固醇水平每日正常波动范围约为3％或略高些，并受季节的影响，如春季血胆固醇轻度上升，而秋季时则轻度下降。空腹状态下，个体血甘油三酯水平每日波动较大，平均为17％，少数可大于30％，并且这种波动与饮食无关。 （八）已知某些疾病会对血脂浓度产生暂时性的影响，包括急性心肌梗死、中风急性期和感染或炎症性疾病，此外，大型的外科手术和妊娠也对血脂水平有些影响。 一般认为，急性心肌梗死在胸痛发生24小时内测定的血脂浓度可代表患者的基础值情况。LDL-C浓度通常在急性心肌梗死发病后12 24小时开始下降，1周内降低幅度最大，尔后逐渐回升，约需12周才回到基线水平。所以，对于急性心肌梗死患者或因急性胸痛怀疑为急性心肌梗死而入院的患者，均应在最初24小时内进行空腹血脂测定。

116 血浆脂蛋白实验思考题 患者女，68岁，最近因劳累或精神紧张时出现胸骨后或心前区闷痛，或紧缩样疼痛，并向左肩、左上臂放射，持续3-5分钟，休息后自行缓解而来院就诊，病史示继往有糖尿病史，存在家族性肥胖倾向；心电图检查示心肌缺血表现，疑冠状动脉供血不足，请结合所学血脂知识对病人作一系统的血脂分析以明确病因及诊断。