Chapter 3 Acylation Reaction

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1 Chapter 3 Acylation Reaction
第三章 酰化反应 2012, 03, 30~ 2012, 04, 13

2 Introduction - Definition
在有机物化合物分子中O、N、C原子上导入酰基的反应称为酰化反应。 Acyl: 酰基：含有机酸、磺酸或无机酸的分子结构中，去掉－OH 所剩下的部分。

3 Significance and Importance
1. 药物本身有酰基，是活性之必要官能团； 2. 酰化反应结构修饰和前体药物的合成； 3. 合成手段：羟基、胺基等基团的保护。

4 1）含酰基药物的化学结构 磺胺类药物： 扑热息痛： 阿司匹林： 头孢菌素：

5 2）酰化反应对药物进行结构改造 通过酰化反应对药物结构进行改造，改变药物的理化性质，增加疗效，减小毒副作用 (Prodrugs)等。
如：氯霉素棕榈酸酯（无味氯霉素） Chloramphenicol palmitate 氯霉素与棕榈酸(Palmitic acid)反应生成氯霉素棕榈酸酯，消除了氯霉素的苦味，便于儿童服用。

6 3）酰化反应是药物合成的重要手段 酰化反应是药物合成中的重要反应，如： 阻断基的使用：使活性基团钝化； 生成的酰基可转化为其它基团；如：

7 Conventional Acylation Reagents
常用的酰化试剂

8 Classification-1 主要发生在碳、氧、氮、硫原子上。 根据接受酰基原子的不同，即按导入酰基的部位分类可分为：

9 Classification-2 按酰基的种类分为： 甲酰化、 乙酰化、 丙酰化、 磺酰化、 甲磺酰化等。

10 Introduction-Classification-3
根据反应类型分为： 亲电酰化反应 亲核酰化反应 自由基酰化反应

11 Classification-4 1.直接酰化反应：采用羧酸及其衍生物为酰化剂，直接引入酰基。直接酰化又分为：直接亲电、直接亲核、直接自由基。多数是直接亲电酰化。 2.间接酰化反应：将酰基的等价物引入有机化合物的分子中，然后经处理给出酰基。间接酰化又分为亲电、亲核。主要是亲电。如：Hoesch反应： 酚或酚醚在氯化氢和氯化锌等Lewis酸的存在下，与腈作用后水解，得到酰基酚或酰基酚醚。脱氧安息香的合成。

12 Mechanism 酰化反应的机理： 加成消除 Addition-Elimination L:加成阶段反应是否易于进行决定于羰基的活性：
诱导效应：Induction Effect； 共轭效应：Conjugation Effect；

13 Introduction- Mechanism
酰化机理：加成-消除机理 在消除阶段 反应是否易于进行主要取决于L的离去倾向。L-碱性越强，越不容易离去，CI- 是很弱的碱，-OCOR的碱性较强些，OH-、OR-是相当强的碱，NH2-是更强的碱。 ∴RCOCI＞(RCO)2O＞RCOOH、RCOOR＞RCONH2＞RCONR2′ R: 吸电子基，利于进行反应； R: 给电子基，不利于反应进行； R: 体积大，亲核试剂进攻羰基有位阻，不利于反应进行。

14 Catalyzed Mechanism 酸碱催化的作用机理 碱催化：使较弱的亲核试剂H-Nu转化成亲核性较强的亲核试剂Nu-，从而加速反应。
酸催化：使羰基质子化，使羰基碳带有更大正电性、更易受亲核试剂进攻，从而加速反应。例：

15 Main Contents Section I Acylation on Oxygen
Section II Acylation on Nitrogen Section III Acylation on Carbon 本章主要讨论氧、氮、碳原子上酰化反应及与此有关的反应机理、酰化试剂、反应条件等。

16

17 Section I 氧原子的酰化反应 L=X(Hal), OCOR’, OH, OR’’, NR’’’2, etc. 是一类形成羧酸酯的反应
是羧酸的酯化反应 是羧酸衍生物的醇解反应

18 Mechanism 1. SN1亲电取代： V = k [R’COL] 2. SN2

19 酰化剂的种类与强弱 酰化剂强弱，R相同时，Z离去能力越强，吸电子能力越强，则羰基C上正电荷越多，酰化剂酰化能力越强，可用之共轭酸HZ酸性判断其离去能力，HZ酸性越强，稳定。一般酰化剂酰化能力顺序是： 其离去基相应的共轭酸是： HClO4, HBF4, HX, HOCOR’, H2O, HOR’, H2NR’ 但上述顺序不是固定的，如活性酯，活性酰胺其活性就较酸强。

20 氧原子的酰化反应

21 一 醇的氧酰化 1) 羧酸为酰化剂: Product：ester 1. 反应特点： 可逆平衡反应: {提高收率：设法打破平衡}
一 醇的氧酰化 1) 羧酸为酰化剂: Product：ester 1. 反应特点： 可逆平衡反应: {提高收率：设法打破平衡} 方法：增加反应物的浓度：减少生成物的浓度，加入催化剂等。

22 1.羧酸为酰化剂提高收率的方法 (1) 增加反应物浓度 说明：（1）增加反应物浓度：一般均以增加醇的浓度，原因其价廉 ，且较易回收。
(2) 减少生成物的浓度：不断蒸出反应产物之一 a. 蒸出酯（一定是酯的bp小与酸、醇的bp。一般是甲酸酯、乙酸酯等低醇酯） b．除水 ① 加脱水剂: 浓硫酸，无水CaCl2，无水CuSO4，无水AI2(SO4)3，(CF3CO)2O， DCC，分子筛等 ② 直接蒸馏除水：当原料及酯的bp均高于100℃(水bp)，直接蒸馏、或导入惰性气体、或用减压方法蒸出生成的水。 ③ 共沸脱水：利用苯、环己烷、甲苯于水形成共沸物带水。

23 加快反应速率的方法 加快反应速率: (1) 提高温度 (2) 催化剂 (降低活化能)

24 反应活性影响因素之内因 内因（增加酸、醇的活性） ①RCOOH的结构 立体位阻: 立体位阻小＞立体位阻大的活性
立体位阻: 立体位阻小＞立体位阻大的活性 EtOH + RCOOH → RCOOEt + H2O R: CH3 Et i-Pr t-Bu Ph2CH Ph3 v ≈ 0 立体位阻： 小 大 电子效应： α为有吸电子基的酸>无吸电子基的酸>有供电子基的酸 脂肪酸>芳酸 芳酸:

25 内因：醇的结构 伯醇>仲醇>叔醇 (不易用H＋酰化，由于立体位阻较大且在酸性介质中又易于脱去羟基而形成叔碳正离子) 叔醇:
水的亲核能力>酸中-OH的能力 苄醇和烯丙醇也易于脱羟基形成稳定的碳正离子，所以也表现出与叔醇相类似的性质，不易成酯。

26 影响因素 醇的结构对酰化反应的影响 立体影响因素: 伯醇＞仲醇＞叔醇 注：1小时后测酯的收率，得出相对v
在羧基和醇羟基旁有大基团时，脱水成酯化速度变慢。

27 影响因素-外因之一 (1) 质子酸催化法: 浓硫酸,氯化氢气体,磺酸等。 质子酸的选择：
浓硫酸：优点：酸性强、催化效果好、稳定、价廉、广泛应用。 缺点：有氧化性，易发生氧化、磺化、脱水、脱羧等副反应，一般不饱和酸、羟基酸、甲酸、草酸等不易用，反应温度一般不超过100℃，用量为羧酸用量的0.5～0.2mol。 氯化氢气体：优点：酸性强、催化效果好、无氧化性、价廉。 缺点：易与不饱和酸(C=C加成)；与叔醇-OH发生卤代反应；对设备腐蚀严重，污染环境。 磺酸：TsOH (4-Tolunesulfumic acid) 对甲苯磺酸 优点：催化力强，堪比浓H2SO4；有机酸，均相。 缺点：腐蚀性强、价高。

28 Examples

29 影响因素-外因之二 (2) Lewis酸催化法: (AlCl3, SnCl4,FeCl3, BF3等) 催化原理：有空轨道
优点：简便、温和、速度快、收率高、产品纯度好，并可避免双键的分解或重排等优点，但对于位阻大的叔醇酯，反应结果不理想。适用于杂环酸的催化。如：

30 Examples

31 影响因素外因之三 (3) 酸性树脂(Vesley)催化法:
Vesley等采用强酸型离子交换树脂加硫酸钙法，此法可加快反应速度提高收率。如乙酸甲酯的制备，在同样配比条件下，用对甲苯磺酸为催化剂反应14h收率为82％，而用本法反应仅10min收率即可达94％。 采用强酸型离子交换树脂加硫酸钙法 可加快反应速度，提高速率 ！

32 Review 1. How to get rid of the water that was formed during the process of acylation with carboxylate acid?

33 Summary of acylation on O using carboxylic acid as acylating agent

34 Usage of the reagent “DCC”
Review about DCC 2. What is something old and something new about DCC? DCC (Dicyclohexylcarbodiimide) is a good dehydrating reagent not only in the synthesis of aryl ether but also in the synthesis of ester. Usage of the reagent “DCC” Dicyclohexylcarbodiimide

35 Dicyclohexylcarbodiimide
影响因素-外因之四：活化羧酸 (4) DCC二环己基碳二亚胺 是一个良好的酯化缩合剂，它在过量酸或有机碱催化下进行，其反应机理过程： 若在反应系统中加入对二甲氨基吡啶(DMAP高效酰化催化剂)、4-吡咯烷基吡啶(PPY)等催化剂则使活性增加，收率提高，反应可在室温下进行！ Dicyclohexylcarbodiimide dicyclohexylcarbodiimide

36 羧酸作酰化剂 DCC脱水法(二环己基碳化二亚胺)

37 DCC反应特点 DCC适用于结构复杂的酯的合成，条件温和（r.t.），收率高、立体选择性强。但价格贵。

38 DCC 应用实例 Example-1 Example-2

39 Analogues of DCC carbodiimide EDAC

40 EDAC (EDC) EDAC is generally utilized as a carboxyl activating agent for amide bonding with primary amines. In addition, It will react with phosphate groups. It has been used in peptide synthesis; Crosslinking proteins to nucleic acids; Preparation of immunoconjugates. EDAC, EDC, carbodiimide Formula: 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide, hydrochloride C8H17N3-HCl, CAS: ,

41 影响因素-外因之五：活化醇 （5）偶氮二羧酸二乙酯 又称：DEAD (Diethyl azodicarboxylate) 法
方法：偶氮二羧酸二乙酯和三苯膦反应，活化醇制备羧酸酯。 实例：活化醇制备羧酸酯 对光、热和震动敏感，加热时可猛烈爆炸。密封在暗处冷藏贮存，定期开盖放气。

42 Reagent：DEAD DEAD consists of a central azo functional group, RN=NR (aza-dienophile), flanked by two ethyl ester groups. DEAD is an efficient dehydrogenating agent, converting alcohols to aldehydes, thiols to disulfides and hydrazo groups to azo groups; it is also a good electron acceptor. DEAD is used in numerous chemical reactions including Mitsunobu reaction to stereospecifically convert an alcohol into a primary amine. Carelessly handling with DEAD is likely to make you dead! This quite dangerous orange-red liquid is an explosive upon heating, photosensitive, shock sensitive, toxic, irritates, cancer or mutation genetic. Commercial shipment of pure DEAD is prohibited in the US and is carried out either in solution or on polystyrene particles.

43 Mechanism DEAD CAT 当活性中间体(1)与醇相作用时由于三苯膦(Triphenylphosphine)的位阻影响可对伯、仲醇进行选择性酰化，当中间体(2)与羧酸作用时，由于三苯膦的屏蔽作用，羧酸负离子从背后进攻，使光学活性醇构型反转。 DEADCAT (DiEthyl AzoDiCarboxylate with Acid and Triphenylphosphine).

44 Examples in Med. Chem. 例：镇痛药盐酸哌替啶(Pethidine)的合成
例：局麻药盐酸普鲁卡因(Procaine)的合成

45 Mechanism 酸催化机理：SN2 碱催化机理：

46 2) 羧酸酯为酰化剂 酯可与醇、羧酸或酯分子中的烷氧基或酰基进行交换，由一种酯转化为另一种酯，反应是可逆的,通常需H＋或醇钠催化。
一般R’＝-CH3,Et (CH3OH,EtOH蒸馏出去，打破平衡，使反应向右进行), 例：

47 Examples in Med. Chem. 酯交换完成某些特殊的合成。 例：丁卡因(Tetracaine)的合成:
临床上用于浸润麻醉和眼角膜的表面麻醉。

48 Examples in Med. Chem. 例：抗胆碱药溴美喷酯（宁胃适）的合成 Mepenzolate bromide

49 Examples in Med. Chem. 例：抗胆碱药格隆溴胺（胃长宁）的合成 Glycopyrronium bromide

50 2)羧酸酯为酰化剂-活性酯的应用 为合成复杂化合物，如肽、大环内酯类等天然化合物，开发了许多酰化能力比较强的活性羧酸酯为酰化剂，主要有以下几种：

51 ⑴ 羧酸硫醇酯 将羧酸与2,2-二吡啶二硫化物(12)在三苯膦存在下作用，或酰氯与2-吡啶硫醇反应，则均可得羧酸的2-吡啶硫醇酯(13)，后者是一个活性较强的酰化剂。

52 羧酸硫醇酯的制备 Preparation:

53 羧酸硫醇酯的应用 应用范围：主要用大环内酯类，肽类，及β-内酰胺类化合物的合成, 收率较高. Examples and Mechanism

54 (2)羧酸吡啶酯 羧酸与2-卤代吡啶季铵盐作用可得相应的羧酸吡啶酯，由于杂环中正电荷的作用使其活性增加，一般在加热条件下此活性酯易与醇进行酯交换，如：

55 (2)羧酸吡啶酯的应用 n=5 (89%) n=11 (69%)

56 (3)羧酸三硝基苯酯 用2,4,6-三硝基氯苯(Cl-TNB)与羧酸盐作用可生成活性酯中间体 — 羧酸三硝基苯酯:
反应系统中不经分离，直接用此活性酯进行酯交换， 实验证明其效果甚佳，但对位阻大的醇酯化收率较低。

57 (4)羧酸异丙酯 羧酸(长链,位阻大的羧酸)与丙炔在催化剂作用下加成后得羧酸异丙烯酯，它可与醇进行酯交换，此法适用于立体障碍大的羧酸。

58 (4)羧酸异丙酯 如：立体障碍大的底物羧酸直接与醇作用，反应甚难，但若先形成异丙烯酯，而后再与十八烷醇作用，可得相应的酯。

59 3）酸酐为酰化剂 反应方程式： （1）单一酸酐为酰化剂酸酐是一个强酰化剂，反应具有不可逆,一般用于酚－OH及立体位阻大的叔醇的酰化，反应常加入少量的酸或碱催化，反应中无水生成，一般不加脱水剂。 催化剂：

60 3）酸酐为酰化剂-催化剂 ① 质子H+ 催化：硫酸、对甲苯磺酸。

61 3）酸酐为酰化剂-催化剂 ② Lewis酸催化 常用Lewis酸 ：氯化锌(ZnCl2)、三氟化硼(BF3)、三氯化铝(AlCl3)等。
历程：

62 3）酸酐为酰化剂-催化剂 ③ 碱催化: 无机碱：（Na2CO3，NaHCO3， NaOH) 去酸剂 有机碱： 吡啶、 Et3N， DMAP。

63 混合酸酐的开发 但由于大分子的酸酐难于制备，种类有限，常见的是：乙酸酐、邻苯二甲酸酐、丁二酸酐、苯甲酸酐，所以在应用上有其局限性。
近年来发现许多混酸酐具有反应活性更强和应用范围广的特点，所以利用混合酸酐比用单一酸酐进行酰化更有实用。

64 3）酸酐为酰化剂 混合酸酐的应用 ①羧酸/三氟乙酸混合酸酐
利用三氟乙酐先与羧酸形成混合酸酐后再与醇作用而得羧酸酯。 (适用于立体位阻较大的羧酸酯化）

65 混合酸酐的应用 Examples ① 羧酸/三氟乙酸混合酸酐的实例：
对于立体位阻较大的醇，可先形成混酸，再加醇；对某些位阻较小的醇，可先使羧酸与醇混合后再加入三氟乙酐，在此反应中由于三氟乙酐本身也能进行酰化，故要求醇的用量要多一些以减少副反应，例如：

66 混合酸酐的应用 ② 羧酸-磺酸混合酸酐 羧酸与磺酰氯在吡啶中作用可形成羧酸-磺酸的混合酸酐
尤其适于对酸敏感的醇如叔醇、丙炔醇、烯丙醇等，此类试剂多用于位阻大的酯和酰胺的制备上。

67 混合酸酐的应用 ③ 羧酸-取代苯甲酸混合酸酐

68 混合酸酐的应用 混合酸酐的应用的其他例子： 羧酸-磷酸混合酸酐：

69 酸酐作酰化剂 混合酸酐法 (97%) (95%)

70 酸酐酰化剂在药化中的应用 合成维生素E醋酸酯(Vitamin E acetate, tocopherol acetate)可用醋酸酐作催化剂： VE用于滋润皮肤，保持水份。对抗刀伤、烫伤、粉刺、老年斑、冻疮、皮肤干燥及UV损伤保护，减少脂质过氧化反应和光滑皮肤等方面均有很好的效果。

71 酸酐酰化剂在药化中的应用 Analgesics镇痛药：阿法罗定(Alphaprodine) 的合成 安那度尔，Anadol

72 4）酰氯为酰化剂 酸酐、酰氯均适于位阻较大的醇！ 酰氯活泼，反应能力强，适于位阻大的醇羟基酰化;
性质不如酸酐稳定，一般需要在无水条件下进行，较酸酐应用广泛; 某些高级脂肪酸酐难于制备, 不能采用酸酐引发时,可制成酰氯再与醇反应。 酸酐、酰氯均适于位阻较大的醇！

73 4）酰氯为酰化剂 Lewis酸催化 碱催化 不仅可中和氯化氢，而且可催化反应， 为防止酰氯分解，用分批加入的方式！

74 影响因素 酰氯（RCOCl）的影响：与R的立体结构及电效应有关。 脂肪族酰氯>芳酰氯 脂肪族酰氯中乙酰氯活性最强
R：-CH3, -C2H5-，-CH2Cl, -CHCl2, Cl3C- 相对v: 芳香酰氯中，酰基邻、对位有吸电子基时，其活性强。

75 4）酰氯为酰化剂-Examples 例： 底物为位阻较大的醇生成位阻大的酯，用吡啶与酰氯的方法效果不甚理想,若加入氰化银可使反应得到较好的结果。

76 4-取代氨基吡啶催化剂 -NR2为-N(CH3)2, -N=C(NMe2)2,

77 5)酰胺为酰化剂 一般酰胺由于N的供电效应，使其酰化能力减弱，所以只有一些活性酰胺才被应用于酰化反应；
下列含氮杂环的氮上酰基受此芳环的影响是很活泼的(活性酰胺为酰化剂)：

78 化合物1可由碳酰二咪唑(CDI, Carbonyldimidazole)
5)酰胺为酰化剂 活性酰胺为酰化剂 化合物1可由碳酰二咪唑(CDI, Carbonyldimidazole) 试剂与羧酸直接作用而制得。

79 5)酰胺为酰化剂 5)酰胺为酰化剂(活性酰胺)
这些酰化试剂在与醇作用时需加乙醇钠、叔丁醇钠、氨基钠、氢化钠、DBU 等有机碱，以加快反应速度，对于立体位阻大的醇及对酸不稳定醇所形成酯的制备，可在NBS存在下THF中进行，NBS氧化咪唑环后使酰基愈加活泼，使反应在室温下即可进行。

80 PTT 3-Pivaloyl-1,3-thiazolidine-2-thione
Selective acylation reagent for the primary alcohol. (P102 Text book.)

81 6)乙烯酮为酰化剂(乙酰化) 乙烯酮 (Ethenone): formal name for ketene.
[Formula] C2H2O or H2C=C=O, tautomer of ethynol [Activity] 烯酮类化合物可视为羧酸分子内脱水的酸酐，在酸催化下具有很强的酰化能力。 [Usage] 与醇作用得醋酸酯; 某些难酰化的叔羟基，酚羟基及位阻大的羟基采用本法。 Ethenone is a colourless gas at STP and has a sharp irritating odour.

82 6)乙烯酮为酰化剂(乙酰化) 制备方法：多数烯酮难制备，应用较多的是乙烯酮，其制备的反应过程如下：

83 Reaction Features of Ethenone
乙烯酮与醇作用反应迅速,条件温和，收率质量均佳，但由于制取乙烯酮的设备复杂，且乙烯酮具有毒性，只适于大型工业生产。对于某些难以酰化的叔羟基、酚羟基以及位阻较大的羟基，采用本法可得较好结果，反应中没有副产。 双乙烯酮具有内酯环的结构（低温下二分子的乙烯酮聚合，是乙烯酮的保存形式），可与醇或酚羟基进行醇解反应，反应中常用酸或相应的醇钠、吡啶等为催化剂，是目前乙酰乙酸乙酯的工业生产方法之一。

84 6)乙烯酮乙酰化的实例 Examples： 1. Industrial synthesis of ethyl acetyl acetate ester.

85 6)乙烯酮乙酰化的实例

86 烯酮作酰化剂 eg: (98%) (89%)

87 二 酚的氧酰化 酚羟基上的O与芳环的p-π共軛，使羟基氧的电子云密度降低，亲核能力下降，酚的酰化比醇困难，多采用较强酰化剂:酰氯、酸酐及特殊试剂。 强酰化剂: 酰氯、酸酐、活性酯

88 酰氯在碱性催化剂(氢氧化钠、碳酸钠、三乙胺、吡啶等)存在下可使酚羟基酰化，如
酚氧酰化的试剂：酰氯 酰氯在碱性催化剂(氢氧化钠、碳酸钠、三乙胺、吡啶等)存在下可使酚羟基酰化，如 苯甲酰氯 底物活性较弱，则需用强的酰化剂: 酰氯等。

89 氰化银的助催化效果 采用酰氯与吡啶方法制备位阻大的酯，效果不很理想，若加入氰化银可使反应得到较好结果。

90 酚氧酰化的试剂：间接酰氯法 有的采用间接的方法，即羧酸加氧氯化磷、氯化亚砜等氯化剂一起反应进行酰化，如：

91 酚氧酰化的试剂：混合酸酐 Mixed Acid
应用酸酐对酚酰化，其条件与醇的酰化相似，加入硫酸或有机碱等催化剂以加快反应速度，如反应激烈可用石油醚、苯、甲苯等惰性溶剂稀释。 Mixed Acid

92 酚氧酰化的试剂：强酸酐 例：三氟乙酸酐

93 酚氧酰化的试剂：活性酯 例：活性硫醇酯：2-吡啶硫醇酯等。 参见醇的酰化试剂！ 活性磷酸酯：
Benzotriazolyloxytris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate (BOP)

94 酚氧酰化试剂：活性酰胺 例 Ac-TMH 酚氧酰化的特殊试剂。
若醇、酚羟基同时存在于分子中，欲选择性的酰化酚羟基，可用3-乙酰基-1，5，5-三甲基乙内酰脲（Ac-TMH）作为特殊的酰化试剂形成酯。如： 原料：1,5,5-三甲基海因，1,5,5-三甲基乙内酰脲 ，1,5,5-三甲基乙内酰脲( ) 2,4-Imidazolidinedione, 1,5,5-trimethyl-； Neutral acylations Orazi, Orfeo O.; Corral, Renee A. Univ. Nac. La Plata, La Plata, Argent. Journal of the American Chemical Society (1969), 91(8), CODEN: JACSAT ISSN: Journal written in English. CAN 71: AN 1969: CAPLUS Abstract Acylation expts. of different types of alcs., phenols, and amines with various N-acylimides showed 3-acetyl-1,5,5-trimethylhydantoin (I) to be the most effective. I, m °, was prepd. by refluxing 1,5,5-trimethylhydantoin in Ac2O.

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96 Review: 2012-04-13 Contrasting acylation on both phenol and alcohol
The p-π conjugation between the oxygen and the aromatic ring could lead to the decreasing of the electronic density of the oxygen and the , which might .

97 Special reagent for phenol
Strong acylating reagents：Acyl chloride,anhydride,active ester and etc. Different procedures can be applied, involving an acid chloride or acid anhydride with a base, or an acid anhydride in the presence of an acid catalyst. Heteropolyacids are constituted by a close-packed framework of metal-oxygen octahedra MO6 (M=Mo6+, W6+) surrounding a central atom X (Si4+, P5+). Wells-Dawson (WD) catalyst11,12 exhibits superacidic properties, and can be used in bulk or supported form in reactions requiring electrophilic catalysis. We have employed WD acid for performing aldehyde13a and other alcohol/phenol13b protection and deprotection and, more recently, for catalyzing the Pechmann reaction.

98 Section II Acylation on Nitrogen
Aliphatic amine-acylation 酰基的吸电子性使酰胺分子中N上的电子云密度降低，不易再与亲电酰化剂作用，不容易生成N,N-二酰化物。 伯胺、仲胺N-上酰化是制备酰胺应用最广的方法，胺比醇易于酰化(胺的亲核性比氧略强)。

99 Applications of aliphatic amine-Acylation
比制备羧酸的反应更容易，应用更广： Indomethacin

100 Introducing an acetyl group on aromatic skeleton：
合成许多药物的常用反应 E.g.1 Synthesis of an analgesic agent: Acetaminophen, 4-Hydroxyacetanilide, APAP, p-Hydroxyacetanilide, Paracetamol. 乙酰基化反应 扑热息痛(对羟基乙酰苯胺)

101 Reaction Mechanism 由于酰化剂的不同可分SN1, SN2两种： SN1：首先形成 Carbocation，再酰化成酰胺；
SN2：酰化剂酰基C进攻胺N的孤对电子，形成transitional state，然后脱去HL而生成酰胺。

102 Steric effects and Electronic effects
Influencing Factors 1）被酰化物的影响： (Nucleophilic ability) Steric effects and Electronic effects N上电子云密度越高，立体位阻越小，活性越高。 一般原则：aliphatic amine > aromatic amine Primary amine > Secondary amine Amine without hindrance > Amine with hindrance 芳胺中取代基对活性也有影响。 胺碱性高有利于加快酰化反应速度，但对于有支链的仲胺由于空间位阻加大又使反应减慢。

103 Influencing Factors 2）酰化剂的反应活性 常用酰化剂(RCOX)的反应活性顺序如下：
Acid RCOOH 活性较 Ester RCOOR小。 Anhydride 酸酐、Acyl chloride 酰氯: 易按 SN1。

104 Reversible Reaction：需加催化剂或不断蒸出生成的水以破坏平衡，使反应趋于完全，
1 羧酸为酰化剂 羧酸为弱酰化剂，与胺高温下脱水生成酰胺。 Reaction Mechanism: Reversible Reaction：需加催化剂或不断蒸出生成的水以破坏平衡，使反应趋于完全， （高温下脱水不适于热敏性酸或胺）。

105 Catalysts a）加H＋为催化剂 但H+可与氨基成盐，使胺亲核能力下降，因此要控制反应的pH值。
羧酸是一个弱酰化剂，对于弱碱性氨基底物若直接用羧酸酰化困难,可加入缩合剂以提高反应活性。

106 Catalysts b）其它催化剂 ＊1. 加入DCC 或 CDI
＊2. 加入DIC (二异丙基碳二亚胺diiso-propyl carbodiimide)，常用于固相合成中，因生成的脲易溶于很多有机溶剂，可通过过滤的方法除掉。

107 Catalysts 3. 含磷催化剂：活性磷酸酯类是近年来发展较快的一类N-酰化偶合试剂，这些试剂在反应中可迅速转化成相应的活性酯并与胺反应生成酰胺。此类试剂由于具有活化能力强，反应条件温和，光学活性化合物不发生消旋化等特点，已广泛用于肽类以及β-内酰胺类化合物的合成中。 如苯并三唑基磷酸二乙酯[diethyl 1-(benzo-l,2,3-triazolyl) phosphonate，BDP]。

108 Examples 例

109 2 羧酸酯为酰化剂 一般羧酸酯为-COOCH3、-COOC2H5，使生成的CH3OH、C2H5OH容易从反应体系中除去。
羧酸酯的活性虽不如酰氯、酸酐，但易于制备，且在反应中不与胺成盐。 （1）反应机理： 属BAC2- 碱催化下酰氧断裂的双分子反应。 （2）羧酸酯的结构特点： 一般羧酸酯为-COOCH3、-COOC2H5，使生成的CH3OH、C2H5OH容易从反应体系中除去。

110 羧酸酯为酰化剂的实例 例1： 例2：

111 羧酸酯为酰化剂的实例 例3：抗抑郁症药异卡波肼(Isocarboxoazide )合成 例4：抗抑郁症药苯胺酯乙醇(Buramare)合成

112 活性酯的应用 因没活化酯直接与胺反应需高温条件。 许多活性酯相继被用来合成酰胺，如: 酚酯， 羟胺酯， 肟酯。 五氟酚酯

113 3 酸酐为酰化剂

114 3 酸酐为酰化剂 反应中一般加碱除去生成的酸，或加入过量的胺。 例如： 混合酸酐的应用： next slide!
如用环状酸酐酰化时，在低温下常生成单酰化产物， 高温加热则可得双酰化亚胺

115 混合酸酐的应用 in situ 1) 羧酸-磷酸混合酸酐：与O-酰化反应类似 2) 羧酸-碳酸混合酸酐
羧酸 +光气 或 +氯甲酸乙酯，三乙胺催化下，生成混合酸酐，然后直接反应。 in situ

116 4 酰氯为酰化剂 主要事项： 须不断除去或加入碱中和生成的卤化氢防止其与胺成盐，可加入无机碱(如NaOH、Na2CO3、NaOAc等)，或有机碱(吡啶、三乙胺)。由于酰氯活性强，一般在常温、低温下即可反应，多用于位阻较大的胺以及热敏性物质的酰化上，对于光学活性氨基酸，由于反应过于激烈易发生消旋化。 反应通式:

117 4 酰氯为酰化剂 例: Acid chloride (89%)

118 Other Acylation Reagents
酰胺及其他羧酸衍生物为酰化剂。 活性酰胺：其性质不稳定，受热易分解爆炸。

119 二、芳香胺N-酰化 芳胺N-酰化通常用酸酐、酰氯等强酰化剂。

120 芳胺N-酰化应用实例 对于芳香胺N-酰化也是保护氨基的一个方法，如苯胺酰化后再烃化(如用CH3I)，则得N-甲基酰胺，经水解可得单取代的N-甲基苯胺。 N-甲基苯胺

121 芳胺N-酰化应用实例

122

123 Section III Acylation on Carbon
基本方法分类 1. 羧酸衍生物在Lewis酸催化下对芳烃的直接亲电酰化反应。 如：直接亲电酰化 (Friedel-Crafts反应)。 2. 通过某些具有碳正离子活性的中间体对芳烃进行亲电取代后再经分解转化为酰基的间接酰化反应。 如：间接亲电酰化反应(Hoesch反应)。

124 Main Contents 一、芳烃的C-酰化（重点） 二、烯烃的C-酰化 三、羰基化合物-位C-酰化(Next Chapter)

125 一、芳烃的C-酰化 1. Friedel-Crafts (F-C)傅-克酰化反应 碳原子上电子云密度高时才可进行酰化反应
酰氯、酸酐、羧酸、烯酮等酰化剂在Lewis酸或质子酸催化下，对芳烃进行亲电取代生成芳酮的反应，称作Friedel-Crafts酰化反应，是制备芳酮的最重要的方法之一。

126 F-C酰化反应通式 a）反应通式 Z=X, R’COO-, R”O-, HO-等;
Lewis酸有：AlCl3,FeCl3,BF3,SnCl4, ZnCl2等.

127 F-C酰化反应机理 b）反应机理 Friedel-Crafts酰化反应的反应历程比较复杂，不同的反应条件其机理也不相同。 了解内容！

128 F-C反应的影响因素 (1)酰化剂的影响： 酰卤﹥酸酐﹥羧酸、酯 酰卤中多用酰氯和酰溴，其反应活性与所用催化剂有关：
AlX3催化剂活性顺序： 酰碘>酰溴>酰氯>酰氟。 BX3为催化剂活性顺序相反： 酰氟>酰溴>酰氯。

129 F-C反应的影响因素 2. 酰化剂结构的影响： 酰基的α位为叔碳原子，脱羰形成叔碳正离子，得到的是烃化产物。例如：

130 F-C 反应的影响因素- 之特殊酰化剂 如酰化剂的烃基中有芳基取代时，且芳基取代在β,γ,δ位上则易发生分子内酰化而得环酮。

131 F-C 反应的影响因素-被酰化物结构 F-C 反应属亲电取代反应：
芳环有o，p-供电子基团（烃基、烷氧基、卤素、乙酰氨基等供电子基团）时，都有利于付-克反应，引入酰基时主要进入对位，如对位被占据则进入邻位。

132 F-C 反应的影响因素-被酰化物结构 被酰化物结构
有吸电子基（-NO2、-CN、-CF3）不反应。 但当环上同时存在强供电子基时，则可发生酰化反应，如：

133 芳胺的C-酰化 氨基虽为供电子基，N上孤对电子能与AlCl3形成配位键，降低催化活性，对酰化反应不利，一般将游离氨基转化成酰胺保护(NHCOCH3)后再C-酰化。 导入一个酰基后，使芳环钝化，一般不再进行F-C反应。不产生多酰化。 多π芳杂环如呋喃、噻吩、吡咯等环上电子云密度比苯大,易于发生环上酰化，而缺π芳杂环如吡啶、嘧啶、喹啉等不进行酰。

134 F-C 反应的影响因素- 之特殊酰化剂

135 F-C反应的影响因素 -被酰化物 (2）被酰化物的影响（电效应，立体效应） ①邻对位定位基对反应有利（给电子基团）。
②有吸电子基（-NO2.-CN,-CF3等）不发生反应。 ③有-NH2基要事先保护,因为,其可使催化剂失去活性，变为 再反应。 ④导入一个酰基后，使芳环钝化，一般不再进行F-C反应。

136 F-C反应影响因素-被酰化物 ⑤芳杂环 ⑥立体效应

137 （3）催化剂的影响 选择催化剂要根据酰化剂的强弱，被酰化物的结构来选择，考虑所能引起的副反应，F-C酰化反应常用催化剂有两类。 Lewis酸的活性 > 质子酸的活性： 一般以酰氯和酸酐为酰化剂时多选用Lewis酸，以羧酸为酰化剂时则多选用质子酸为催化剂。Lewis酸中以无水三氯化铝及三溴化铝最为常用，价格便宜，活性高，但产生大量的铝盐废液。

138 （4）溶剂的影响 溶剂对反应影响很大。酰化位置也随溶剂变化而发生改变。
选适当溶剂：用过量低b.p芳烃作溶剂，因它易回收重用。用过量酰化剂为溶剂。不宜选用过量反应组分作溶剂时，就加入另外适当溶剂， 常用溶剂：惰性溶剂(CS2, CCl4) 、硝基苯、石油醚、四氯乙烷、二氯乙烷等，其中硝基苯与AlCl3可形成复合物，反应呈均相，极性强，应用较广。

139 F-C酰基化反应的特点 1）在反应过程中取代基不会发生碳骨架重排, 用直链酰化剂，总是得到直链RCO连在芳环上的化合物。
2）酰化不同于烷基化另一特点是不可逆。

140 2 Hoesch反应（间接酰化) K. Hoesch. 生于德国，师从Fischer，任Istanbal大学教授。
以腈为酰化剂间接将酰基引入酚或酚醚的芳环。 腈类化合物与氯化氢在Lewis酸催化剂ZnCl2的存在下，与具有羟基或烷氧基的芳烃(酚或酚醚)进行反应可生成相应的酮亚胺(ketimine)，再经水解则得具有羟基或烷氧基的芳香酮(酰基酚或酰基酚醚)，称之为Hoesch反应。

141 Hoesch反应通式与机理

142 Hoesch反应适用范围 被酰化物：一般为电荷密度高的间苯二酚、间苯三酚及其相应的醚，某些多π芳杂环如吡咯、噻吩、呋喃等。
酰化剂：脂肪腈比芳腈活性好，且α-位卤代腈活性更好。 溶剂：无水Et2O最好，冰醋酸，丙酮，氯苯，乙酸乙酯，氯仿－醋酐等亦可使用。 催化剂：无水ZnCl2最好，AlCl3、FeCl3亦有使用。

143 Hoesch反应影响因素 影响因素：要求电子云密度高，即苯环上一定要有2个供电子基（一元酚不反应）。

144 Hoesch反应的特例 最终产物为苯甲醛（适用于酚类及酚醚类芳烃） 3 Gattermann反应(Hoesch反应的特例)
该反应与Gattermann-Koch反应不同的是，可用于酚或酚醚，也可用于吡咯、吲哚等杂环化合物，但不适用于芳胺。活化的芳环可以在较缓和的条件下反应。有些甚至可以不要催化剂。芳烃则一般需要较剧烈的条件。反应的中间产物(ArCH==NH·HCl)通常不经分离而直接加水使之转化成醛，收率一般较好。 3 Gattermann反应(Hoesch反应的特例) 芳香化合物在三氯化铝或二氯化锌存在下与HCN和HCl 作用所发生的芳环氢被甲酰基取代的反应。

145 3 Gattermann反应 Gattermann甲酰化反应
具有羟基或烷氧基的芳香烃在催化剂(AlCl3或ZnCl2)的存在下和氰化氢及氯化氢作用生成芳香醛的反应称为Gattermann甲酰化反应。

146 3 Gattermann反应-Examples

147 酚类、酚醚及许多杂环化合物如吡咯、吲哚、呋喃和噻吩等可反应

148 4 Vilsmeier反应 N-取代甲酰胺作酰化剂，三氯氧磷催化芳环甲酰化的反应 机理

149 Vilsmeier 反应影响因素 1 被酰化物：芳环上带有一个供电子基即可。 2 酰化剂 3 催化剂（活化剂）

150 Vilsmeier反应Examples 例

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