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解热镇痛抗炎药 2017/3/1
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☆ 解热镇痛抗炎药：是一类具有解热、镇痛，而且大多数还有抗炎、抗风湿作用的药物。
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☆ NSAIDs药物的发展 1829年，Lerous从柳树皮中提取一种糖苷类解热物质； 1875年，水杨酸第一次用于治疗风湿病； 1893年，合成乙酰水杨酸（霍夫曼） 1899年，以阿司匹林名称用于临床； 20世纪60年代，消炎痛等进入临床
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☆ NSAIDs：本章所属的这些解热镇痛抗炎药虽然化学结构不同，但有共同的作用基础——抑制PG合成，为了与肾上腺糖皮质激素类抗炎药区别，将这类药物统称为非甾体抗炎药(non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs)
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主要药理作用 抗炎作用 镇痛作用 解热作用
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▽炎症的病理表现：红、肿、热、痛和功能障碍； ▽ 致炎物质：缓激肽、PG。 ▽ 药物作用特点 ：控制症状，不能根治。
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? 非特异性致炎物质和抗原 解热镇痛药 协同作用 组织胺、缓激肽、5-HT等释放 PG合成增加 （红斑、水肿、疼痛 ）
（—） 协同作用 ? 组织胺、缓激肽、5-HT等释放 PG合成增加 扩张血管、毛细血管通透性增加 痛觉增敏 扩张血管、毛细血管通透性增加 致痛 炎症 （红斑、水肿、疼痛 ）
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膜磷脂代谢 膜磷脂 皮质 激素 PLA2 炎性刺激 花生四烯酸 生理刺激 COX-1 COX-2 NSAIDs 中间体 PGE2 PGI2
白三烯 脂氧酶 生理刺激 COX-1 COX-2 NSAIDs 中间体 PGE2 PGI2 炎症介质 TXA2
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痛觉的 产生 组织损伤、炎症或过敏 化学物质的生成和释放 解热镇痛药 组织胺、缓激肽 PG 感觉神经末梢 PGE1、PGE2、PGF2α
痛觉增敏 致痛 感觉神经末梢 PGE1、PGE2、PGF2α 致痛
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镇痛特点 ▽ 中度慢性钝痛（炎性）有效，而对急性锐痛和剧痛无效(why?)； ▽ 无成瘾性；（非处方药） ▽ 不抑制呼吸； ▽ 作用部位在外周； ▽ 通过抑制PG合成产生作用。
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体温调节 密集的温觉感受器 散热反应 前 部 刺 激 下丘脑 少数冷觉感受器 产热反应 后 部 神经“情报”整合处理的部位 体温调节中枢
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解热作用 ▽ 体温调节中枢：下丘脑 ▽ 发热机制：病原体及其毒素→刺激中性粒细胞→释放内热原（pyrogen:IL－1、TNF）→下丘脑前部→合成、释放PG↑→体温调节中枢→调定点提高至37℃以上→产热↑、散热↓→体温↑。
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▽ 解热镇痛药→抑制PG合成酶（环加氧酶）→PG合成↓ → 散热↑→体温调定点恢复正常水平。 ▽ 特点：对正常人体温无影响。
解热作用 ▽ 解热镇痛药→抑制PG合成酶（环加氧酶）→PG合成↓ → 散热↑→体温调定点恢复正常水平。 ▽ 特点：对正常人体温无影响。
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COX-1 与COX-2特性的比较 非选择性环氧酶抑制药 选择性环氧酶抑制药 COX-1 COX-2 生成 固有的 需经诱导
生成 固有的 需经诱导 功能 生理学： 生理学：妊娠时PG合成增加 保护胃肠 病理学：生成蛋白酶、PG及 调节PL聚集(TXA2) 其他致炎介质，引 调节外周血管阻力(PGI2) 起炎症 调节肾血流量分布(PGI, PGE) 非选择性环氧酶抑制药 选择性环氧酶抑制药
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NSAIDs的分类 化学分类 代表药物 苯胺类 对乙酰氨基酚 吡唑酮类 保泰松 甲酸类 水杨酸类 阿司匹林 乙酸类 吲哚乙酸类 吲哚美辛
化学分类 代表药物 苯胺类 对乙酰氨基酚 吡唑酮类 保泰松 甲酸类 水杨酸类 阿司匹林 乙酸类 吲哚乙酸类 吲哚美辛 茚乙酸类 舒林酸 萘乙酸类 萘丁美酮 邻氨苯乙酸类 双氯酚酸 苯乙酸类 芬布芬 丙酸类 苯丙酸类 布洛芬 萘丙酸类 萘普生 烯酸类 苯并噻嗪类 吡罗、美洛昔康 其他 尼美舒利 有机酸类 羧酸类
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非选择性环氧酶抑制剂水杨酸类 乙酰水杨酸 (阿司匹林aspirin)
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体内过程 ☆ 口服主要在小肠吸收（肠溶片）； ☆ 分布于全身组织、关节腔及脑脊液； ☆ 以原形从尿液中排出,发生中毒时,可碱化尿液，加速肾排出。（碱化尿时可排出85%,酸性尿时仅排出5%）
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药理作用 ☆ 解热、镇痛、抗炎抗风湿作用均较强。 ☆ 抗血小板聚集及血栓形成: ▽ TXA2与PGI2的生理拮抗作用 ▽小剂量：抑制血小板血栓素(TXA2)合成 ▽大剂量：抑制血管壁前列环素(PGI2)合成。 ☆ 临床用药时要注意剂量的选择
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血小板膜磷脂 磷脂酶A2 花生四烯酸 阿司匹林 TXA2 血小板释放ADP 环氧化酶 （—） 环内过氧化物 （PGG2、PGH2）
血小板聚集
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抑制血小板聚集的机制和作用特点： 1、TXA2和PGI2是生理性对抗物，TXA2/ PGI2平衡失调，可导致血栓的形成。 2、前列环素（PGI2），强大的全身血管扩张剂，也是最强的血小板聚集抑制剂，血管壁可生成PGI2。 3、阿司匹林小剂量（人：30-50mg/天）抑制血小板中的环氧酶，使TXA2的合成减少，但对PGI2的生成无影响。大剂量阿司匹林( mg/kg)则抑制血管壁上的环氧酶， 使PGI2的生成减少，这样反而又可促进血栓的形成。阿司匹林用于抗血栓时，用量不宜过大。
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Clinical uses 各种慢性钝痛和发热（复方制剂） 急性风湿热 首选 类风湿性关节炎 首选
急性风湿热 首选 类风湿性关节炎 首选 防止血栓形成(75-100mg/d) 缺血性心脏病（冠心病、心梗） 其他：一过性脑缺血发作； 血管成型术及旁路移植术等 预防结肠癌的发生（减少50%左右）
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Adverse reactions 胃肠道反应：最常见，溃疡病禁用 凝血障碍：严重肝损害、低凝血酶原血症及VitK 缺乏者禁用。
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过敏反应：“阿司匹林哮喘”。 非抗原—抗体引起的过敏反应，而是由于PG合成受阻，而由花生四烯酸生成的白三烯增加，导致支气管痉挛。
哮喘、鼻息肉、慢性荨麻疹禁用。
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水杨酸反应：剂量≥5g/d，出现头痛、眩晕、恶心、呕吐、耳鸣、视听力↓，甚至过度呼吸、酸碱平衡失调、精神错乱等中毒表现。 急救：碳酸氢钠静脉滴注。 瑞夷(Reye)综合征:儿童感染病毒性疾病时使用阿斯匹林退热,偶可引起争性肝脂肪变性-脑病综合征,以肝衰竭合并脑病为表现！
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药物相互作用 1、血浆蛋白结合的置换--香豆素类抗凝药、磺酰脲类降糖药、苯巴比妥、苯妥英钠、糖皮质激素 2、甲氨蝶呤、呋塞米等碱性药物合用时,由于竞争肾小管主动分泌的载体,增加各自的游离血药浓度.
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苯胺类 对乙酰氨基酚acetaminophen (扑热息痛 paracetamol) 非那西丁phenacetin
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对乙酰氨基酚 (扑热息痛) 【体内过程】 ☆ 为非那西丁的 活性代谢物 ☆ 口服容易吸收； ☆ 治疗量时，在体内与葡萄糖醛酸或硫酸结合而失活； ☆ 较高剂量，生成毒性代谢中间体（肝毒）。 N H C O 3 2 5 N H C O 3
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对乙酰氨基酚 (扑热息痛) 【药理作用与临床应用】 ☆ 解热、镇痛作用较强；抑制中枢的PG合成酶 ☆ 抗炎抗风湿作用弱。 ☆ 各种慢性钝痛及感冒发热。小儿退热首选。 ☆ 阿司匹林过敏、消化性溃疡病、阿司匹林哮喘的替代治疗。
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吡唑酮类 保泰松 phenylbutazone (布他酮 butazolidin) 羟布宗 oxyphenbutazone
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保泰松 【药动学特点】 ☆ 血浆蛋白结合率极高，达90-98％。 ☆ 为肝药酶诱导剂。
【药效学特点】 ☆ 抗炎抗风湿作用强，解热镇痛作用弱。 ☆ 用于风湿性及类风湿性关节炎、强直性脊柱炎。 【不良反应】 ☆ 多且严重：溃疡、水钠潴留、肝肾损害、再生障碍性贫血、剥脱性皮炎、甲状腺肿大。
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Adverse reactions 发生率:10％－45％，故不宜长期大量使用。 胃肠反应 溃疡病患者禁用。 水钠潴留 促进钠、水重吸收。高血压、心衰患者禁用。 过敏反应 皮疹、剥脱性皮炎、粒细胞↓、血小板↓、再障。 肝肾损害 肝肾功能不全者禁用。 甲状腺肿大及粘液性水肿 抑制甲状腺摄取碘所致。
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羟布宗 【作用特点】 ☆ 为保泰松的活性代谢产物。 ☆ 药理作用、临床应用、不良反应类似。 ☆ 胃肠刺激作用↓，血液系统不良反应↑。
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吲哚基酸类 吲哚美辛 (indomethacin 消炎痛)
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Actions 为最强的PG合成酶抑制药之一。 解热镇痛抗炎作用均强。 Uses 仅用于其他药物不能耐受或疗效不显著者。 急性风湿性及类风湿性关节炎。 关节强直性脊椎炎。 癌性发热。
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Adverse reactions 发生率30％－50％。 胃肠反应。 CNS反应 25％－50％，头疼、眩晕、精神失常。 造血系统 粒细胞↓、血小板↓、再障。 过敏反应 皮疹、哮喘。 Contraindications 孕妇、儿童、机械操作人员、精神失常、溃疡病、癫痫、帕金森病、肾病、“阿司匹林哮喘”者禁用。
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芳基乙酸类:甲芬那酸、氯芬那酸、双氯酚酸 芳基丙酸类:布洛芬(ibuprofen)：
芳基酸类 芳基乙酸类:甲芬那酸、氯芬那酸、双氯酚酸 芳基丙酸类:布洛芬(ibuprofen)：
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甲芬那酸 氯芬那酸 【临床应用】 开发较早的一类解热、镇痛、抗炎剂。 与同类药相比无优点。 用于治疗风湿性、类风湿性关节炎、骨关节炎，及痛经、神经痛、牙痛、头痛等。
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双氯芬酸 【作用特点】 口服吸收快，但口服生物利用度较低。 强效（阿司匹林的26～50倍）。 用于肌肉酸痛、关节疼痛、创伤性炎症、风湿性和类风湿性关节炎，骨关节炎等。
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【药理作用】 解热、镇痛、抗炎作用均较强。 胃肠道反应小，易于耐受。 【临床应用】 风湿性及类风湿性关节炎。 解热镇痛。
布洛芬 ibuprofen 【药理作用】 解热、镇痛、抗炎作用均较强。 胃肠道反应小，易于耐受。 【临床应用】 风湿性及类风湿性关节炎。 解热镇痛。
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【作用特点】 强效解热、镇痛、抗炎药。 优点是t1/2长（36～50小时）。 不良反应少,患者耐受性良好。
烯醇类 吡罗昔康 【作用特点】 强效解热、镇痛、抗炎药。 优点是t1/2长（36～50小时）。 不良反应少,患者耐受性良好。 美洛昔康 【作用特点】 对COX-2具有较高的选择性作用(10倍左右) 胃肠道和肾功能不良反应发生率低。
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选择性环氧酶-2抑制药 作用机制:选择性抑制环氧酶-2,对COX-1无明显影响.
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主要药物 塞来昔布 罗非昔布 尼美舒利等
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尼美舒利 【作用特点】 口服生物利用度高。 高选择性COX－2抑制剂。 强效。 用于风湿性关节炎，骨关 节炎、术后疼痛、软组织损伤， “阿司匹林哮喘”者。
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抗痛风药 痛风是体内嘌呤代谢紊乱→血尿酸↑→尿酸在关节、肾及结缔组织中析出结晶而引起的炎症反应。
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秋水仙碱 对急性痛风性关节炎有选择性抗炎作用，缓解症状。机制：抑制急性期的粒细胞的浸润和吞噬功能。 不良反应多，胃肠道反应、肾和骨髓损害等。
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丙磺舒 大部分通过肾近曲小管主动分泌排泄,本品脂溶性大,易被再吸收,排泄慢,因此可竞争性抑制肾小管对尿酸的再吸收，使尿酸排泄↑。
主要用于慢性痛风。
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别嘌醇 抑制黄嘌呤氧化酶，减少尿酸的生成。 用于痛风和痛风性肾病。
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Questions 1. Aspirin 抑制PG合成可产生哪些药理作用和不良作用. 2
Questions 1. Aspirin 抑制PG合成可产生哪些药理作用和不良作用? 2. 解热镇痛药与morphine在镇痛作用方面比较有何不同？
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