非甾体抗炎药(NSAIDs) (Non-Steroid Anti-Inflammatory Drugs) 研究进展

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1 非甾体抗炎药(NSAIDs) (Non-Steroid Anti-Inflammatory Drugs) 研究进展
第二军医大学东方肝胆外科医院 俞卫锋

2 简 述 人类使用非甾体抗炎药（ nonsteroidal anti-inflammatory drugs , NSAIDs）已有100多年的历史； 全球每天约有3千万人使用NSAIDs，仅美国每年就有7～10亿张NSAIDs处方。在国内，NSAIDs销量仅次于抗感染药，位居第二； NSAIDs致不良反应的发生率之高，同样不容忽视。在所有有关药物不良反应的报道中，NSAIDs占25％。

3 非甾体抗炎药的历史回顾 1763年：Stone描述爆竹柳皮浸出液治疗发热和间日疟 1860年：合成了水杨酸
1899年：德国拜耳公司Hoffman合成了乙酰水杨酸 1952年：保泰松问世，开始使用NSAIDs名称 1960年：吲哚乙酸类药物—吲哚美辛上市 1971年：John Vane等发现NSAIDs抑制COX，使PGs 产生减少。随后相继推出了丙酸类（布洛 芬等）、苯乙酸类（双氯芬酸）、昔康类 （吡罗昔康），不同剂型的开发也相继进行。 非甾体类抗炎药是与激素相对而言的，这一类药物其化学结构中缺乏激素所具有的甾环，故而得名。

4 非甾体抗炎药的历史回顾 1991年：Herschman等用分子克隆技术证实了COX有两 种同工酶
1998年：根据COX理论研制的三个昔布类特异性COX-2抑制剂相继诞生了 塞来昔布——辉瑞公司的西乐葆 罗非昔布——默沙东公司的万络 帕瑞昔布——辉瑞公司的特耐（静脉注射用） 2004年9月：因患者服用环氧化酶COX-2抑制剂万络导致心 血管疾病，默沙东公司宣布在全球范围内撤回 万络

5 NSAIDs百年历程 1998年 2006年 1960’- 消化道不良反应成为困扰非选择性NSAIDs临床应用的主要问题1
成功克隆环氧酶COX-1的同工酶COX-21 塞来昔布获SFDA批准在中国上市2 1998年 2006年 1960’- •平均每月开具100万份塞来昔布处方2 •平均每月有150,000余名患者开始服用塞来昔布2 但在NSAIDs类药物100多年的发展史中，其造成的胃肠道的损害成为困扰医学界的百年难题。 1998年全球第一个选择性COX-2抑制剂——西乐葆® （塞来昔布）获FDA批准在美国上市。西乐葆的上市，拉开挑战非选择性NSAIDs胃肠道损害这一百年难题的序幕。2006年全球平均每月有150,000余名患者开始服用塞来昔布；平均每月有100万份医生开具的塞来昔布处方。 实践证明，塞来昔布以其卓越的全消化道安全性，并受到越来越多的医生与患者的青睐！ 那么，非选择性NSAIDs对消化道的损害到底有多么严重呢？ 全球第一个选择性COX-2抑制剂 ——塞来昔布获FDA批准在美国上市2 上百种NSAIDs类药物纷纷面世，包括布洛芬、萘普生、萘丁美酮等1 挑战非选择性NSAIDs胃肠损伤的百年难题1 1.向继洲主编. 药理学.科学出版社. 2.Data on file. Pfizer Inc, New York, NY.

6 根据化学结构分类与其疗效和不良反应并无关系！
非甾体抗炎药的分类 按照化学结构分 1水杨酸类，代表药物阿司匹林； 2丙酸类，代表药物布洛芬、氟比洛芬； 3苯乙酸类，代表药物双氯芬酸； 4吲哚乙酸类，代表药物吲哚美辛； 5吡咯乙酸类，代表药物托美丁； 6吡唑酮类，代表药物保泰松； 7昔康类，代表药物吡罗昔康； 8昔布类，代表药物包括塞来昔布、罗非昔布、帕瑞昔布等 根据化学结构分类与其疗效和不良反应并无关系！

7 根据COX-2 抑制度的分类 第一届国际 COX-2 研讨会
COX-2 的 IC50 比 COX-1 低2至100倍 在一定剂量具有止痛和抗炎作用，能抑制COX-2而不影响 COX-1 在高剂量时, 出现有临床意义的与COX-1相关的副反应 特异性 COX-2 抑制剂(COXIB) >100 倍 COX-2 选择性 在最高剂量也不明显抑制人体内COX-1(无胃肠溃疡或血小板作用)

8 2005年4月7日 美国FDA发布针对已上市的非甾体类抗炎药物
NSAIDs最新分类 COX-2抑制剂于 99年后 应用于临床 2005年4月7日 美国FDA发布针对已上市的非甾体类抗炎药物 （NSAIDs）的一系列重要变更信息

9 NSAID的作用与适应症 镇痛 抗炎 解热 降低血小板功能 NSAID的作用 NSAID的适应症 各种关节炎
非关节风湿病（1/10的人会患病） 牙痛 经痛 胆、肾绞痛 运动性挫伤 术后疼痛 发热 ALEHEIMER（老年痴呆） 心脑血管栓塞

10 NSAID的副作用 上消化道出血（溃疡在15-30%） 肝毒性 肾毒性（慢性肾功能不全患者中20%可追踪到用NSAIDs史） 血液系统损害
过敏性损害 神经系统损害

11 胃肠道毒性 胃肠道出血 胃出血 是由于抑制PGE2的生成，并非由直接刺激造成
在美国，每年有超过1.5%(107,000)的类风湿关节炎患者因胃出血而住院 这些患者中的12~15%会死亡 在发生严重的出血之前可以无症状 胃出血 每日服4~5g的阿司匹林会伴有每日3~8mL的失血(未应用此治疗的人只有0.6mL) 可导致缺铁性贫血 是由于抑制PGE2的生成，并非由直接刺激造成

12 传统NSAIDs的胃肠损伤严重 胃肠道毒性 一早——更早期发生： 二高——发生率高 三危害——不了解、症状隐匿、后果严重
服用萘普生仅1周，即有19％ 的患者出镜下胃溃疡3 服用双氯芬酸仅2周，即造成68％-75%的健康人小肠损伤 二高——发生率高 胃肠道不耐受: 发生率高达50％ 镜下溃疡: 发生率15-25% 三危害——不了解、症状隐匿、后果严重

13 Singh G, et al. J Rheumatol 1999; 26(suppl):18-24
危害一：约75％的人不知道/不关心与传统NSAIDs有关的消化道并发症 危害一：服用传统NSAIDs一周以上的患者中，约75％的人不知道/不关心与传统NSAIDs有关的消化道并发症 Singh G, et al. J Rheumatol 1999; 26(suppl):18-24

14 Singh G, et al. J Rheumatol 1999; 26(suppl):18-24
危害二：消化道并发症症状隐匿,后果严重 81％传统NSAIDs引起的严重消化道并发症没有预兆，如抢救不及时，可能导致死亡 Singh G, et al. J Rheumatol 1999; 26(suppl):18-24

15 危害三：传统NSAIDs消化道并发症的死亡人数＝HIV死亡人数
Singh G, et al. J Rheumatol 1999; 26(suppl):18-24

16 作用机制: 现在使用的NSAID 膜磷脂 花生四烯酸 5-HPETE LTS PGG2 PGH2 TXA2 PGI2 PGF2 PGE2
甾体抗炎药 PLA2 X 脂氧酶 花生四烯酸 5-HPETE 环氧化酶COX X 非甾体抗炎药 LTS 过敏、炎症 支气管收缩 PGG2 血小板 血管内皮 TXA2合成酶 PGI2合成酶 PGH2 TXA2 PGI2 血小板聚集 收缩血管 血管扩张 抗血小板聚集 PGF2 PGE2 支气管收缩 诱发炎症 发热致痛 收缩子宫

17 当环氧酶通路抑制后, 脂氧酶通路将被加强，其产物白三烯等作用相应增加。
对脂氧酶的影响 前列腺素PGs生物合成减少 花生四烯酸 AA 白三烯LTs的生成增多 COX LOX NSAIDs制作用 炎症反应 当环氧酶通路抑制后, 脂氧酶通路将被加强，其产物白三烯等作用相应增加。

18 环氧化酶-2 (COX-2) 的发现 假说：COX 存在两种异构体 克隆出诱导型COX(COX-2):
Needleman, 1990 基础性环氧化酶 (COX-1；维持正常生理功能) 诱导性环氧化酶 (COX-2；引起炎症) 克隆出诱导型COX(COX-2): Xie et al, 1991; Kujubu et al, 1991; O' Banion et al, 1992; Hla, 1992 COX-2 表现为: 60% 与羊的 COX (COX-1)相同 可被细胞因子诱导 受糖皮质激素调节(-) 用 X 线衍射获得 COX-1 和 COX-2 结构 Picot et al 1994, Kurumbail et al 1996 确定 COX-1 和 COX-2 构效关系 Kurumbail et al 1996 设计出高度选择性的COX-2特异性抑制剂西乐葆(塞来昔布)

19 抗炎药的新目标: COX-2 COX-1 COX-2 花生四烯酸 (基本的) (诱导的) (--) 前列腺素 前列腺素 NSAIDs
非甾体抗炎药 发 炎 部 位 巨 噬 细 胞 滑 膜 细 胞 内 皮 细 胞 胃 肠道 肾 血 小 板

20 抗炎药的新目标: COX-2 COX-1 COX-2 花生四烯酸 X (--) (基本的) (诱导的) (--) 前列腺素 前列腺素
糖皮质激素 (封闭mRNA的表达) (--) COX-1 (基本的) COX-2 (诱导的) COX-2 特异性抑制剂 X (--) 前列腺素 前列腺素 NSAIDs 非甾体抗炎药 发 炎 部 位 巨 噬 细 胞 滑 膜 细 胞 内 皮 细 胞 胃 肠道 肾 血 小 板

21 NSAIDs对COX-1和 COX-2不同作用如下图所示
生理性PGs合成减少 致炎性PGs合成减少 结构酶 生理作用 诱导酶，致炎作用 解热镇痛、抗炎等作用 不良反应

22 塞来昔布选择性抑制COX-2，消化道安全性更好2
为什么塞来昔布具有卓越的全消化道安全性呢？这源于其独特的药物作用机制！ 非选择性NSAIDs通过抑制环氧化酶减少前列腺素的合成，来减轻炎症，减轻疼痛。 而环氧化酶有两种同工酶，COX-1和COX-2： COX-1是生理性酶： 具有保护胃粘膜；维持血小板功能等作用；COX-2是病理性酶：使病理性前列腺素合成增多，从而引起炎症和疼痛。 非选择性NSAIDs同时抑制COX-1和COX-2，因此在抗炎镇痛的同时，出现胃肠损伤等副作用； 而塞来昔布在治疗剂量下，选择性抑制COX-2的活性，发挥抗炎镇痛作用，同时不会损伤胃肠道和血小板。 1 Masferre JL, et al. Proc Natl Acad Sci USA April 12; 91(8): 2.杨世杰主编. 药理学.人民卫生出版社.2001. 3.金有豫主编. 药理学.人民卫生出版社.2001

23 手术创伤导致COX-2表达增加 神经元疼痛阈值降低 组织损伤 COX-2 表达增加 前列腺素E 神经元细胞膜活性增加 钠离子通道
++++ 前列腺素E受体 前列腺素E 如图所示：组织损伤可诱导COX-2表达增加，进而使得前列腺素E2释放增加，激活外周伤害性感受器的前列腺E受体，引起钠离子内流，使得伤害感受器末梢的静息膜电位升高，使其与兴奋阈值距离缩小，结果导致神经元疼痛阈值降低，外周伤害感受器对于随后的刺激敏感性增加。 神经元细胞膜活性增加 P 钠离子通道 ++++ Woolf CJ et al.Seicence,2000;288:1765-8

24 手术创伤引发痛觉敏化,使正常疼痛曲线左移 痛觉超敏 痛觉敏化 正常疼痛感受曲线 疼痛强度 × 痛觉异常 刺激强度 手术创伤 10 9.2 8
刺激导致的疼痛强度×疼痛反应的敏感性增强 正常疼痛感受曲线 手术创伤 疼痛强度 6 4 刺激导致的疼痛强度×正常疼痛反应 2 正常人给予一定强度的刺激，可以产生某个强度的痛觉，如图右侧曲线所示。 手术等造成的组织损伤，引发痛觉敏化，会使正常疼痛曲线左移，使痛阈下降。 导致同样强度的刺激感受的疼痛程度明显增高，称为痛觉超敏；甚至平时不会感到疼痛的刺激(如触摸)此时也会感到疼痛称为痛觉异常。 综上所述，我们不难看出，要想满足围手术期完善镇痛的需求，就要求镇痛药物必须有抑制痛觉超敏的作用。 0.9 × 痛觉异常 刺激强度 1.Samad TA, et al. Nature. 2001;410(6827):471-5 2.Gottschalk A et al. Reg Anesth Pain Med. 2006; 31(1):6-13

25 选择性COX-2抑制剂抑制痛觉超敏,提高痛阈
10 痛觉敏化 9.2 刺激导致的疼痛强度×疼痛反应的敏感性增强 8 正常疼痛感受曲线 6 COX-2抑制剂 疼痛强度 5.5 4 刺激导致的疼痛强度×正常疼痛反应 选择性COX-2抑制剂能够抑制外周和中枢COX-2的表达，减少外周和中枢前列腺素合成，从而抑制痛觉超敏，提高痛阈。 2 0.9 × 痛觉异常 刺激强度 1.Samad TA, et al. Nature. 2001;410(6827):471-5 2.Gottschalk A et al. Reg Anesth Pain Med. 2006; 31(1):6-13

26 选择性COX-2抑制剂抑制外周COX-2表达，镇痛抗炎
帕瑞昔布具有外周中枢双重作用优势 外周神经元 背角 背根神经节 疼痛 调解 外周伤害性感受器 选择性COX-2抑制剂 抑制COX-2过量表达 降低术后痛觉超敏 选择性COX-2抑制剂抑制外周COX-2表达，镇痛抗炎 传入 损伤 此外，特耐作为选择性COX-2 抑制剂，还具有外周中枢双重作用优势。 手术或创伤等组织损伤会导致炎性介质释放,从而激活外周伤害感受器,后者被激活后,伤害性信号便会经脊髓上行传导至丘脑和大脑皮层,这些信号在中枢进行整合后就会使人产生疼痛感觉；中枢神经系统可经下行传导通路对疼痛进行调控。 选择性COX-2抑制剂抑制外周COX-2表达，减少前列腺素的合成，从而发挥镇痛抗炎作用；同时其可以抑制中枢COX-2的表达，抑制中枢前列腺素的合成，从而抑制痛觉超敏，发挥双重镇痛作用。 Gottschalk A et al. Reg Anesth Pain Med. 2006; 31(1):6-13

27 NSAIDs(除对乙酰氨基酚) NSAIDs类药物抗炎镇痛 临床应用广泛1 镇痛 镇痛 麻醉性镇痛剂 对乙酰氨基酚 但无抗炎 作用 但无抗炎
抗炎 + 镇痛 1 强阿片类 弱阿片类 NSAIDs(除对乙酰氨基酚) 对乙酰氨基酚 麻醉性镇痛剂 NSAIDs是我们非常熟悉一类药物，在临床应用非常广泛！它们具有中等程度镇痛作用，对关节痛、肌肉痛、神经痛等具有良好的镇痛效果，炎症性疼痛疗效更佳。在此，请各位老师特别注意： 镇痛药中的对乙酰氨基酚比较特殊，它只有解热镇痛作用，没有抗炎作用。而麻醉性镇痛药，包括强/弱阿片类药物，也仅有镇痛作用，没有抗炎作用。因此对于常见疼痛，尤其炎症性疼痛，NSAIDs类药物是非常理想的选择。 1.杨世杰. 药理学.人民卫生出版社.2001. 2.Simon LS, et al.(2002) Clinical Guideline No.2. American Pain Society. 1.杨世杰. 药理学.人民卫生出版社.2001.

28 * CSI = COX-2 Specific Inhibitor
理论 COX-2 特异性抑制剂(CSI) 将具有抗炎、镇痛等疗效， 而没有NSAID诱发的副作用 * CSI = COX-2 Specific Inhibitor

29 环氧酶（COX）的作用机制 COX的具体作用机制
COX-1与COX-2都有一个发夹状( hairpin shaped) 结构，弯曲的顶端将两股连在一起，中间是一条狭长的疏水性通道。 在催化PG合成时，底物花生四烯酸自通道口旁的磷脂膜上释放出来，随即被吸入通道内，在发夹状的顶部发生扭转，插入两个氧原子，抽去一个自由基，构成PG结构中的五碳环，并转化为PGG2 与PGH2(附图)

30 COX-1 和 COX-2 的结构 COX-1 COX-2 疏水“通道” 疏水“通道” 亲水的 “侧袋” C-端 C-端 活性 活性 片断
523 位 有结构 较小的 缬氨酸 (valine) 让亲水的 “侧袋” 可以 形成 疏水“通道” 疏水“通道” 523 位有结构 较大的异亮氨酸 (isoleucine) 将 亲水的“侧袋” “封闭” 在 120 位置的 精氨酸 (Arginine) 亲水的 “侧袋” N-端 N-端 在 120 位置的 精氨酸 (Arginine) Adapted from Kurumbail et al, 1996

31 COX-1 和 COX-2 : 前列腺素的产生 COX-1 花生四烯酸 前列腺素 N-端 C-端 活性 片断 在 120 位置的
精氨酸 (Arginine) N-端 Adapted from Kurumbail et al, 1996

32 传统的 NSAIDs: 无选择性是由于末端均有羧酸或烯醇酸与COX-1的 120位精氨酸结合
消炎痛 氟比洛芬 吡罗昔康 O Cl N COOH OH H 3 C F O S N HO C NH O CH 3 羧酸 烯醇酸

33 传统 NSAID: 无选择性抑制 COX-1 和 COX-2
氟比洛芬 (flurbiprofen) 的苯基与疏水 “通道”结合 NSAID 氟比洛芬 (flurbiprofen) 的苯基与疏水 “通道”结合 C-端 活 性 片 断 C-端 活 性 片 断 NSAID 的羧基端 与120位 精氨酸以 盐键结合 NSAID 的羧基端 与120位 精氨酸以 盐键结合 花生四烯酸 花生四烯酸 N-端 N-端 Adapted from Kurumbail et al, 1996

34 特异性COX-2抑制剂与COX-2 COX-2 磺胺端侧链与亲水“侧袋”紧密结合 花生四烯酸 CSI 结构 中的苯基与疏水 的“通道”结合
活性 片断 磺胺端侧链与亲水“侧袋”紧密结合 亲水的 “侧袋” CSI 亲水的磺胺基与“侧袋”内的513 位精氨酸 、90位组氨酸形成氢键 花生四烯酸 在120位置的 精氨酸(Arginine) N-端 Adapted from Kurumbail et al, 1996

35 特异性COX-2抑制剂与COX-1 COX-1 花生四烯酸 前列腺素 C-端 活 性 片 断 化学结构中较大的磺胺侧链阻碍
CSI 进入 COX-1 的通道 花生四烯酸 前列腺素 化学结构 没有可以 与120位 精氨酸 结合的 羧基

36 特异性 COX-2 抑制的标准 体内及体外试验对COX-2均有高度选择性抑制 对人体有抗炎和镇痛作用
Dubois et al. FASEB J 1998;12: Lipsky et al. J Rheum 1998;25:

37 抑制COX-1无抗炎及镇痛作用 特异性COX-1抑制剂SC-560 与塞来昔布和溶液的比较
1.5 15 痛觉过敏 1.2 12 水肿* 0.9 9 D 回缩时间 (sec) 疼痛反应 D 爪体积 (ml) 0.6 6 0.3 3 正常 溶媒 SC-560 塞来昔布 + 角叉菜胶 * 大鼠 Footpad 模型 Searle: Data on File, presented at FDA Arthritis Advisory Committee Hearing Dec.1, 1998

38 体外及体内试验 低 度 COX-2 选 择 性 COX-1 COX-2 高度COX-2选择性 = COX-2特异性

39 临床意义的益处? 有临床意义的作用是: 疗效改善 胃肠毒性降低

40 体内试验结果提示什么? COX-2 抑制 临床观察结果 无选择性 倾向性/选择性 特异性 普通治疗剂量下即有明显胃肠毒性等副作用
为了达到足够疗效就要提高剂量， 剂量提高了胃肠毒性也相继提高 倾向性/选择性 胃肠毒性不会随着剂量增加， 可以持续服用有效的高剂量 特异性

41 目前新上市的有关药物 非甾体抗炎药(NSAIDs) COX-2 特异性抑制剂 萘丁美酮(瑞力芬) 尼美舒利(美舒宁) 美洛昔康(莫比可)
塞来昔布(Celecoxib) Celebrex 西乐葆 罗非昔布(Rofecoxib) Vioxx 万络 帕瑞昔布(Parecovib)特耐

42 炎症时中枢神经COX-2表达上调： COX-2 tRNA Naïve 1 Hr 2 Hrs 4 Hrs 6 Hrs 24 Hrs
Broom et al, Poster (756.7) presented at 2002 Annual Meeting of the Society for Neuroscience

43 帕瑞昔布在围术期的应用 契合镇痛新模式，推动镇痛新理念 超强镇痛1：40mgIV优于吗啡4mgIV 特快起效2：静注7分钟起效
40mgIM优于吗啡6mgIM;与吗啡12mgIM相当 特快起效2：静注7分钟起效 持久有效2：疗效维持12小时 特耐抑制超敏，根除疼痛 多模式镇痛，减少阿片类药物用量及其不良反应3 卓越的临床安全性 1、 Rasmussen GL, et al.Am J Orthop Jun;31(6):336-43 2、特耐TM产品说明书. 3、T. J. GAN, et al. Acta Anaesthesiol Scand 2004; 48:

44 强效镇痛，单支剂量40mg静注镇痛疗效 优于吗啡4mg静注 平均疼痛强度降低值 给药后时间(h) * * * * * * * * * *
1.6 1.4 1.2 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 -0.2 帕瑞昔布钠40mg IV(n=42) 吗啡4mg IV(n=42) 安慰剂(n=39) * * * *P<0.05 vs 吗啡4mg * 平均疼痛强度降低值 * * * * * * 此外，根据国内外文献报道，特耐的镇痛疗效已经在骨科、妇科、普外科等众多术后止痛治疗中得到确认。 我们以一项随机、双盲、多中心、平行对照研究为例，该研究入选208例患者，评估和比较了全膝关节置换术后单次静脉注射帕瑞昔布钠40mg或吗啡4mg的镇痛疗效。 结果显示：从给药后1.5小时开始直到给药后12小时，静脉注射帕瑞昔布钠40mg的平均疼痛强度降低值明显高于吗啡4mg，充分证实了其强效镇痛，单支剂量静脉注射镇痛疗效优于吗啡4mg。 1 2 3 4 5 6 7 8 10 12 给药后时间(h) Rasmussen GL, et al.Am J Orthop. 2002;31:

45 帕瑞昔布在围术期的应用 单支剂量肌注镇痛疗效优于吗啡6mg 疼痛缓解时间加权平均值 帕瑞昔布钠40 mg IM (n = 62)
P<0.05 P<0.05 P=NS P<0.01 2 4 6 8 10 12 14 疼痛缓解时间加权平均值 研究设计：一项多中心、随机、双盲、对照、多剂量研究，入选264例患者，比较妇科剖腹术后肌注帕瑞昔布钠40mg 或吗啡6mg、12mg 的镇痛疗效。 研究结果：帕瑞昔布钠40mg IM 后第4小时镇痛效应优于吗啡6mg，与吗啡12mg 相当；第6小时镇痛效应优于吗啡12mg。 4 h 6 h T. Philip Malan,et al.Anesth Analg 2005;100:454–60

46 有效抑制外周炎症 * * * * ** * * - 20% 吗啡消耗量 全膝关节置换术(n=30/组) 所有患者应用PCA吗啡
帕瑞昔布40mg i.v. bid vs 安慰剂 60 安慰剂 帕瑞昔布 50 40 * 累积吗啡消耗量(mg) * 30 - 20% 20 10 血浆IL-6浓度 24 48 72 550 时间(hs)) 500 运动痛 安慰剂 450 帕瑞昔布 10 400 安慰剂 350 8 帕瑞昔布 300 IL-6血浆浓度(pg/ml) * 250 6 = 5.1 VAS评分 200 150 ** 4 * = 3.3 * 100 * 2 50 12 24 36 48 60 72 10 20 30 40 50 60 70 时间(hs) 时间(hs) Camu et al. WIP 2007

47 帕瑞昔布转化为伐地昔布后，血脑屏障透过能力较强，迅速抑制COX-2在中枢的表达
静注帕瑞昔布40mg后15分钟即可在中枢检测到伐地昔布的表达 脑脊液浓度6-14ng/ml，维持数小时 脑脊液浓度 (ng/ml) V Mehta, R Johnston, R Cheung, A Bello and RM Langford Clin Pharmacol Therap 2007 时间 (分钟)

48 帕瑞昔布在围术期的应用 联合PCA显著减少吗啡用量 全膝关节置换术 (n=128) 全髋关节置换术 (n=120) 减少28% 减少39%
P≤0.05 vs安慰剂 减少28% 减少39% 1、Hubbard RC, et al. Br J Anaesth. 2003;90: 2、Malan TP Jr, et al.Anesthesiology. 2003;98:

49 帕瑞昔布在围术期的应用 联合PCA减少阿片类相关不良反应 # * # # # 阿片类相关不良事件(例)
50 帕瑞昔布组(n=104) 帕瑞昔布+PCA组(n=89) 45 43 40 *P<0.05 #P<0.01 阿片类相关不良事件(例) 35 # 30 30 25 20 14 研究设计：一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行分组研究，入选276例接受腹腔镜胆囊切除术的患者，术前30-45分钟静脉注射帕瑞昔布40mg或安慰剂，帕瑞昔布组术后每日口服伐地昔布40mg直到术后第7天，术后4小时内采用芬太尼进行患者自控静脉镇痛，评估出院后第一天帕瑞昔布/伐地昔布组对阿片类相关不良反应的影响。 研究结果：帕瑞昔布/伐地昔布组显著降低阿片类药物相关不良反应发生率 (*P<0.05, #P<0.01 vs 安慰剂) 。 15 11 11 10 * 8 6 # 5 # # 2 1 恶心 呕吐 排尿困难 四肢无力/虚弱 瘙痒 T. J. GAN, et al. Acta Anaesthesiol Scand 2004; 48:

50 帕瑞昔布在围术期的应用 在非心血管手术中不增加心血管危险 1.2% 1.0% 0.8% 0.6% 0.4% 0.2% 0.0%
帕瑞昔布/伐地昔布组 安慰剂组 1.2% P=1.0 1.0% 1.0% 心血管不良事件发生率 1.0% 0.8% 0.6% 0.4% 0.4% 0.4% 研究设计：一个随机、双盲研究，接受非心血管手术的1062例患者在10天的治疗期内，前三天接受帕瑞昔布钠40mg iv后帕瑞昔布钠20mg iv每12小时，从第四天开始口服伐地昔布20mg每12小时直到第10天或接受安慰剂治疗10天，评估2组的心血管不良事件发生率。 研究结果：帕瑞昔布钠组心血管不良事件发生率与安慰剂组相当，无显著差异(P=1.0 vs 安慰剂)。 0.2% 0.2% 0.2% 0.2% 0.2% 0.2% 0.2% 0.0% 0.0% 0.0% 心肌梗塞 心脏骤停 急性缺血性发作 深静脉血栓形成 肺动脉栓塞 心血管不良事件 Nancy A. Nussmeier, et al. Anesthesiology 2006; 104:518–26

51 谢谢！ 通过以上对特耐的了解，您一定对特耐充满了期待，特耐作为全球第一种注射用选择性COX-2抑制剂，已于2008年9月上市，它的成功上市必将掀起新一轮的镇痛革命，为术后镇痛提供更优选择，敬请关注！ 感谢各位老师的参与，谢谢！