药 物 化 学 Medicinal Chemistry

Presentation on theme: "药 物 化 学 Medicinal Chemistry"— Presentation transcript:

1 药 物 化 学 Medicinal Chemistry
南华大学药学系 曹轩

2 第十一章 激 素 （ Hormones ）

3 本章内容 第一节 前列腺素（Prostaglandins PG） 第二节 肽类激素（Peptide Hormones）
第三节 甾体激素（Steroid Hormones ）

4 概述 的化学信使物质 性激素、肾上腺皮质激素等 ★ 由内分泌腺上皮细胞直接分泌进入血液或淋巴液 ★ 天然激素是人体内源性活性物质,
★ 体内含量很小 ★ 分泌过程由神经——内分泌双重调节 ★ 作用于特定的器官或组织,起到特定的生理活性作用 ★ 激素药物用于因内分泌失调引起的疾病,如胰岛素、 性激素、肾上腺皮质激素等

5 第一节 前列腺素 （Prostaglandins PG）

6 PG（前列腺素）结构特点 1.含有二个侧链（上链含7个C的酸；下链含8个C）的 五元脂环结构 2.五元脂环上因含取代基=O和-OH的不同及双键的位 置不同，PG分为A、B、C、D、E、F等，用PGA等表示 3.E、F下脚的数值表示侧链双键数，见P369

7 前列腺素的结构与命名 PGE PGE PGF2α PGA PGB PGC PGD PGE PGFα PGFβ

8 PG的生理功能 PGE及PGF作用为收缩子宫、终止妊娠和催产作用 PGE1、PGE2、PGA抑制胃酸分泌，治疗胃溃疡等
临床用PGs类药物如：米索前列醇等 P371 PG可全合成

9 米索前列醇（Misoprostone ) 抑制胃酸分泌，保护胃粘膜。 用于消化道溃疡和妊娠早期流产。

10 第二节 肽类激素 （Peptide Hormones）
GLy LIe Val Glu GLn Cys Thr Ser Lle Leu Tyr Gln Asn 1 5 10 15 21 Phe His Gly Ala Lau Arg Pro Lys 20 25 30 S

11 由多个氨基酸通过肽键组成,多在下丘脑及脑垂体分泌,
也见胃肠道、脑组织、肺及心脏等 根据分子量分为多肽和蛋白质激素（分子量>5000 ） 从脏器中提取、基因工程或全合成 肽类结构表达:因结构复杂一级结构用氨基酸的英文 缩写表示,从左到右 因结构中含游离的COOH、NH2具有酸、碱两性,因含SH、 Ar-OH等和与Mn+螯合 肽类因通过酰胺键连接不稳定,易水解 肽类在胃肠道难吸收,酶失活,不可口服

12 代表药物：胰岛素、降钙素等 胰 岛 素：由51个氨基酸组成 1965年中国首先合成 临床用是猪胰岛素，纯度的不同， 副作用的大小不同 （人胰岛素、动物胰岛素） 产品：诺和林 Insulin在体内起调节糖代谢作用 是治疗糖尿病的有效药物

13 不同种族动物的Insulin分子中的氨基酸种
似，仅B链C-末端一个氨基酸的差别，猪的 末端为Ala，人的为Thr。

14 第三节 甾体激素 （Steroid Hormones ）
α β

15 一、概述 1.作用：维持生命、调节性功能、机体发育、免役调节、 皮肤疾病及生育控制等有重要作用 2.按作用分 性激素 肾上腺皮质激素
雌性激素 雄性激素及蛋白同化激素 孕激素 ----雌甾烷 --雄甾烷 ------孕甾烷 糖皮质（抗炎） 盐皮质（保钠排水）

16 3.按结构分类 雄甾烷类（19C原子） 雌甾烷类（18C原子） 孕甾烷类（21C原子）

17 孕 激 素 雌性激素 雄性激素 性激素

18 糖皮质激素 肾上腺皮质激素 盐皮质激素

19 基本结构：环戊烷并多氢菲环的四环结构 C5、8、9、10、13、14为手性C原子

20 4.天然甾体激素的主要立体结构 β α 稠合：反-反-反 取代基在平面下方为α，用虚线表示， 在上方为β，用实线表示 A/B环顺式稠合

21 取代基构型-位置-名称-母核名称-官能团名称
5.甾体药物命名 如：雌二醇： 3，17β-二羟基-1、3、5（10） —三烯-雌甾 睾丸素 氢化可的松 黄体酮

22 二、甾体雌激素 由雌性动物卵巢分泌,促进雌性动物等第二性征的发 育和性器官成熟，还与孕激素一起完成性周期、 妊娠、哺乳等
临床上用于治疗女性性功能疾病、更年期综合症、 骨质疏松症 雌激素是甾类激素中最早发现的 30年代,从孕妇尿液中分离得到雌二醇/雌酚酮/雌三醇后知前两种是卵巢分泌的原始激素，雌三醇为代谢产 物,活性较弱

23 (一)天然活性激素：雌二醇 1.结构特点： C19-去甲基 A环为芳香环 C3-OH C17-OH或O 2.化学名:雌甾-1,3,5（10）-三烯-3,17β-二醇

24 因在胃肠道破坏，不能口服 3.结构修饰 引入C17-α-C≡C 炔雌醇，可口服 C3-OH或C17-OH成酯,如17β-戊酸雌二醇,长效 C3-OH醚化，如炔雌醚,长效并可口服

25 雌激素结构改造 炔雌醇 炔雌醚 炔化和醚化（可以口服） 戊酸雌二醇 酯化(成为前药，长效）

26 人工合成代用品：因天然来源困难，合成成本高,己烯雌酚
4.性质；Ar-OH；酸性 遇Fe3+络合显色 5.作用：女性特征等，更年期障碍及月经失调等

27 （二）炔雌醇 结构：*C17 性质：Ar-OH RC≡C+AgNO3——RC≡C-Ag 作用：口服活性＞雌二醇10倍 与孕激素合用，抑制排卵，可避孕

28 （三）反式己烯雌酚 结构：分子大小、电性等立体结构与雌二醇 相似，可与受体结合，而顺式或己烷 雌酚活性小

29 雌二醇 己烯雌酚（反式） 己烯雌酚（顺式）

30 合成 C H 3 O NaCN OH Zn 2 5 M g B r 安息香缩合 乙基化（卤代烃） 还原 格氏反应 脱水

31 醚水解

32 三、雄性激素和蛋白同化激素 雄性激素促进男性性器官及副性征的发育、成熟， 对抗雌激素抑制,抑制子宫内膜生长及卵巢,垂体功能
具有蛋白同化作用。 促进蛋白质合成和骨质形成,刺激骨髓造血功能,以及 蛋白质代谢,从而使肌肉增长,体重增加

33 常见的雄性激素及蛋白同化激素

34 睾丸酮 1.结构特点： C10-含角甲基（C19-CH3） 4-烯-3-酮结构 C17含OH或O 2.命名： 17β-羟基雄甾-4-烯-3-酮

35 3.性质：C=O与NH2-NH2 -R成腙反应 与NH2-OH成肟反应 4.结构修饰 胃肠道不吸收,不能口服 C17引入α–CH3，成甲基睾丸素,位阻作用,可口服 C17 –OH成酯,前药,长效,丙酸睾丸素 C19去甲基,A环取代或并合,蛋白同化作用增强， 如苯丙酸诺龙

36 甲基睾丸素 苯丙酸诺龙 P390 丙酸睾丸素

37 四、孕激素 由黄体所分泌,与雌激素共同维持女性生殖 周期及女性生理特征 主要用于保护妊娠 与雌激素配伍用做口服避孕药
也用在雌激素替补治疗中,起抵消副作用 四、孕激素

38 天然孕激素：黄体酮及17α-羟基黄体酮 结构特点： C10含角甲基 4-烯-3、20-二酮 C17-含2个C的衍生物 命名：孕甾-4-烯-3、20-二酮

39 性质：C=O成腙、成肟反应 作用：先兆性、习惯性流产等 结构修饰：口服活性低,不能口服 因C6-发生羟基化、C16、17发生氧化、C3、20 的酮成醇而失活。故进行C6、16修饰 1、 C6引入R、X、双键等，C 17引入乙酰氧基 的黄体酮。成醋酸甲羟孕酮（安宫黄体酮）

40 目前常用的孕激素药物

41 醋酸甲羟孕酮 作用： 强黄体酮20倍 长效、可口服 无雌性活性 化学名:6α-甲基-17α-羟基孕甾-4-烯 3，20-二酮醋酸酯

42 五、避孕药物 甾体避孕药的主要成分是孕激素、雌激素 或二者的混合物，以口服、外用、注射的方式。 临床上长期使用，安全、有效。

43 甾体避孕药分类 ①抗排卵； ②改变宫颈粘液的理化形状； ③影响孕卵在输卵管中的运行； ④抗着床及抗早孕几种类型。
它们以不同剂型及方式使用，包括：复合避孕药、单纯孕激素避孕药、事后避孕药等。 男性避孕措施

44 左炔诺孕酮 19去甲型甾体孕激素 本品的左旋异构体为药用，右旋体无效。

45 六、孕激素拮抗剂 孕激素拮抗剂指与孕激素竞争受体并拮抗其活性的化合物，也称抗孕激素。

46 化学名：11β-（4-二甲胺基）-17β-羟基-17-（1- 丙炔基）-雌甾-4，9-二烯-3-酮 20世纪80年代由法国罗氏公司开发
结构： 孕激素拮抗剂——米非司酮 C≡C-CH3 化学名：11β-（4-二甲胺基）-17β-羟基-17-（1- 丙炔基）-雌甾-4，9-二烯-3-酮 20世纪80年代由法国罗氏公司开发

47 竞争性作用于孕酮受体和肾上腺皮质受体，抑制孕激素黄体期和妊娠期的激素，使妊娠早期流产。称无痛免药物流产
80-90年代的研究是分离对肾上腺皮质受体的作用。用于一些依赖孕激素的肿瘤疾病如：乳腺癌、脑瘤等。 修饰部位：C17、C11

48 七、肾上腺皮质激素 是肾上腺皮质受到脑垂体前叶分泌的促肾上 腺激素的刺激所产生的一类激素 到目前为止,共分离到47种甾类物质,其中7种
化合物生物活性最强,如氢化可的松

49 根据作用： 盐皮质——调节电解质，保钠排钾
糖皮质——糖代谢，抗炎作用 天然激素：糖皮质——可的松、氢化可的松等 结构特点：C11C17含氧 盐皮质——醛固酮、去氧皮质酮等 糖皮质激素结构特点：为含4-烯-3、20-二酮- 21、-羟基-11-含O的孕甾烷结构

50 为皮质激素中最重要的一类 对机体的糖、脂肪、蛋白质代谢具有调节作用，能提高机体对抗不良刺激的能力，有抗炎、抗毒素等能力。 皮质激素的副作用，长期使用皮质激素使水盐代谢紊乱、负氮平衡、加重感染引起并发症。

51 主要天然肾上腺皮质激素

52 结构： 氢化可的松 命名:11β,17α,21-三羟基孕甾-4-烯-3,20-二酮

53 作用：抗炎、免疫抑制、抗休克等 影响电解质平衡，引起钠潴留 结构修饰： C21-OH成酯，增加稳定性，延效 为前体药物，如：可的松醋酸酯 C1引入双键，抗炎增强，钠潴留不变， 如醋酸泼尼松龙 C6或C9α引入F，抗炎增强，钠潴留增强， 如：醋酸氟轻松 C16引入OH、CH3等，抗炎增强，钠潴留降低。 如醋酸地塞米松；抗炎＞氢化可的松20倍

54 醋酸氢化可的松 C-21位的修饰（酯化） 醋酸氢化泼尼松 C-1位的修饰 C-6位的修饰 醋酸氟轻松

55 醋酸地塞米松 结构： 命名：16α-甲基-11β，17α，21-三羟基-9 α-氟-1，4-二烯-3，20-二酮-孕甾-21-醋酸酯 临床应用：是临床常用的甾体激素，作用强， 副作用小

56 谢谢！