藥物不良反應之皮膚表現 臺北市立聯合醫院皮膚科(和平) 林瑞宜 2017年3月2日星期四.

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1 藥物不良反應之皮膚表現 臺北市立聯合醫院皮膚科(和平) 林瑞宜 2017年3月2日星期四

2 演講大綱 藥物不良反應之作用機轉 過敏與非過敏 如何診斷藥物過敏？ 藥物反應之作用之重要皮膚表現 危險徵候 06:28:07

3 Mechanism of Adverse Drug Reactions
Type A: 藥理作用相關者(Pharmacological) 依照藥理作用可預測者 為已知之作用效果之擴大表現者 常與劑量有關 必須降低劑量者. Type B: 特質性或過敏性(idiosyncratic or allergic) 依照藥物之藥理作用無法來預測者 奇異的或特直性的不良反應 常非單純之劑量相關反應(dose-response relationship) 發生不良反應時，誘因藥物常必須中止續用 非用不可時，常須經過減敏步驟 (Desensitization) 06:28:07

4 藥物過敏皮膚反應之診斷 是否為藥物過敏之皮膚反應？ 過敏或不良反應之類型為何？ 誘發藥物為何？ 可能之預後嚴重性如何？
Allergic or pseudoallergic ? 過敏或不良反應之類型為何？ 何種免疫反應？ 何種皮膚反應？ 誘發藥物為何？ 有無交互作用或交叉反應之藥物或情況？ 可能之預後嚴重性如何？ 06:28:07

5 藥物反應之免疫作用機轉 Type I: IgE dependent (Anaphylaxis)
蕁麻疹、血管性水腫、休克 Type II: Cytotoxic (Biological) 天疱瘡Pemphigus, Thromobocytopenic petechia, Type III: Immune-complex (Chemical, Connective ) 血管炎Vasculitis, 血清病serum sickness, Type IV: Cell mediated , Delayed type Granulomatous, Eczematous 史帝芬─強生徵候群、毒性表皮壞死症 (SIS-TEN) Th1-INFγ-Mono, Th2-IL-5-Eosin, IL-8 PMN, CD4/8 06:28:07

6 Mechanism of Frug Hypersensitivity
Annals of Internal Medicine 2003, 139(8): 684 06:28:07

7 判斷ADR之原因藥物及嚴重度 一、臨床特徵
原發皮疹之類型 斑疹、丘疹、結節、膨疹、 紫斑、水疱、膿疱 皮疹之分布、數目及癢、痛等局部症狀 有無波及粘膜 併發症狀：全身性症狀 發燒、關節痛 內臟變化、多重器官 淋巴腺腫 痛 06:28:07

8 判斷ADR之原因藥物 二、病程、時序 應紀錄所有用藥史：種類及起訖 開始發疹日期 計算出服藥及發疹之間隔 停藥後之反應 再度使用之反應
過去，類似藥物、劑量變化 其他可能交互作用之藥物，隱藏藥物 藥物代謝相關之肝、腎功能變化 開始發疹日期 計算出服藥及發疹之間隔 停藥後之反應 再度使用之反應 06:28:07

9 皮膚藥物反應的簡單分類 立即性或延遲性，自限性或持續性 侷限性或汎發型(+粘膜?) 蕁麻疹及血管性水腫、休克
發疹(exanthema):麻疹樣藥疹 侷限性或汎發型(+粘膜?) 發疹型 多型性紅斑，水疱、黏膜 (SJS/TEN) 局部反應 固定藥疹、光敏感性、水疱症、壞死等 06:28:07

10 Severe Cutaneous ADR 06:28:07

11 藥物反應的重要皮膚病變 發疹 樣藥疹：可能為下列之早期病變 急性發疹樣膿疱症(AGEP) 血管炎(血清病、免疫複合體病)
紅皮症(剝脫性皮膚炎) 伴隨系統症狀、嗜伊紅球症之藥疹(DRESS) SJS-TEN(毒性表皮壞死症) 多型性紅斑 SJS TEN 06:28:07

12 立即性反應：Anaphylaxis 蕁麻疹Urticaria ADR之比例: Anaphylaxis 30% 服藥至發疹間隔：分鐘至小時
血管性水腫Angioedema  Anaphylaxis休克 ADR之比例: Anaphylaxis 30% Urticaria 10% 為藥物引起 服藥至發疹間隔：分鐘至小時 Mortality：5% 常見原因藥物：β-lactam: Penicillins, Cephalosporins, NSAID, contrast media, monoclonal Aby 06:28:07

13 發疹樣藥疹 Exanthematous Drug Eruption
常見之藥物不良反應皮疹 From trunk to extremities Maculopapules or urticaria may confluent Purpura at ankle, feet, waist Mucosa is spared 可能有少數毛囊性膿疱 ADR之比例: Child 10-20%, Adult 50-70% 服藥至發疹間隔：4(7)-14days 06:28:07

14 發疹樣藥疹 Exanthematous Drug Eruption
Type IV, or 非免疫性 direct binding to MHC-2 in KC(sulfa) AminoPC in Infectious mononucleosis 可能為嚴重之藥疹的前驅 危險徵候 毛囊一致性膿疱，紫斑，Nikolsky’s sign, 粘膜潰瘍 系統性功能異常 D Dx: Viral exanthema, Toxic shock syndrome, GVHD, Kawasaki’s, Still’s 06:28:07

15 發疹樣藥疹 Exanthematous Drug Eruption
06:28:07

16 Perifollicular papules with central pustules
Exanthematous Rash with Purpura: Vasculitis Perifollicular papules with central pustules

17 發疹樣藥疹 Exanthematous Drug Eruption
Mortality：單純發疹樣藥疹為:0% 其他進展？？？可能為嚴重之藥疹的前驅 可能為嚴重之藥疹的前驅 Hypereosinophilia: DRESS Palpable purpura, arthritis: Vasculitis Facial edema: DRESS, Erythroderma Mucosa involvement: TEN, SJS Painful skin: TEN 06:28:07

18 血管炎 Vasculitis Palpable purpura ADR之比例: < 10% 服藥至發疹間隔：7-21days,
可能伴隨蕁麻疹，發疹變化 血清病、免疫複合體病 (Type III reaction) Dermato-arthritis syndrome r/o bacteremia/sepsis first 可能波及多重器官 ADR之比例: < 10% 服藥至發疹間隔：7-21days, challenge < 3days 06:28:07

19 Leukocytoclastic Vasculitis
有硬結的紫斑 Palpable purpura 表面有無壞死現象？ 有無血尿？ Check CBC, WBC/DC LFT RFT C3, C4 06:28:07

20 血管炎 Vasculitis Mortality：？？？ 常見原因藥物： Penicillins, NSAID(oral, topical)
Sulfonamide, Cephalosporins, Anticonvulsant, Allopurinol, Thiazide, Bio products (G,M-CSF, biologics, etc.) 06:28:07

21 DRESS : Drug Rashes with Eosinophilia and Systemic Symptoms
06:28:07

22 DRESS Hypersensitivity Syndrome伴隨系統症狀、嗜伊紅球症之藥疹
Drug Rash (Reaction) with Eosinophilia and Systemic Symptoms 常與藥物之代謝有關，或病毒HHV-6,7 Immune +, IL-5—Th2—eosinophils ADR之比例: 70-90% 服藥至發疹間隔：15-40days 停藥後持續數週至數月 Mortality：5-10% 06:28:07

23 DRESS Hypersensitivity Syndrome
Febrile (85%) mobilliform rash(75%) 麻疹樣、 浮腫、follicular accentuation，水疱、膿疱、紫斑、紅皮症 好發於臉、上軀幹及四肢；臉浮腫特徵 Systemic involvement Hepatitis, myocarditis, interstitial pneumonitis, nephritis, thyroiditis etc. Lymphadenopathy Rx of Corticosteroids : first choice May relapse during tapering 06:28:07

24 DRESS Hypersensitivity Syndrome伴隨系統症狀、嗜伊紅球症之藥疹
常與藥物之代謝有關： phenytoin (arene oxide) 1:1000 sulfonamide (hydoxylamine?) 1:10,000 常見原因藥物： Aromatic Anticonvulsant( phenytoin, carbamazepine, phenobarbital) Allopurinol (in renal dysfunction) Lamotrigine (esp. with Valproate) Sulfonamide, dapsone Minocycline, gold salt 06:28:07

25 急性發疹樣膿疱症 Acute Generalized Exanthematous Pustulosis (AGEP)
臉部或腋下鼠蹊開始 水腫性紅斑 有非毛囊性小膿疱

26 急性發疹樣膿疱症(AGEP) Acute Generalized Exanthematous Pustulosis
急性發燒，與皮疹同時或更早 臉部或腋下鼠蹊等部位浮腫開始 數小時內快速擴散軀幹及上肢 會波及粘膜 皮疹為多樣性，癢或熱感 水腫性紅斑上有非毛囊性小膿疱 水腫、紫斑，水疱，靶型疹 皮疹持續1-2週 Mortality：1-2% 06:28:07

27 AGEP / EM to Pseudoephedrine
06:28:07

28 急性發疹樣膿疱症(AGEP) 可能是敏感之recall reaction ADR之比例: 70-90%服藥至發疹間隔： 常見原因藥物：
Patch test: 陽性率達80% Neutrophilia, IL-3, 8, G-CSF from T cells ADR之比例: 70-90%服藥至發疹間隔： <四天，一般為兩天內 常見原因藥物： ß-lactame (PC, aminoPC, Cephalosporins) Macrolides, Calcium channel blockers (esp. diltiazem) Sulfasalazine-COX 2 Inh 06:28:07

29 Erythroderma in Anticonvulsant Hypersensitivity Syndrome
06:28:07

30 紅皮症(剝脫性皮膚炎) Exfoliative dermatitis, Erythroderma
先局部皮疹，常由flexural開始，麻疹樣 2-6天內擴展至全身(>90%) 臉部水腫 Scaling：lamellar, crustybranny Hyper-/hypo-thermia, Tachycardia, CHF lymphadenopathyy, hepatomegaly Eosinophilia and lymphopenia ADR之比例: 19% (5.5-42%)為藥物引起 服藥至發疹間隔：wks to mons (epoprostenol) 停藥後2-6wks緩解 Mortality：? 06:28:07

31 紅皮症(剝脫性皮膚炎) 常見原因藥物： Allopurinol, Ampicillin/Amoxicillin/Penicillins,
(14% floxacillin) carbamazepine (ox-), phenobabital, phenytoin dapsone, sulfasalazine, sulfonamide, clofazimine, omeprazole, phenothiazines, vancomycine, captopril, nefedipine, isoniazide, ethambutol (HIV+) 06:28:07

32 Erythema Multiforme, SJS/TEN
Continuous spectrum or Different entity? 多型性紅斑Erythema Multiforme 史帝芬─強生徵候群(SJS) Stevens-Johnson Syndrome 毒性表皮壞死症TEN Toxic Epidermal Necrolysis Target erythema, Blisters, Tender skin, Epidermal detachment, Exfoliation, Multiple Mucosal involvement 06:28:07

33 EM→SJS(10%)→SJS/TEN→TEN(30%)
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34 Stevens-Johnson Syndrome & Toxic Epidermal Necrolysis
Category Incidence per mil-yr Drug related ratio Mortality Primary eruptions (major feature) Isolate vs Confluence Detachment (% BSA) Interface vs Necrosis Systemic symptoms SJS 1.2-6 50% 5% Target & dusky red Isolated 多 < 10 Interface > N usually TEN 80-95% 25-50% Red edema & denuded Confluence > 30 I < Necrosis Always 06:28:07

35 Toxic Epidermal Necrolysis
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36 Stevens-Johnson Syndrome & Toxic Epidermal Necrolysis
Prodromal : URI-like 1-14 days before in SJS, days in TEN Systemic: hepatitis ADR 之比例：70-90% 服藥至發疹間隔：14-56天一般藥物為weeks, TEN 7-21days, Re-exposure <2 days) Valproate, Aromatic anticonvulsants first 2 Ms Treatment：withdraw culpit drug, Skin care Steroid, IVIG (anti sFasL) About 3 weeks for heal 06:28:07

37 Stevens-Johnson Syndrome & Toxic Epidermal Necrolysis
常見原因藥物： Allopurinol, Ampicillin/Amoxicillin/Penicillins, Aromatic anticonvulsants Barbiturates, carbamazepine (ox-), phenytoin Lamotrigine, Valproic acid Phenylbutazone, Piroxicam Sulfa, sulfasalazine, Baktar 06:28:07

38 SCORTEN SEVERITY OF ILLNESS SCORE
CSORTEN parameter Individual score SCORTEN Sum of score Predicted Mortality % Age > 40 years Yes = 1, No = 0 0-1 3.2 Malignancy 2 12.1 Tachycardia ( > 120/min ) 3 35.8 10%BSA Initial skin detachment 4 58.3 Serum Urea > 10mmol/l (60) 5 90 Serum glucose > 14 mmol/l(250) Bicarbonate < 20 mmol/l 06:28:07

39 Thank You for Your Attension 06:28:07