Antihypertensive drugs

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1 Antihypertensive drugs
抗高血压药 Antihypertensive drugs

2 抗高血压药 Antihypertensive drugs
一、 概述 1 定义： 2 分类与诊断标准： 1) 按病因分： 原发性高血压 , 继发性高血压 ; 2) 按病情进展快慢分：缓进型高血压；急进型高血压； 3) 按舒张压高度及靶器官损害程度分： 轻度（1级），中度（2级），重度（3级）；

3 高血压的分类与诊断标准 (WHO,1999） 类别 收缩压 (SBP) 舒张压 (DBP) 靶器官损害 (mmHg) (mmHg) 程度
1 级高血压 ~ ~ 尚无器官损伤 （轻度） 2 级高血压 ~ ~ 已有器官损伤 （中度） 但功能尚可代偿 3 级高血压   损伤的器官功能 （重度） 已失代偿 中国高血压防治指南（国家卫生部，1999年10月）

4 高血压的预后及影响因素 靶器官损害 实验室检查 危险因素 相应疾病 充血性心力衰竭 (左心) 左心室肥厚 高血压水平:(1~3级)
靶器官损害 实验室检查 危险因素 相应疾病 充血性心力衰竭 (左心) 左心室肥厚 高血压水平:(1~3级) 心绞痛 冠状A粥样硬化斑块 心肌梗塞 (心电图, 超声心动图, X线) 年龄:男>55岁,女>65岁 肾功能衰竭 血尿，蛋白尿（和/或） 糖尿病史 （尿毒症） 血浆肌酐浓度升高 早发心血管疾病家族史 (男<55岁, 女< 65岁) 缺血性脑卒中 眼底II级以上 高血脂 (脑血管痉挛, 脑血栓) 颈, 髂, 股or主A粥样硬化 (肥胖, 血清总胆固醇 脑溢血 斑块（超声orX线） 高密度脂蛋白 低密度脂蛋白 视网膜动脉狭窄 眼底出血, 渗出(III级) 以静息为主的生活方式 视力模糊, 失明 视神经乳头水肿(IV级) 吸烟

5 二 、抗高血压药的作用环节和分类 3 .病因与病理生理机制： 心：外周阻力↑—左心室负荷↑—左心室肥厚、扩张— ---左心衰竭；
病因尚未完全阐明:早期仅见全身小动脉痉挛—重要脏器供血↓—功能障碍，器质性病变： 心：外周阻力↑—左心室负荷↑—左心室肥厚、扩张— 左心衰竭； 脑：脑小动脉硬化—血压波动时—痉挛—形成血栓或 动脉破裂—偏瘫，失语，神志不清； 肾：细小动脉硬化，狭窄，部分肾单位发生纤维化玻璃样变，另一部分则有代偿性肥大—失代偿时—肾功能不全（尿毒症）。 二 、抗高血压药的作用环节和分类

6 二、体液调节：肾素-血管紧张素-醛固酮系统
一、神经调节：交感神经系统 中枢 神经节 末梢递 质释放 突触后 膜受体 血管平滑肌 可乐定 -甲基多巴 莫索尼定 美加明 利血平 胍乙啶 普萘洛尔 1哌唑嗪 1 拉贝洛尔 肼屈嗪 硝普钠 硝苯地平 米诺地尔 二、体液调节：肾素-血管紧张素-醛固酮系统 -R阻断药 ACEI (卡托普利 ) 氯沙坦 利尿药 (噻嗪类) 肾脏邻球 肾素 转化酶 小动脉收缩 旁 器 血管紧 血管紧 血管紧 张素原 张素Ⅰ 张素Ⅱ 醛固酮分泌→ 水钠潴留

7 兴奋性神经元： - Isoprenaline 可乐定 Clonidine 为咪唑啉类衍生物，化学名二氯苯胺咪唑啉 【药理作用】
一、交感神经阻滞药 （ 一）中枢性抗高血压药 交感中枢：抑制性神经元： NA 兴奋性神经元： Isoprenaline 可乐定 Clonidine 为咪唑啉类衍生物，化学名二氯苯胺咪唑啉 【药理作用】 1 降压作用：特点： 起效快，口服吸收良好，降压效力中等偏强； 用药过程中不引起明显的体位性低血压； 久用可致水钠潴留，产生耐受性。 2 镇静作用

8 可乐定 【降压作用机制】 中枢机制： 1 选择性激动延脑孤束核次一级神经元(抑制性) —
兴奋突触后膜2受体—外周交感神经活性—血压 2 延髓腹外侧核吻侧端咪唑啉受体—外周交感神经 活性—血压； 外周机制：激动外周交感神经神经末梢突触前膜2受 体—NA释放 （负反馈）—血压 。

9 可乐定 【不良反应及防治】 【应用】 1 中度高血压：口服； 2 高血压危象：静脉点滴； 3 吗啡类药物所致戒断症状
1 中枢抑制、消化道抑制： 2 久用可致水钠潴留—合用利尿药； 3 停药综合征(反跳现象)—合用受体阻断剂--酚妥拉明

10  -甲基多巴 （-methyldopa） 【降压作用特点】 1 口服吸收率、显效时间略逊于可乐定； 2 作用强度、降压机理类似于可乐定：
血脑屏障 多巴脱羧酶 -甲基多巴 NA能神经元摄取 -甲基多巴胺----- 多巴胺羟化酶 -甲基去甲肾上腺素 —兴奋中枢2受体 降压时也伴有心率减慢，心输出量减少，外周阻力明显减少。 3 降压时不减少肾血流，对肾功能无明显影响，适于肾性高血压或伴有肾功能不良者；

11 【不良反应】 -甲基多巴 【药物相互作用】 1 . 中枢抑制、消化道抑制：类似于可乐定：
2 . 长期（> 6个月）、大量（1.0/日）可致抗球蛋白阳性反应 3 .少数人：自身免疫反应：溶血性贫血、血小板及粒细胞减少， 红斑狼疮样综合征，肝损害；--立即停药。 【药物相互作用】 1. 与三环类抗抑郁药合用时将失去降压作用— 不宜与单胺氧化酶抑制剂合用； 2 . 可增强氟哌啶醇的抗精神失常作用； 3 . 可拮抗左旋多巴的治疗作用。

12 莫索尼定 moxonidine (第二代中枢性降压药)
【作用及应用特点】 激动延髓腹外侧核吻部Ⅰ1-咪唑啉受体 --外周交感活性↓—血压↓ 1. 口服吸收良好，起效快； 2. 生物半衰期较长，可减少给药次数； 3. 不良反应较轻； 4. 用于轻、中度高血压。

13 (二)、神经节阻断药 美加明 mecamylamine 【作用及应用特点】 1. 降压作用强大、迅速； 2. 不良反应多、且较重：
1) 体位性低血压； 2) 副交感神经节阻断症状； 3) 反复多次给药易出现耐受性； 3. 仅适用于其它降压药无效的急进性高血压、高血压脑病和高血压危象时的紧急降压。

14 2) 降压同时伴有心率减慢，心输出量减少，水钠潴留；
(三) 抗去甲肾上腺素能神经末梢药 利血平 reserpine （递质耗竭剂） 【药理作用及机制】 1 降压作用：特点： 1) 起效缓慢，温和，持久； 2) 降压同时伴有心率减慢，心输出量减少，水钠潴留； 机制：与外周及中枢肾上腺素能神经末梢囊泡膜上胺泵结合--儿茶酚胺类递质（NA,5-HT）合成，储存，再摄取 --递质耗竭--交感神经传导--血管扩张，BP 2 中枢抑制作用：镇静、安定作用。

15 利血平 【临床应用】 １ 轻度高血压： ２ 躁狂型精神病： 【不良反应】 １ 副交感神经兴奋症状； ２ 诱发和加重溃疡；
１　轻度高血压： ２　躁狂型精神病： 【不良反应】 １　副交感神经兴奋症状； ２　诱发和加重溃疡； ３　中枢抑制：镇静，嗜睡，精神抑郁症。

16 胍乙啶 guanethidine （递质耗竭剂）
【作用特点】 １.降压作用强而持久，伴有心率减慢； ２.无中枢抑制作用； ３.久用可产生耐受性―水钠潴留； ４.易发生体位性低血压。 【作用机制】 取代NA被摄入囊泡内递质耗竭 【应用】中，重度高血压　 【注意】剂量个体化,并按站位血压仔细调整用药剂量

17 受体阻断药 普萘洛尔 propranolol
（三）肾上腺素受体阻断药　 受体阻断药 普萘洛尔　propranolol 【降压作用特点】 １. 口服起效缓慢，降压作用温和； ２. 不引起体位性低血压； ３. 长期应用不易产生耐受性。 【降压作用机制】 １.肾: 邻球旁器1 分泌肾素--肾素－血管紧张素- 醛固酮系统 －血浆血管紧张素II水平； ２心脏: １受体 －心输出量 ； ３中枢:受体 －中枢兴奋性神经元 －外周交感神经张力↓－血管阻力↓； ４突触前膜:交感神经末梢突触前膜 ２受体 －递质释放

18 １ 单用适于轻度高血压－（抗高血压一线药物）； ２ 与利尿药，血管扩张药合用于中、重度高血压， 伴有心绞痛，心律失常，高肾素活性者疗效亦好；
普萘洛尔 【应用】 １　单用适于轻度高血压－（抗高血压一线药物）； ２　与利尿药，血管扩张药合用于中、重度高血压， 伴有心绞痛，心律失常，高肾素活性者疗效亦好； 【不良反应及用药注意】 １　心动过缓，支气管痉挛，恶心，腹泻，乏力－； ２　精神方面副作用：多梦，幻觉，失眠，抑郁。 ３　小量（40-60mg/日）开始，一般要用到较大剂量（200mg／日）才能达到降压效果；久用不宜骤停，（停药综合征） ４　有心脏扩大，心力衰竭，和哮喘患者不宜应用。

19 1受体阻断药　哌唑嗪　prazosin 【降压特点】 １ 选择性阻断突触后膜1受体： ２ 降压效力中等偏强： ３ 首剂效应综合征 1，受体阻断药　拉贝洛尔　labetalol １ 阻断1，１,２受体;对２无效－负反馈调节仍存在; ２ 降压作用温和，不良反应轻，适于各型高血压； ３ 但较易引起体位性低血压。

20 肼屈嗪 hydralazine (肼苯哒嗪）
二、血管舒张药（松弛血管平滑肌药） （一）直接舒张血管药 　肼屈嗪　hydralazine (肼苯哒嗪） 【降压作用特点】 主要松弛小动脉平滑肌药 １　起效快，效果明显－适于治疗中度高血压； ２　不良反应多： 1）反射性兴奋交感神经: 心率、耗氧量 心悸、心绞痛：合用阻断剂； 肾素分泌 水钠潴留耐受性：合用利尿药； 2）消化道症状：3）神经系统症状： 4）长期大量：全身性红斑狼疮综合征，用量200mg/日

21 硝普钠 sidium nitroprusside
松弛小动脉和静脉血管平滑肌药 　松弛小动脉（阻力血管）―外周阻力↓－后负荷↓－血压↓，心功能改善 　松弛静脉（容量血管）－前负荷↓―血压↓,心功能改善 【作用特点】 １　起效快，维持时间短； ２　口服不吸收，需静脉给药 【降压机制】为亚硝基铁氰化钠－与血管内皮细胞或红细胞接触时－释出NO－激活血管平滑肌细胞鸟苷酸环化酶―cGMP↑―血管扩张－血压↓

22 硝普钠 【应用】 １ 高血压危象 ２ 急慢性心功能不全 【不良反应】 １ 恶心,呕吐,心悸,不安,出汗等－过度降压所致,停药消失；
１　高血压危象 ２　急慢性心功能不全 【不良反应】 １ 恶心,呕吐,心悸,不安,出汗等－过度降压所致,停药消失； ２ 硫氰化物蓄积中毒： ３　遇光易破坏：滴注药液应新鲜配制和避光。

23 （二）钙拮抗药 calcium antagonists 硝苯地平 nifedipine
【降压特点】 1 降压程度与原血压高度呈正相关, 对正常血压者无明显降压效果； 2 口服吸收良好，起效快： 舌下含服1-5分起效--治疗变异性心绞痛，高血压危象； 口服30-60分起效—治疗轻，中度高血压； 3 可引起反射性心率↑—合用受体阻断剂。

24 氨氯地平 amlodipine 【降压特点】 1. 口服吸收良好（95%），生物利用度高（63%）； 2. 起效和缓，渐进降压；
2. 起效和缓，渐进降压； 3. 对血管选择性高，心脏负性肌力及负性频率作用小— 但反射性兴奋交感神经—心率↑—合用受体阻断剂； 肾素分泌↑—水钠潴留—合用噻嗪类利尿药； 4. 用于: 1) 轻中度高血压；2) 稳定型及变异型心绞痛。

25 （三）钾通道开放药 potassium channel openers
【降压机制】 1 促使血管平滑肌细胞膜ATP敏感性K+通道开放—K+外流↑—细胞膜超极化—电压依赖性Ca2+通道难以激活—Ca2+内流--血管扩张--BP  ； 2 Na+-Ca2+交换机制—细胞内Ca2+外流↑—细胞膜内侧面储池中膜结合的Ca2+↑—血管扩张--BP  3 使激动剂引起的IP3蓄积—细胞内储库Ca2+释放。 主要作用于小动脉—外周阻力↓；对静脉系统（容量血管）无明显影响。

26 吡那地尔 pinacidil 【作用特点】 1. 口服易吸收，肝代谢物仍具药理活性 2. 用于轻、中度高血压 3. 可致水肿、体位性低血压、多毛症等。 米诺地尔 minoxidil （长压定） 1. 口服吸收完全，起效快，降压作用强大； 2. 降压时反射性兴奋交感神经 3. 长期应用（数月，10mg/日）亦可致多毛症 4. 主要用于重症高血压，及并发肾功能衰竭的高血压。

27 1 降压作用快而强：主要作短期静脉注射，治疗高血压危象，
二氮嗪 diazoxide 【作用特点】 1 降压作用快而强：主要作短期静脉注射，治疗高血压危象， 高血压脑病； 2 降压时反射性兴奋交感神经--心率--合用受体阻断剂； 肾素分泌—水钠潴留—合用利尿药； 3 作用于胰岛受体—胰岛素分泌↓，血糖↑； 4 其他：松弛子宫平滑肌，长期应用可致多毛症。

28 三 影响血管紧张素Ⅱ形成和作用药 （一）血管紧张素转化酶抑制剂
( angiotensin converting enzyme inhibitors, ACEI) 【药理作用】 1. 选择性抑制肾素-血管紧张素Ⅰ转化酶(ACEI): 血浆及局部组织中RAS活性↓— 血管紧张素Ⅱ生成↓— 动静脉舒张—外周阻力↓—血压↓； 2. 抑制激肽酶: — 缓激肽降解↓— 血中缓激肽浓度↑—血管扩张—血压↓； 3 . 促进前列腺素合成↑-- 激活磷脂酶A2—花生四烯酸生成↑--PGE2 , PGF2 ↑-- 血管扩张—血压↓

29 （一）血管紧张素转化酶抑制剂 (ACEI)
4. 促进血管内皮细胞释放NO: 舒张血管,抑制血小板粘附和聚集。 5. 抑制心肌和血管平滑肌增殖：抑制 心脏及血管构形重建。 6. 清除自由基：抑制微粒体脂质过氧化酶，抑制白细胞产生自由基，减少超氧游离基产生。 7. 对脂质代谢的影响：降低胆固醇和甘油三酯，增加高密度脂蛋白

30 影响血管紧张素形成和作用药降压机制示意图
血管紧张素原 肾素 A1 受体阻断剂（洛沙坦） 血管紧张素Ⅰ 血管紧张素Ⅱ 血管紧张素受体 ACE 转化酶 ACEI(卡托普利） 激肽原 缓激肽 降解 前列腺素 血管扩张 血管收缩 血压 ↓ 血压↑ 影响血管紧张素形成和作用药降压机制示意图

31 （一）血管紧张素转化酶抑制剂 (ACEI)
【应用】 1 . 各期高血压； 2 . 充血性心力衰竭 【不良反应】 1 低血压 ； 2 咳嗽； 3 高血钾 4 影响胎儿发育； 5 其它：皮疹，蛋白尿，急性肾衰，血管神经性水肿，味觉障碍，偶见中性白细胞减少。

32 卡托普利 captopril （甲巯丙脯酸）
【作用特点】 1 口服有效，起效快，降压作用中等偏强； 2 不伴有反射性心率加快，长期服用无耐受性，不易引起电解质紊乱； 3 对肾性高血压效果好，亦可治疗顽固性心力衰竭； 4 不良反应少，但偶见粒细胞缺乏。 依那普利 enalapril 【作用与用途】 作用与用途与卡托普利相似，但降压效果较卡托普利强10倍，剂量可减少；且作用持续时间更久。

33 （二） 血管紧张素Ⅱ受体阻断药 AT1受体：血管平滑肌，心肌，脑，肾及分泌醛固酮的肾上腺球状带细胞—对心血管功能的稳定有调节作用；
氯沙坦 losartan 【药理作用】 1 、降血压：选择性阻断AT1受体—阻滞血管紧张素Ⅱ介导的血管收缩、醛固酮释放、促心肌和血管平滑肌增殖、等效应—外周阻力↓； 2 、 促进尿酸排泄 ：抑制肾小管对尿酸重吸收，作用短暂

34 氯沙坦 losartan 【临床应用】 1、高血压： 降压特点： 1）口服起效快 2）作用维持久：24h平稳降压，3~6周后达最大效应 3）不良反应较ACEI少： . 较少引起干咳及血管神经性水肿； . 但仍可致低血压及高血钾。禁用于妊娠患者。

35 氯沙坦 losartan 2、改善左心室肥厚 3、治疗充血性心力衰竭： 4、治疗心肌梗塞 5、防治血管成形术后再狭窄 6、肾脏保护作用：

36 氢氯噻嗪 hydrochlorothiazide
四、 利尿药 氢氯噻嗪 hydrochlorothiazide 【降压机制】 1 用药初期：排Na+ 利尿Na+ -水负平衡细胞外液血容量  BP 2 长期用药（3-4周后）：因体内仍轻度缺Na+ —小动脉壁细胞内Na+ —Na+-Ca2+双向交换机制--细胞内Ca2+  --血管平滑肌对NA等缩血管物质反应性—血管扩张—后负荷  BP 。

37 利尿药 （氢氯噻嗪） 【降压特点】 1 口服吸收良好； 2 降压作用温和，持久， 3 长期应用仍可致不良反应：
1）血浆肾素水平---血管紧张素，醛固酮--水钠潴留--耐受性； 2）低血钾； 3）高血糖，高血脂； 4）升高血尿酸。

38 抗高血压药的应用原则 1. 根据病情选药 2. 根据合并症选药 3. 按药物作用特点联合用药 4. 剂量个体化

39 Ⅲ Ⅱ ACEI Ⅲ 肼屈嗪等 1受体阻断药 受体阻断药 Ⅱ Ⅰ 利尿药 Ⅱ 钙拮抗药 Ⅲ 咪唑啉受体激动药 高血压的药物治疗

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