第二章 药物代谢动力学 （Pharmacokinetics）

Presentation on theme: "第二章 药物代谢动力学 （Pharmacokinetics）"— Presentation transcript:

1 第二章 药物代谢动力学 （Pharmacokinetics）
研究内容： 药物体内过程 机体对药物的处置 （disposition） 吸收(absorption) 分布 (distribution) 代谢(metabolism) 排泄 (excretion) 体内药物浓度（血药浓度）动力学规律

2 第一节 药物的跨膜转运 药物在体内的跨膜转运方式： 简单扩散 被动转运 易化扩散 滤过扩散 主动转运 膜动转运

3 一、被动转运（下山转运） 特点：（1）药物顺浓度差转运 （2）不耗能 （3）不需要载体 （4）无饱和性、竞争性。 易化扩 散除外

4 当药物pKa不变时，改变溶液的pH，可明显影响药物的解离度，从而影响药物的跨膜转运。
归纳：弱酸性药物在酸性环境中，解离 少，吸收多，排泄少； 在碱性环境中，解离多，吸收少， 排泄多。

5 二、主动转运（active transport） 特点：（1）药物逆浓度差转运 （2）耗能 （3）需要载体 （4）有饱和限速及竞争性抑制
三、膜动转运 极少数药物通过这种方式转运 胞饮 胞吐 。

6

7 第二节 药物的体内过程 一、吸收(absorption) 给药部位 进入 血液循环 （一）胃肠道给药 方式 口服(per os)
第二节 药物的体内过程 一、吸收(absorption) 给药部位 进入 血液循环 （一）胃肠道给药 方式 口服(per os) 舌下(sublingual) 直肠(per rectum) 吸收部位 口服 小肠粘膜 舌下 颊粘膜 直肠 直肠粘膜

8 首关消除(first pass elimination)
肝脏灭活 体循环的药量减少 药效减弱 (二) 注射给药 静脉注射(intravenous injection,iv) 静脉滴注(intravenous infusion,iv in drop) 肌内注射(intramuscular injection,im) 皮下注射(subcutaneous injection,sc)

9 （三）呼吸道给药 肺泡吸收 m左右微粒 小支气管沉积 m左右微粒 鼻咽部 喷雾剂 （四）经皮给药 脂溶性 促皮吸收剂

10 二、分布(distribution) 定义 ：血液循环 组织器官 影响因素： 与血浆蛋白结合 D + P DP
定义 ：血液循环 组织器官 影响因素： 与血浆蛋白结合 D + P DP 竞争置换 结合型99% 游离型1% 结合型98% 游离型2% 例：双香豆素+保泰松 抗凝作用 或自发性出血

11 器官血流量 硫喷妥钠静脉给药 与组织的亲和力 Ｉ131在甲状腺中浓度高，治疗诊断甲亢 氯喹在肝脏中浓度高，治疗阿米巴肝病 。

12 体液的pH值 pH7.4 pH7.0 血脑屏障 体内屏障 胎盘屏障 血眼屏障 孕妇服药应非常慎重

13 三、生物转化（biotransformation; 药物代谢 drug metabolism） 定义: 体内 , 化学结构和药理活性
定义: 体内 , 化学结构和药理活性 后果：代谢失活，代谢活化，毒性增加 步骤： 第一步： 药物 氧化、还原、水解 代谢产物 （葡萄糖醛酸） 结合 第二步： 药物或代谢物 结合产物 （活性消失或降低、 水溶性增加易于排出）

14 部位：肝脏 微粒体 主要酶系：细胞色素P450酶系统（cytochrome P450 enzymatic system） 临床意义： 肝药酶诱导剂 肝药酶抑制剂 例: ① 酶诱导剂 饮酒 苯妥英钠+口服降糖药 降糖作用 利福平+口服避孕药 避孕失败 ② 酶抑制剂 氯霉素+口服降糖药 低血糖 药物相互作用

15

16

17 四、排泄(excretion) 肾脏 肾小球过滤 肾小管 水分重吸收 主动分泌通道 特点：1.尿药浓度高 2.尿药重吸收（尿液pH）
药物及代谢物 排出体外 肾脏 肾小球过滤 肾小管 水分重吸收 主动分泌通道 特点：1.尿药浓度高 2.尿药重吸收（尿液pH） 3.竞争抑制现象 (丙磺舒与青霉素） 影响因素：1.肾功能 2.尿液pH值

18

19 。 胆汁排泄 肝肠循环 其他排泄 肠道 肺 乳汁 唾液 泪液 汗液 胃

20 第三节 药动学的基本概念 一. 血液浓度变化的时间过程 药峰浓度（Cmax) 药峰时间 (Tpeak)
第三节 药动学的基本概念 一. 血液浓度变化的时间过程 。 药峰浓度（Cmax) 药峰时间 (Tpeak) 潜伏期 (latent period) 持续期 (persistent period) 残留期

21 血管外单次用药的时间-药物浓度曲线图

22 一次给药的药时曲线 血药浓度mg/l 时间 残留期 持续期 药峰时间 潜伏期 药峰浓度 最低中毒浓度 最低有效浓度 安全范围 转化排泄过程
。 血药浓度mg/l 时间 残留期 持续期 药峰时间 潜伏期 药峰浓度 最低中毒浓度 最低有效浓度 安全范围 转化排泄过程 吸收分布过程 。 一次给药的药时曲线

23 二、 药动学的基本参数 绝对生物利用度 F= 口服等量药物AUC × 100% 静注等量药物AUC 相对生物利用度 F= 受试药AUC
×100 % 标准药AUC

24 MTC . C t A B MEC . 某药剂量相等的三种制剂的生物利用度比较 F（AUC）相等，但Tpeak及Cmax不等

25 反映肝肾功能的状态 血浆清除率 CL 单位时间多少容积血浆中药物清除 L•Kg-1 •h-1 表观分布容积Vd
推算体内药物总量（A）在理论上应占有的体液容积。 A (mg) Vd = C0 (mg •L-1) .

26 半衰期 (half-life time t1/2)
定义 血药浓度 下降一半 时间 值恒定不变 与血药浓度、给药途径无关 与肝肾功能有关。 药物分类的依据. 预测达到稳态血药浓度的时间. 确定给药间隔时间. 预测药物基本消除的时间. 特点 （恒比消除） 意义

27 消除动力学 . .

28 机体消除功能正常，体内药量未能超过机体的最大消除能力时。 t1/2=0.693/k
恒比消除（一级动力学消除） 机体消除功能正常，体内药量未能超过机体的最大消除能力时。 t1/2=0.693/k 大多数药物按一级消除动力学消除，经过5个t1/2体内药物基本消除干净 。

29 机体消除功能低下或用药剂量过大超过机体的最大消除能力。
. 恒量消除（零级动力学消除） t1/2=C0/2k0 机体消除功能低下或用药剂量过大超过机体的最大消除能力。 非线性消除

30 三、房室模型 分布 药物 吸收 中央室 周边室 消除

31 四、连续多次给药的药时曲线及稳态血药浓度
1 2 3 4 5 6 血药浓度 时间 Cmax Cmin

32 。 分次给药时药物在体内蓄积的动态过程 给药 0 1 2 3 4 5 6
给药 (t1/2间隔) 后 前 后 前 后 前 后 前 后 前 后 前 后 给剂量D 体内药量 体内蓄积 (%) 给剂量2 D 体内药量 体内蓄积 首剂2D后 体内药量 体内蓄积