第十九章 抗心律失常药antiarrthythmic drugs

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1 第十九章 抗心律失常药antiarrthythmic drugs

2 心律失常 快速型：100次/分 心房纤颤，心房扑动，房性心动过速，室性心动过速，早搏（期前收缩）等 缓慢型：60次/分 完全性房室传导阻滞，窦性心动过缓等

3 第一节 正常心肌电生理 固有心肌细胞 特殊传导系统：窦房结、结间束、房室瓣膜内心肌纤维、房室交界、房室束支（左，右）、浦肯野氏纤维 传导系统

4 心肌电生理特性 兴奋性 自律性 传导性 收缩性

5 自律细胞：包括窦房结、房室结和浦氏纤维细胞（传导系统细胞）具有自律性，即4相最大舒张电位后能自动缓慢的除极化，达阈值后即发生动作电位。
非自律细胞：包括心房、心室肌细胞不具有自律性，4相期后电位稳定在一条直线上（静息电位）。

6 快反应细胞：心房肌、心室肌及浦氏纤维细胞为快反应细胞，其膜电位大，除极速度快，振幅大，传导速度也快，0相除极是由Na+内流所致，4相自动除极化是Na+内流＞K+外流所形成。
慢反应细胞：窦房结和房室结为慢反应细胞，4相电位小，0相除极速度慢，振幅小，传导速度也慢，0相除极是由较慢的Ca2+内流所致，舒张期自动除极化是Ca2+内流＞K+外流所形成。

7 一、正常心肌细胞跨膜电位 静息电位 （resting membrane potential ，RMP） 细胞在静息时，膜电位呈外正内负的极化
状态，所测得的电位差为静息膜电位。 动作电位（action potential， AP） 心肌细胞兴奋引起膜去 极和复极过程形成动作 电位。

8 0 相 为快速除极，细胞膜上的快Na通道被激活， 大量Na流入细胞内，使静息电位由负转为正。
-90mv mv。最大上升速率（Vmax）表示兴奋传导速度。

9 1相 快速复极初期，K+ 短暂外流形成 CI－通道开放，CI－内流，K+ 外流，膜电位下 降。

10 2相 平台期，膜电位呈等电位状态。Ca2+及少量 Na+内流，K+外流所致。是缓慢复极过程。

11 3相（3期） 快速复极末期。由K+外流所致。膜电位复极到静息电位水平。

12 4相（4期） 静息期。Na+-K+泵和钙泵使心肌细胞离子恢复到极化状态， 非自律细胞维持在RP水平， 自律细胞则有舒张期自动除极。

13 二、膜反应性 膜反应性（membrane responsiveness）是指膜电位水平与其激发的0相上升最大速度之间的关系。 膜反应性大是指膜电位大，0相上升速度快，振幅大，传导速度就快；反之，传导减慢。细胞膜的反应性决定着冲动的传导速度。

14 三、有效不应期 （effective refractory period, ERP）
在膜电位复极达 - 50mV ～ - 60mv 之前这段时间，对刺激不能产生可扩布的动作电位，这段时间称为ERP。反映快钠通道恢复开放的时间。 ERP的长短与动作电位时程（APD) 相应，但程度可有不同，不相应时易形成折返激动，诱发心律失常。

15 第二节 药物的作用机制和分类 一、心律失常的形成 1. 冲动起源的异常—自律性升高
第二节 药物的作用机制和分类 一、心律失常的形成 1. 冲动起源的异常—自律性升高 ①窦房结的功能低下，潜在起博点功能增强，自发性除极速率加快； ②最大舒张电位减小； ③非自律细胞 RP 减小到－60 mV以下，也会出现异常自律性，向周围组织扩布发生心律失常。（心梗、缺血、缺氧）

16 2. 冲动传导的异常——折返激动 折返激动（reentry）发生机制 正常心肌 单向传导阻滞 折返形成

17 另外，相邻心肌ERP不一直也会形成折返。

18 二 抗心律失常药的作用机制 1. 降低自律性 抑制4相Na+、Ca2+内流 促进K+外流，增大最大复极电位 2. 消除折返
二 抗心律失常药的作用机制 1. 降低自律性 抑制4相Na+、Ca2+内流 促进K+外流，增大最大复极电位 2. 消除折返 改善传导，取消单向传导阻滞 减慢传导，使单向传导阻滞发展成双向阻滞 某些钠通道阻滞药能抑制Na+通道，使其恢复重新开放的时间延长，使APD和ERP延长，但ERP延长更为明显。钙通道阻滞药可延长慢反应细胞的ERP。

19 三 抗心律失常药分类 Ⅰ类：钠通道阻滞药 Ⅰa类 适度阻滞钠通道，延长复极过程，延长ERP更明显，代表药：奎尼丁，普鲁卡因胺。
三 抗心律失常药分类 Ⅰ类：钠通道阻滞药 Ⅰa类 适度阻滞钠通道，延长复极过程，延长ERP更明显，代表药：奎尼丁，普鲁卡因胺。 Ⅰb类 轻度阻滞钠通道，降低自律性，缩短或不影响APD。代表药：利多卡因、苯妥英。 Ⅰc类 明显阻滞钠通道，代表药：普罗帕酮 Ⅱ类：β肾上腺素受体阻断药 普萘洛尔、美托洛尔 Ⅲ类：延长动作电位时程药 胺碘酮 Ⅳ类：钙通道阻滞药 维拉帕米、地尔硫卓

20 第三节、常用抗心律失常药 一、Ⅰ类 钠通道阻滞药 （一） Ⅰa 类 奎尼丁 quinidine 茜草科，金鸡纳树皮中所含的生物碱 【药动学】
一、Ⅰ类 钠通道阻滞药 （一） Ⅰa 类 奎尼丁 quinidine 茜草科，金鸡纳树皮中所含的生物碱 【药动学】 口服的F为72%~87%，30 min出现作用，2~3hr作用最强。 血浆蛋白结合率为70-80% 心肌浓度=10血药浓度 肝脏代谢，活性M（三羟奎尼丁） 酸性尿中排泄↑ 有典型的膜稳定作用，抑制Na+内流和K+外流，高浓度时阻滞Ca2+内流。 阻断M受体→抗胆碱作用，阻断外周血管受体。

21 【药理作用】 与胞浆膜钠通道结合，抑制内流 1. 降低自律性 4相坡度降低 降低心房肌、心室肌和浦肯野纤维的自律性 对窦房结的影响不明显，但当窦房结功能不全时，则呈现明显的抑制作用。

22 2. 减慢传导速度 阻滞Na+通道，Vmax与振幅均降低; 降低传导性：单向传导阻滞 双向传导阻滞 消除折返

23 3. 延长ERP 抑制 3相钾外流 2相钙内流 ERP/ADP增大 使病变末梢ERP趋于一致，消除折返 4. 其他
抑制 3相钾外流 2相钙内流 1 2 0mV 3 ERP/ADP增大 使病变末梢ERP趋于一致，消除折返 4 -85mV ERP ADP 4. 其他 抗胆碱；阻断α受体，血压下降

24 【临床应用】 属广谱抗心律失常药。 治疗各种快速型心律失常： 心房纤颤和心房扑动 频发性室上性和室性早搏 用于治疗和转复心律。

25 【不良反应】 安全范围小 胃肠道反应，常见于早期 心血管 - 低血压 抑制心肌，阻断α受体 - 心律失常 房室及室内传导阻滞 - 栓塞 心房微血栓纤颤者 金鸡纳反应 恶心、呕吐常见。有耳鸣、听力减弱、视力模糊、严重时复视、神志不清。 不良反应多，不作为一线药物

26 普鲁卡因胺 Procainamide 1.作用相似奎尼丁但较弱，无α-阻滞作用及抗胆碱作用。 2.口服吸收迅速，在肝脏乙酰化代谢灭活，存在快慢两种类型，慢者可引起狼疮综合征。 3.临床可做为奎尼丁替换药物。 主要用于室性心律失常治疗，如室性早搏、室性心动过速等。

27 （二）、Ⅰb类 轻度阻滞钠通道的药物 利多卡因 lidocaine 【药动学】
口服吸收完全，但肝首关消除明显，仅约1/3量进入血液，因此常静脉给药。 血浆蛋白结合率约70%，分布广泛， 在肝中经脱乙基化而代谢，约5-10%以原形经肾排泄，t1/2约2小时。 静脉注射作用维持时间较短，常用静脉滴注法。

28 【药理作用】 1. 降低自律性：抑制4相钠内流，促进钾外流。治疗量，不影响窦房结，↓浦氏纤维的自律性；中毒量，抑制窦房结。
2 0mV 1. 降低自律性：抑制4相钠内流，促进钾外流。治疗量，不影响窦房结，↓浦氏纤维的自律性；中毒量，抑制窦房结。 3 4 -85mV ERP ADP 2 缩短浦氏纤维和心室肌的APD和ERP，相对延长ERP，消除折返 3 改变病区传导 正常组织无影响 缺血区，传导减慢，单相阻滞 双向阻滞 改善低血钾和心肌部分除极时的传导

29 【临床应用】 治疗室性心律失常疗效显著。急性心肌梗死室性心律失常，可作为首选药 治疗急性心肌梗塞及强心苷所致的室性早搏，室性心动过速及心室纤颤有效。 【不良反应】 CNS 嗜睡，眩晕，头痛等 剂量过大可引起心率减慢，房室传导阻滞和低血压；眼震颤是中毒的早期信号。 Ⅱ、Ⅲ度房室传导阻滞者禁用。

30 苯妥英钠 phenytoin sodium 【药理作用及应用】 1. 作用与 lidocaine相似 - 促进钾外流，增加最大舒张电位， - 降低浦氏纤维自律性 - 增大ERP/ADP - 加快传导 2.与强心苷竞争Na+‐K+‐ATP酶，抑制强心苷中毒所致的迟后除极，故特别适用于强心苷中毒所致的室性心律失常；

31 3.苯妥英不抑制传导，对强心苷引起的伴有房室传导阻滞的室上性心动过速效果更佳。
4.对心梗、心脏手术、麻醉、电复律等引起的室性心律失常亦有效。 【不良反应】 静注速度过快可引起窦性心动过缓、窦性停搏、心室颤动、低血压、呼吸抑制等。孕妇禁用。

32 （三）Ⅰc 类 明显阻滞钠通道的药物 普罗帕酮 propafenone 【药理作用】 1.降低浦氏纤维和心室肌的自律性，减慢传导速度；
2.适度延长APD和ERP； 3.较弱的阻断受体和钙通道阻滞作用，有轻度的负性肌力作用。

33 二、Ⅱ类 β受体阻断药 普萘洛尔 propranolol 【药理作用】 1.降低窦房结、心房和浦氏纤维的自律性，在运动和情绪激动时明显；
二、Ⅱ类 β受体阻断药 普萘洛尔 propranolol 【药理作用】 1.降低窦房结、心房和浦氏纤维的自律性，在运动和情绪激动时明显； 2.减慢房室结传导，延长ERP 。

34 【临床应用】 室上性心律失常，对窦性心动过速，尤其与教感神经过度兴奋有关的效果更好；
运动和情绪激动，嗜铬细胞瘤、甲亢引起的室性心律失常均有效。 单用奎尼丁或强心苷治疗房颤不显著时，合用此药效果更显著。 对心梗患者，能缩小梗死范围，降低死亡率。 可减少肥厚型心肌病所致的心律失常。

35 三、Ⅲ类 延长动作电位时程药 胺碘酮 amiodarone 【药理作用】
三、Ⅲ类 延长动作电位时程药 胺碘酮 amiodarone 【药理作用】 阻滞 K+通道，Na+通道，Ca2+通道，非竞争性阻断、受体，广谱抗心律失常药。 1.降低窦房结和浦氏纤维的自律性， 2.减慢房室结、浦氏纤维的传导速度， 3.显著延长心房和浦氏纤维的APD和ERP 4. 扩张血管，冠状A，增加冠脉血流量， 减少心肌耗氧量。

36 【体内过程】 口服和静注，口服吸收慢，生物利用度50%。连用1周出现作用。肝脏代谢，胆汁粪便排泄。t1/ 天。 【临床应用】 广谱抗心律失常药，房颤、房扑、室上性 心动过速、室性心动过速。顽固性心律失常。

37 【不良反应】 ◆常见窦性心动过缓，房室传导阻滞，Q-T间期延长，偶见尖端扭转型心律失常。 ◆长期用可见角膜褐色微粒沉着，停药可逐渐消退。
◆少数有甲状腺功能亢进或减退，监测血清T3,T4。 ◆个别有间质性肺炎或肺纤维化，定期测肺功能，肺部X光检查，

38 四、Ⅳ类 钙拮抗药 钙 钙通道 钙拮抗剂

39 维拉帕米 verapamil 【作用】 1. 自律性：维拉帕米能阻滞钙通道，降低窦房结动作电位4相去极化速度，降低自律性。
2. 传导速度：减慢窦房结和房室结的传导速度。该作用可终止房室结折返，能防止房扑、房颤引起的心室率加快。 3. 不应期：延长窦房结和房室结的ERP，高浓度也能延长浦肯野纤维的APD和ERP。 4. 其他 抗受体扩张冠状动脉及外周血管，减弱心肌收缩力

40 【临床应用】 是阵发性室上性心动过速的首选药 房室结折返所致的阵发性室上性心动过速效果很好； 减少房颤、房扑的心室率；房性心动过速效果好 【不良反应】 口服有便秘、腹胀、头痛、骚痒等。 静脉给药可致血压降低，暂时窦性停搏； 禁忌：房室传导阻滞、心衰及心源性休克及低血压者