第二十章 药物制剂新技术 第一节 环糊精包合技术

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1 第二十章 药物制剂新技术 第一节 环糊精包合技术
第二十章 药物制剂新技术 第一节 环糊精包合技术 1、概念 固体或液体药物分子（客分子）被全部或部分包合于环糊精分子（主分子）的空穴结构中所形成的包合物叫环糊精包合物，这一包合技术叫环糊精包合技术。

2 2、有关环糊精的基本知识 概念：环糊精系淀粉经环糊精葡聚糖转位酶作用后所形成的产物，是由6～12个D-葡萄糖分子以1、4糖苷键连接的环状低聚糖化合物，为水溶性、非还原性的白色结晶性粉末，熔点300～305℃。常见的有α、β、γ三种，分别由6、7、8个葡萄糖分子构成，最常用的为β-环糊精（β-CD）。

3 β-环糊精 R = CH3或H

4 β-CD在水中的溶解度 温度（℃） 溶解度（g/100ml） 20 1.8 40 3.7 60 8.0 80 18.3 100 25.6
2、有关环糊精的基本知识

5 结构：β-CD的立体结构是环状中空圆筒形，葡萄糖的羟基分布在筒的两端并在外部，糖苷键氧原子排列在筒的中部并在内部，所以其两端和外部呈亲水性，筒的内部呈疏水性，可以将一些大小和形状合适的亲脂性药物分子包合在环状结构中，形成超微囊状包合物。 2、有关环糊精的基本知识

6 2、有关环糊精的基本知识 环糊精由椅式葡萄糖分子 构成的结构俯视图 环糊精立体结构模式图

7 β-CD包合物的特点 （1）分散效果好，易吸收。 （2）释药缓慢，副作用小。 （3）β-CD为碳水化合物，进入人体后断链开环，形成低聚糖或单糖，能被人体吸收利用，因此，使用安全无毒（生物相容性好）。
2、有关环糊精的基本知识

8 2、有关环糊精的基本知识 β-CD包合药物的目的（作用） （1）提高药物的稳定性，防止氧化、光解、水解、挥发及热破坏。 （2）能使液体药物固体化。 （3）提高药物的溶解度。如橙皮苷在水中的溶解度小，制成包合物后，其溶解度显著增大，而随着溶解度增大，其生物利用度也大大提高。 （4）提高药物的生物利用度。

9 2、有关环糊精的基本知识 β-CD包合药物的目的（作用） （5）降低药物的刺激性和毒副作用，掩盖其不良嗅味。 （6）能调节释药速度。释药速度的快慢取决于β-CD的稳定常数。 稳定常数小，溶解度大的β-CD，释药速度快。 稳定常数大，溶解度小的β-CD，释药速度慢。

10 3、制备方法 （1）饱和溶液法 先将一定量β-CD加入一定量冷水中，搅拌均匀（浆状），加热至一定温度使成饱和溶液，再加入药物，60℃以下连续搅拌1至数小时，静置或冷藏分离，滤过，取沉淀物，以适宜溶剂洗涤（洗去未包入的药物），低温干燥，即得。

11 3、制备方法 ◆不同性质的药物加入方法 ①水溶性药物：直接加入环糊精饱和溶液中。 ②水难溶性药物：先溶于少量有机溶剂（如乙醇）中，再滴加到环糊精饱和溶液中，搅拌，直到成为包合物为止。 ③与水不相混溶的液体药物（如挥发油）：直接加入环糊精饱和水溶液中，经搅拌得到包合物。

12 3、制备方法 （2）研磨法 环糊精 + 2～5倍量水→研匀→加入药物（加法同上）→研磨成糊状→过滤→用有机溶剂洗涤（洗去未包入的药物）→低温干燥 （3）冷冻干燥法 基本同（1）法，过滤后的沉淀经冷冻干燥即得。适用于水溶性大，遇热易分解或变质的药物。其优点是所得包合物较为疏松，溶解度好。

13 第二节 微型包囊技术 1、概念 以天然或合成的高分子材料为囊材，将固体或液体药物作为囊心物包裹而成的微小胶囊称为微囊，这一操作称为微型包囊技术。 微囊为半成品，不能直接用于临床，只是作为制备其他剂型的原料（包括环糊精包合物、固体分散体、脂质体等）。

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15 2、特点 ▲优点：①延缓药效（延缓药物释放），可制备缓释长效制剂。②减小药物的刺激性。 ③增加药物的稳定性。④液态药物固体化。 ⑤提高药物的生物利用度。 ▲缺点：①缺乏简单的适用于所有囊心物的包裹方法，技术条件也难以掌握。 ②不能连续生产。 ③药物释放不稳定。

16 3、囊心物（心料）与囊材（囊壳、膜壳、衣料） 囊心物：可以是固体药物，也可以是液体药物（囊心物除药物外，还可加入附加剂）。但囊心物（药物）必须与囊材的溶媒互不相溶。 囊材: ▲要求：①一定要在囊心物外形成保护膜，且囊壳要有一定的牢固度与渗透性。②必须与囊心物无配伍变化。

17 ▲种类 按来源分：①天然的高分子材料，如明胶、桃核、阿拉伯胶、海藻酸钠等。②半合成高分子材料，如羧甲基纤维素钠（CMC-Na）、醋酸纤维素钛酸脂（CAP）、乙基纤维素（EC）、甲基纤维素（MC）、羟丙甲纤维素(HPMC)等。③全合成高分子材料，如聚乙烯醇(PVA)、聚乙二醇(PEG)、聚酰胺、聚维酮（PVP）等。 按溶解性能分：①水溶性衣料，如明胶、阿拉伯胶等。②水不溶性衣料，如聚酰胺、EC等。 一般水溶性药物用水不溶性衣料，水不溶性药物用水溶性衣料。

18 4、制备方法 4.1微型包囊过程示意图 固化 微囊化 （通过物理或化学方法） 药物粒子分散 于囊材溶液中

19 4.2方法（主要介绍物理化学法） 单凝聚法 有机相分离法 相分离-凝聚法 复凝聚法 单凝聚法 水相分离法 复凝聚法 几点说明：◆相分离-凝聚法：药物与衣料溶液混合，因为外界条件的改变，使衣料在药物微粒或液滴表面沉淀积聚，形成微囊（简称“凝聚法”）。

20 几点说明： ◆有机相分离法又叫“溶剂-非溶剂法”，是在药物与囊材的有机溶液中，通过改变溶媒极性或降低温度，使囊材溶解度降低，而在药物微粒表面沉淀析出，形成微囊。 ◆水相分离法是在药物与囊材的水溶液中，通过物理、化学方法，使囊材溶解度降低，在药物微粒或液滴表面沉淀积聚，形成微囊。所用介质是去离子水或蒸馏水，以免凝聚过程中受离子干扰。这是水不溶性固体或液体药物微囊化最常用的方法。

21 几点说明： （1）单凝聚法（水相分离）：将药物分散在只有一种囊材的水溶液中，加入电解质或强亲水性非电解质（脱水剂）作为凝聚剂，由于大量的水分子和凝聚剂结合等原因，使系统中囊材的溶解度降低，囊材凝聚于药物微粒表面而形成微囊。 工艺要点 ▼常用囊材：明胶、聚乙烯醇(PVA)、甲基纤维素（MC），醋酸纤维素钛酸脂（CAP）。 ▼常用凝聚剂：强亲水性非电解质（脱水剂）—乙醇、丙酮等。强亲水性电解质—Na2SO4、(NH4)2SO4 等。

22 几点说明： ▼成囊关键 ①囊材浓度：2～5%，囊材浓度增加，胶凝速度加快。如果浓度≤1%，则不能形成微囊，即使形成微囊，包囊率也很低。如果浓度＞5%，则易形成空囊。 ②胶凝的温度：50℃左右为宜。温度升高，不容易胶凝，因为分子热运动加剧。温度降低，有利于胶凝，但也不能太低，否则会影响囊材的溶解度，一般不能低至使囊材浓度＜2%。 ③电解质种类：起主要作用的为阴离子部分，胶凝能力SO42-＞枸橼酸根＞酒石酸根＞醋酸根＞Cl- 。

23 几点说明： ▼凝聚囊的固化：高分子物质的凝聚往往是可逆的，一旦凝聚的条件解除，就可能发生解凝聚。因此，形成微囊后，要尽快固化，使之保持囊形。固化方法视囊材而定，如以明胶为囊材，可用甲醛进行固化，其固化条件及原理如下： 固化剂：甲醛 固化温度：15℃以下（低温有利于固化）。 原理：以明胶为囊材时,加入甲醛进行胺缩醛反应, 使明胶分子互相交联，从而使之固化。 2 R-NH2 + HCHO → R-NH-CH2-NH-R +H2O

24 工艺流程： 固体（或液体）药物（囊心物） 2～5%明胶溶液（囊材） 混悬液或乳浊液（油/水） 凝聚囊 沉降囊 固化囊 微囊
+10%醋酸溶液，调pH 3.5～3.6； 搅拌下滴入60%Na2SO4溶液 50℃ 凝聚囊 +成囊体系3倍量50℃的水稀释 沉降囊 +37%甲醛溶液适量， +10%NaOH溶液调pH 8～9 15℃以下静置 固化囊 过滤后，用水洗涤2～3次（除去未凝聚的囊材），水洗至无甲醛 微囊

25 （2）复凝聚法（水相分离） 利用两种具有相反电荷的高分子材料作囊材，将囊心物分散在囊材的水溶液中，在一定条件下，相反电荷的高分子材料相互交联后，溶解度降低，自溶液中凝聚沉积在药物微粒表面而成囊。 工艺要点 ▼常用囊材：明胶-阿拉伯胶、明胶-桃胶、明胶-海藻酸钠等。 ▼必须精确测定两种胶液的等电点，根据测得的等电点，控制微囊制备过程中的pH值。

26 等电点（pH值） 等电点之上 等电点之下 酸法明胶（A型） 7～9 负 正 碱法明胶（B型）4. 5～5
等电点（pH值） 等电点之上 等电点之下 酸法明胶（A型） 7～ 负 正 碱法明胶（B型）4.5～ 负 正 通常用A型明胶，因其等电点较大，只要用弱酸（如醋酸）就可调至其等电点以下。如用B型明胶，因其等电点较低，只有用HCl等强酸才能调至其等电点以下。

27 如果把pH值调在明胶等电点之上，则明胶带负电荷。 如果把pH值调在明胶等电点之下，则明胶带正电荷。 阿拉伯胶（带-COOH），不受pH值影响，总带负电荷。 明胶+阿拉伯胶+囊心物 → 复合物↓ → 微囊↓ ▼成囊关键 ①囊材的浓度：2～5%，且两种胶液一定要等量，浓度要相同（电荷相同）。 ②胶凝温度：50～55℃ ③pH值：通常4～4.5 固化剂 控制适当的pH值

28 工艺流程： 2～5%明胶 固体或液体药物 2～5%阿拉伯胶 （囊材） （囊心物） 混悬液（或乳浊液） 凝聚囊 沉降囊 固化囊 微囊
2～5%阿拉伯胶 （囊材） 固体或液体药物 （囊心物） 混悬液（或乳浊液） 50～55℃ +10%醋酸溶液调pH4.1～3.8 凝聚囊 +成囊体系1～3倍量50～55℃的水稀释 沉降囊 +37%甲醛溶液适量， +10%NaOH溶液调pH 8～9 15℃以下静置 固化囊 过滤后用水洗涤2～3次（除去未凝聚的囊材），水洗至无甲醛 微囊

29 第三节 固体分散技术 1、概念 固体分散体是指药物（固体或液体）与载体（固体）混合制成的高度分散的固体分散物。这种固体（有时也有液体，如挥发油等）分散在固体中的技术称为固体分散技术。

30 2、特点 优点：（1）难溶性药物制成固体分散体后，药物以分子、胶体粒子、无定形或微晶化状态分散于水溶性载体中，增加了难溶性药物的溶解速度和溶解度，可提高药物的生物利用度。（2）小剂量药物（如有毒药）均匀地分散于载体中，便于服用，分剂量准确。（3）油类药物（液体）制成固体分散体（如滴丸等），不仅方便服用和运输，且能避免不良嗅味和对胃肠道的刺激性。（4）能够制成长效制剂。 缺点：（1）储存过程中易老化（主要是基质的老化）。（2）溶出速度有时会变慢。（3）药物在分散体中的比例不高（即载药量不大）。

31 3、制备方法 （1）熔融法：将药物与载体分别粉碎过筛后，按比例称取一定量，充分混匀，加热熔融，搅匀，迅速冷却固化，室温干燥，粉碎，过筛，即得。 本法适用于对热稳定的药物和载体，多用熔点低，不溶于有机溶剂的载体材料（水溶性载体材料），如PEG类、枸橼酸、糖类等。 优点：经济，可以得到药物的过饱和状态（提高载药量）。 缺点：在熔融过程中药物或载体可能产生分解或蒸发。

32 3、制备方法 （2）溶剂法：将药物和载体同时溶于同一溶剂中，蒸去溶剂，得到药物和载体混合而成的共沉淀物，干燥，粉碎，过筛，即得。 常用的溶剂有：95%乙醇、无水乙醇、丙酮。 本法适用于对热不稳定或高温时易挥发的药物，可选用能溶于水或有机溶剂，熔点高，对热不稳定的载体材料，如PVP类、甘露醇、半乳糖、胆酸等。 优点:可避免熔融法因加热温度过高，使药物和载体分解。 缺点：有机溶剂不易除净，成本较高。

33 3、制备方法 （3）溶剂-熔融法 将固体药物用适当的溶剂溶解后，再混入熔融的固体载体中，蒸去有机溶剂，冷却固化后即得。 本法仅适合于小剂量药物固体分散体的制备。 优点：药物受热时间短，不易被破坏，产品质量更优。 缺点：一次制备量不大 除以上几种制备方法外，还有溶剂-喷雾干燥法、研磨法、双螺旋挤压法等。

34 第四节 脂质体 1、概念 将药物包封在类脂质双分子层形成的薄膜中所制成的微型球状体（微型小囊）称为脂质体。它可以包封水溶性药物，也能包封脂溶性药物。 微囊、微球、微丸又统称为微粒。毫微囊（纳米囊）、毫微球（纳米球）、脂质体又称为毫微粒或纳米粒。

35 2、药物制成脂质体后的特点 （1）靶向性：脂质体主要被人体网状内皮系统的吞噬细胞所吞噬而浓集于肝、脾、肺、骨髓等网状内皮细胞较丰富的器官，增加药物对淋巴系统的定向性，并可降低给药剂量，尤其适合于抗癌药。 （2）降低药物的毒性：由于与（1）同样的原因，药物主要集中在网状内皮细胞丰富的器官和组织，而在心脏、肾脏等器官和组织中则较少，因此，可大大降低药物对心脏、肾脏等器官的毒性。 （3）长效作用：药物制成脂质体后，可降低其在体内的消除速率，延长作用时间。

36 2、药物制成脂质体后的特点 （4）细胞亲和性和组织相容性：脂质体是由类脂质构成的，与人体生物膜类似，与人体细胞膜有较强的亲和性，有利于药物透过细胞膜，增强药效。 （5）提高药物的稳定性：药物物制成脂质体后，可提高其稳定性。 （6）脂质体在医药上的应用：脂质体本身不是药物，而是一种药物载体。药物制成脂质体后，可制成注射剂、口服液、软膏、眼用制剂等。特别是抗癌药制成脂质体后，可提高疗效，降低毒副作用。

37 3、分类 ⊙单室脂质体 球径≤25nm（一层类脂质双分子层） ⊙多室脂质体 由多层脂质双分子层构成（各层之间有水膜隔开），球径≤5μm，包裹的药物较多。 ⊙大多孔脂质体 单层状，类似于单室脂质体，但结构较松散，类脂分子间隙较大，腔室容积也较大，球径大约为0.13μm±0.06μm，比单室脂质体可多包裹约10倍的药物。

38 单室脂质体结构示意图 多室脂质体结构示意图

39 4、结构 脂质体是以类脂质（如卵磷脂、胆固醇等）双分子层为膜材包合而成的毫微粒（毫微囊）。磷脂类（卵磷脂、豆磷脂等）都含有一个磷酸基团和一个含氮的碱基（季铵盐），均为亲水基团，还有两个较长的烃链为亲油基团。胆固醇含有一个亲油基和一个亲水基，其亲油性要强于亲水性。 二者混合后，其排列方式如下： （磷脂的亲水基团呈弯曲弧形，形如手杖，与胆固醇分子的亲水基团结合，在亲水基团的上边两侧各连接一个亲油基团。）

40 亲油基 亲水基 类脂质示意图 卵磷脂与胆固醇在脂质体中的排列

41 5、制法 （1）薄膜分散法 将卵磷脂、胆固醇、脂溶性药物溶于氯仿等有机溶媒中，在烧杯中旋转，水浴蒸发，得到一层薄膜。将磷酸盐等缓冲液（水溶性药物可先溶于其中）加入烧杯中，不断振摇，搅拌，得到脂质体的混悬液。

42 （2）注入法 将磷脂与胆固醇等类脂质及脂溶性药物共溶于乙醚等有机溶剂中，然后，将此药液用注射器缓缓注入加热至50℃的磷酸盐缓冲液中（用磁力搅拌，如有水溶性药物可事先加入缓冲液中），加完后，不断搅拌至乙醚除尽为止，即可制得大多孔脂质体，其粒径较大，不适宜静脉注射。如将该脂质体混悬液通过高压乳匀机二次，所得成品大多为单室脂质体，少数为多室脂质体，但粒径大多在2μm以下。 5、制法

43 5、制法 （3）超声波分散法 此法是在薄膜分散法的基础上，经超声波处理，得到均匀的单室脂质体。 （4）冷冻干燥法 将磷脂超声处理高度分散于缓冲液中，加入支撑剂（如甘露醇、Glu、海藻酸等），冷冻干燥后，再将干燥物分散到含药物的缓冲液或其他水性介质中，即形成脂质体。此法与薄膜分散法相比，更适用于较大量的生产，而且对热不稳定的药物尤为适宜。

44 第五节 缓释制剂与控释制剂 1、缓释制剂：用药后能在较长时间内持续缓慢释放药物，达到延长药效或降低毒副作用的一类制剂称为缓释制剂，其药物释放主要是一级速度过程。 2、控释制剂：药物在规定的时间内自动以预定速度释放，使血药浓度长时间恒定维持在有效浓度范围内的制剂。控释制剂的药物以受控形式恒速（以零级或接近零级速率）释放。

45 3、前体药物制剂 是指将具有药理活性的母体药物，导入另一种载体基团（或与另一种母体药物结合），形成一种新的化合物，这种化合物在人体内经过生物转化（酶或其他生物机能的作用），重新释放出母体药物而呈现疗效。 4、靶向制剂 靶向制剂也称靶向给药系统（TDDS），是指运用载体将药物有目的地浓集于某个特定的组织、器官或部位的给药系统。 靶向制剂可分为：被动靶向制剂、主动靶向制剂和物理化学靶向制剂。