达英-35® 治疗多囊卵巢综合征(PCOS)的理想药物

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1 达英-35® 治疗多囊卵巢综合征(PCOS)的理想药物

2 PCOS概述 常见妇科内分泌疾病，在育龄妇女中患病率为5-10％ 发病机制不清 临床表现高度异质性，容易漏诊 伴随终生。不能治愈，但可以控制
PCOS是非常常见妇科内分泌疾病，相信在各位专家的临床工作中肯定遇到过不少这样的病例，相信大家也会有体会，那就是PCOS患者的临床表现各不相同，很容易漏诊。而且PCOS会伴随终生。虽然不能治愈，但可以控制。

3 PCOS临床表现高度异质性,容易漏诊 从这张表格我们更可以体会到PCOS临床表现的异质性

4 PCOS的诊断标准 稀发排卵或无排卵 高雄激素的临床表现和/或高雄激素血症
卵巢多囊性改变：一侧或双侧卵巢直径2-9mm的卵泡≥12个，和/或卵巢体积≥10ml 上述3条中符合2条，并排除 如为高雄，需排除其他高雄激素病因：先天性肾上腺皮质增生、柯兴氏综合征、分泌雄激素的肿瘤等 如为稀发排卵或无排卵，需其他引起排卵障碍的疾病：高泌乳素血症，卵巢早衰和垂体或下丘脑性闭经，以及甲状腺功能异常 既然临床表现各不相同，那对于诊断标准的制定和理解就非常重要。这是目前国内外最多采用的最新的关于PCOS的诊断标准

5 稀发排卵或无排卵的诊断标准 初潮2－3年未建立规律月经 闭经：停经时间超过3个以往月经周期或月经周期≥6个月
月经稀发：≥35天及每年≥3个月不排卵者(WHOⅡ类无排卵) 月经规律不能作为判断有排卵的证据 这里是对稀发排卵或无排卵的进一步解释

6 高雄激素临床表现的诊断标准 痤疮： 多毛： 复发性痤疮 常位于额、双颊、鼻及下颌等部位 上唇、下颌、乳晕周围、下腹正中线等部位出现粗硬毛发
高雄激素临床表现具体指什么呢，这里也对其有一个描述

7 高雄激素血症的诊断标准 总睾酮：高于实验室参考正常值 or游离睾酮指数(FAI)：高于实验室参考正常值 FAI=总睾酮/SHBG浓度×100
同样我们需要进一步的理解高雄激素血症指什么

8 PCO的诊断标准 阴道超声较准确 早卵泡期 (月经规律者)或无优势卵泡时超声检查 卵巢体积计算：0.5×长×宽×厚（ml）
卵泡数目测量应包括横面与纵面扫描 卵泡直径＜10mm：横径与纵径的平均数 一侧或双侧卵巢中直径2－9mm的卵泡≥12个，和/或卵巢体积≥10ml 多囊卵巢的诊断标准这里同样做了细化

9 PCOS远期危害不容忽视 PCOS 患者2型糖尿病发生的风险增加
临 床动脉粥样硬化的发生率(7.2%)显著高于同龄的正常女性(0.7%) 前面我们提到了对于PCOS是一个终生的疾病，带来的近期临床表现不容我们忽视，同样的如果不及时有效的治疗，远期的危害也非常可怕。主要的远期危害包括内膜癌，糖尿病，心血管疾病以及对于血脂的不良影响 血脂异常在PCOS患者中非常常见，约70％的患者伴有血脂升高 与其它胰岛素抵抗状态相比，PCOS患者LDL呈现不成比例的异常升高 ACOG practice bulletin/International Journal of Gynecology & Obstetrics, 80 (2003); 曹泽毅等.《中华妇产科学》（第二版）,子宫内膜癌;2120－2145.

10 PCOS的近期及远期危害与高雄密切相关 抗雄是根本解决PCOS问题的关键！ LH升高 胰岛素水平升高 FSH降低或正常 卵巢产生的雄激素过多
稀发排卵 以下风险增加： 2型糖尿病 心脏疾病 胆固醇异常 高血压 血清雄激素水平升高 雌激素水平正常或偏低 血清孕激素水平降低 抗雄是根本解决PCOS问题的关键！ 从这张发病机制图可以看出， PCOS的近期及远期危害与高雄密切相关，所以抗雄是根本解决PCOS问题的关键！ 以下风险增加： 多毛症 内膜增生或癌变 不孕 异常子宫出血 HIRSUTISM ANDPOLYCYSTIC OVARIAN SYNDROME, AMERICAN SOCIETY FOR REPRODUCTIVE MEDICINE 2. Polycystic Ovary Syndrome in Adolescents, Treat Endocrinol 2003; 2 (4):

11 治疗高雄: 达英-35®更具优势 + - 达英35® 卵巢来源的雄激素过多 肾上腺来源的雄激素过多 靶器官敏感性增加 其他OC GnRH-a
地塞米松 安体舒通 这是不同的降雄药物作用机制的比较，可以看出达英对于各个环节均有作用，这也是达英临床表现突出的基础 1.Li Songxian et al. Practical Gynecological endocrinology 1998, 7: 92 2.David A. Ehrmann, Polycystic Ovary Syndrome, The new England journal of medicine 2005; 352:

12 Ethinylestradiol. EE 乙炔雌二醇 Cyproterone acetate 醋酸环丙孕酮
达英-35® CH3 OH C = O CH3 CH3 C  CH CH2 CH3 O O-C-CH3 HO O CL Ethinylestradiol. EE 乙炔雌二醇 0.035mg + Cyproterone acetate 醋酸环丙孕酮 CPA（2mg）

13 达英-35®的多环节抗雄作用 EE 升高SHBG，降低游离睾酮水平 改善高雄激素血症/体征 抑制LH的释放而减少雄激素分泌 建立规律月经
CPA 目前具有最强抗雄激素作用的孕激素 升高SHBG，降低游离睾酮水平 抑制LH的释放而减少雄激素分泌 抑制p450c17/17-20裂解酶活性，减少雄激素合成 在靶器官竞争雄激素受体，阻断外周雄激素的作用 降低5a还原酶活性，减少双氢睾酮的产生 改善高雄激素血症/体征 建立规律月经 达英的多环节抗雄作用，其中炔雌醇的作用是其它OC共有的，但是下面CPA的降雄作用是达英独有的，通过诸多环节的作用，达英可有效改善高雄的体征、血症，并且可以规律月经周期，并最终提高促排卵的效果 提高促排卵的效果 Falsetti L,Gambera A, Tisi G. Efficacy of the combination ethinyl oestradiol and cyproterone acetate on endocrine, clinical and ultrasonographic profile in polycystic ovarian syndrome. Human Reproduction,2001,16(1):36-42.

14 CPA是目前抗雄活性最强的孕激素 达英是目前抗雄活性最强的孕激素
Muhn P. et al. Drospirenone: a novel progestogen with antimineralocorticoid and antiandrogenic activity. Contraception 1995; 51: Stölzer W. et al. Tierexperimentelle Charakterisierung des Gestagens Dienogest (STS 557). II. Antigonadotrope, gestagene, estrogene und antiandrogene Wirkungen. III Jenaer Symposium zur hormonalen Kontrazeption, 1985

15 达英-35®改善PCOS患者内分泌指标 在Golland和Elstein的研究中，32名PCOS患者经过1年的达英－35®治疗后，内分泌指标有显著改善，LH、FSH、T、雄烯二酮和DHEAS在治疗3个周期后即降至正常水平，并且在整个治疗期间均维持正常。 LH:黄体生成素，FSH: 卵泡雌激素，T: 睾酮, DHEAS: 硫酸脱氢表雄酮, SHBG:性激素结合球蛋白

16 达英-35®显著改善痤疮 Aydinlik S. et al. Clin Trials J 1990; 27: 392-402
达英对于面部，胸部，背部的痤疮均有年兆的改善作用，并且随着使用时间的延长，效果更加明显 Aydinlik S. et al. Clin Trials J 1990; 27:

17 达英-35®显著降低多毛评分 这张图显示的是达英对于多毛的作用，达英同样非常有效，并且随着使用时间的延长，效果更加明显
Prelevic G M, Puzigaca Z, Balint-Peric LA. Ann New York Acad Sci 1993; 687:

18 达英-35®提高PCOS患者促排卵的疗效 这是另外一个研究结果，从这个研究可以看到达英-35®提高PCOS患者促排卵的疗效
张以文等，中华妇产科杂志1999

19 达英-35®和糖代谢 临床试验证实对糖代谢的积极作用(n=140)
胰岛素样生长因子－1（IGF-I） 在治疗12个周期时显著降低: 在60个周期时降低 42% 胰岛素样生长因子结合蛋白（IGFBP-1）在治疗12个周期时显著提高：在60个周期时升高199% 胰岛素浓度和空腹血糖：胰岛素比率在治疗期间不会发生显著变化 在治疗结束后6个月(60个周期) ，PCOS的内分泌指标，临床和超声波表现又回复治疗前状态 达英不仅有效，而且也很安全，首先看一下达英对于糖代谢的作用，研究证实对糖代谢的积极作用 PCOS患者中，胰岛素样生长因子-1的降低，可促使高雄激素的降低，从而改善高雄 的相关症状 胰岛素样生长因子结合蛋白的升高，可使结合的IGF-1增多，降低有活性的IGF-1的比 例，从而也可降低雄激素水平。 Falsetti L. et al. Efficacy of the combination ethinyl estradiol and cyproterone acetate on endocrine, clinical and ultrasonographic profile in polycystic ovarian syndrome. Human Reproduction 2001; 16 (1):

20 达英-35®和脂代谢 临床试验证实对脂代谢的积极作用 (n=72) – 通过产生抗动脉粥样硬化的脂质－载脂蛋白而纠正高雄激素血症代谢过程
甘油三脂和总胆固醇的增加并未达到病理范围，与心血管疾病的发生发展相关性很低 对于脂代谢也同样有积极的作用 Falsetti L. et al. Effects of long-term administration of an oral contraceptive containing ethinylestradiol and cypro-terone acetate on lipid metabolism in women with PCOS. Acta Obstet Gynecol Scand 1995; 74:

21 达英-35®的适应症 口服避孕 治疗女性雄激素依赖性疾病，例如：
痤疮，皮脂溢，女性雄激素性脱发，轻型多毛症，多囊卵巢综合症患者的高雄激素表现 这是达英的适应症，是目前唯一有治疗PCOS适应症的OC 目前上市的OC产品中 只有达英－35有治疗PCOS的适应症

22 已知或怀疑生殖器官或乳腺存在受性甾体激素影响的恶性肿瘤 累及血管的糖尿病 未确诊的阴道出血 对复方醋酸环丙孕酮的任何成分过敏
达英-35®的禁忌证 妊娠/哺乳 严重的肝功能损害，肝脏肿瘤 出现血栓形成或有血栓形成病史 已知或怀疑生殖器官或乳腺存在受性甾体激素影响的恶性肿瘤 累及血管的糖尿病 未确诊的阴道出血 对复方醋酸环丙孕酮的任何成分过敏 达英的禁忌，跟其它OC没有什么区别

23 达英-35®的服用用法 用药 自然月经或撤退出血的第1～5天服用 每日1片，连续服用21日 停药7日后重新开始用药
如从第2－5天开始服用，有避孕需求的，需要在服药的前7天内加用屏障避孕法 每日1片，连续服用21日 停药7日后重新开始用药 至少3～6个月，可重复使用 最后再简单总结一下达英的服用方法

24 达英-35®的服用方法 停药: 对于需要避孕的女性,口服避孕药可以长期服用,不会对生育造成影响
如果计划怀孕,则可以在服完一个周期后停药,停药后生育能力很快恢复 停药后即可安排怀孕,无需等待3-6个周期,对未来的婴儿没有影响 停药的问题 John Guillebaud (1998)

25 达英-35®副作用预防及处理 轻微的头痛可继续服药；频繁的严重头痛或首次发生偏头痛者，需停药
恶心及乳房胀痛：一般不需要特殊处理，饭后服药可避免恶心的发生 月经间期发生出血时，应继续服药，点滴出血的症状一般会消失 如出血量增多，持续时间长或反复发生，则需要查明原因适当处理 常见副作用的处理及预防

26 包装和价格 采用拜耳首创的日历式包装，服用方便 每盒含21片复方醋酸环丙孕酮 价格：69 元/盒

27 小结：达英-35®是治疗PCOS的理想药物 显著缓解PCOS患者的高雄表现 提供规律的月经周期 提高PCOS患者促排卵的敏感性
减少子宫内膜过度增生，甚至癌变风险 用是治疗最常用的药物, , , 其作用有规则月经减少子宫内膜 过度增生甚至癌变风险、减少日分泌, 继而使雄激素 分泌减少 升高性激素结合蛋白水平, 降低游离翠 酮改善多毛和座疮。多数采用雌激素为主的避孕药