第九章 化学治疗药物 Chemotherapeutic agents.

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1 第九章 化学治疗药物 Chemotherapeutic agents

2 主要内容 Chemotherapeutic agents
第一节 喹诺酮类抗菌药 quinolone antimicrobial agents 第二节 抗结核药物 tuberculostatics 第三节 磺胺类药物及抗菌增效剂 antimicrobial sulfonamides 第四节 抗真菌药物 antifugals drugs 第五节 抗病毒药物 antiviral agents 第六节 抗寄生虫药物 antiparasitic drugs 学习要求： 掌握各类药物的主要类型及基本药物 掌握左氧氟沙星、氟康唑、利巴韦林的结构、性质和应用。

3 病毒和病毒感染性疾病 RNA病毒 DNA病毒 病毒： 最小的病原微生物， 以单链或双链的核酸为核心，外层包裹蛋白质被膜。
无完整的酶系统、核糖体、线粒体及其他细胞器，不能独立繁殖， 寄生在宿主活细胞内，利用宿主的核酸、蛋白质、酶等作为自身繁殖的必须物质和能源，进行复制。 RNA病毒 风疹病毒 棒状病毒 冠状病毒 核糖核酸病毒 正黏病毒 副黏病毒 逆转录病毒 DNA病毒 痘病毒、疱疹病毒、 腺病毒、肝炎病毒

4 病毒感染性疾病 是人类的主要传染病， 病毒可侵犯不同组织器官，感染细胞引起疾病。 由病毒引起的常见疾病有：
★ ① 流行性疾病: 流行性感冒、普通感冒、麻疹、腮腺炎、 小儿麻痹症、传染性肝炎、小儿麻痹、 ★ ② 慢性感性: 乙型肝炎、艾滋病（AIDS） ★ ③ 潜伏感染: 疱疹性角膜炎、性病疱疹病毒 ★ 某些肿瘤。

5 药物类型 作用机制 药物 沙奎那韦 奈非那韦 抗病毒药物分类 抗非逆转录病毒药物 抑制病毒早期复制 金刚烷胺类 金刚烷胺 金刚乙胺
金刚烷胺 金刚乙胺 神经氨酸酶抑制剂 奥塞米韦 干扰病毒核酸复制 核苷类 碘苷 阿糖胞苷 阿昔洛韦 非核苷类 利巴韦林 影响核糖体转录 美替沙腙 酞丁胺 抗逆转录病毒药物 逆转录酶抑制剂 齐多夫定 拉米夫定 奈韦拉平 HIV蛋白酶抑制剂 沙奎那韦 奈非那韦 影响病毒复制周期的某个环节，抑制作用，非直接杀灭作用

6 抑制病毒早期复制的药物 1、M2蛋白抑制剂 2、流感病毒神经氨酸酶抑制剂

7 金刚烷胺类 结构特点： 含有饱和的三环癸烷金刚烷环， 为刚性笼状结构 对称三环状胺 作用机制： 流感病毒A 流感病毒A 抗病毒谱窄
可抑制病毒颗粒穿入宿主细胞， 也可以抑制病毒早期复制， 阻断病毒的脱壳及核酸宿主细胞的侵入。 流感病毒A 抗病毒谱窄 早期用药 保护率50-79% 中枢副作用 流感病毒A 强4-10倍 中枢副作用较低 M2 蛋白抑制剂

8 amantadine ★ 有效预防和治疗所有A型流感毒株， 尤其是亚洲流感病毒A2型毒株，
对德国水瘟病毒、B型流感病毒、一般流感病毒、呼吸合胞体病毒和某些RNA病毒也具有一定的活性。 ★ 在体外和动物模型中， 对人体不同亚型的原型A流感病毒有抑制作用。 ★ 在48h内对由A型流感病毒引起的呼吸道感染疾病有效， 而对B型流感病毒引起的呼吸道感染则无效。 金刚烷胺 ★ 口服可很好地吸收，可通过血脑屏障，并可分泌于唾液、鼻腔分泌物和乳汁中， ★ 约90%的药物以原形从肾排泄，主要从肾小管排泄。 ★ 在胃功能正常者体内t1/2为15～20h，至今尚无代谢产物的有关报道。

9 流感病毒神经氨酸酶抑制剂 特异性地抑制A、B型流感病毒神经氨酸酶，阻止子代病毒从感染细胞表面释放，
防止病毒呼吸扩散，从而抑制流感病毒的复制。 模拟过渡态类似物设计方法 模拟氧鎓离子六元环过渡态结构 设计得到第一个神经氨酸酶抑制剂DANA DANA 形成稳定的趋于平坦的含正电荷的氧鎓离子六元环过渡态

10 流感病毒神经氨酸酶抑制剂 根据NA与唾液酸结合的X-衍射晶体结构， 并利用分子模型计算和计算机辅助设计， 得到了zanamivir
只能以静脉注射、滴鼻或吸入给药。 在其基础上设计合成全碳六元环结构衍生物 奥司他韦（oseltamivir） DANA 扎那米韦 zanamivir

11 流感病毒神经氨酸酶抑制剂 ★电子等排体——含有氧正离子的六元环和环己烯环，设计全碳六元环己烯羧酸的衍生物
NA在水解神经氨酸-糖蛋白复合物时，形成稳定的趋于平坦的含正电荷的氧离子六元环过渡态 GS4071 扎那米韦 zanamivir 奥司他韦 oseltamivir ★电子等排体——含有氧正离子的六元环和环己烯环，设计全碳六元环己烯羧酸的衍生物 ★ zanamivir的C4位连有一个胍基，较强的亲水性，用极性较小的氨基代替高极性的胍基 ★ 在唾液酸和zanamivir的C6位里有一个甘油基——极性基团，用烷氧基来代替甘油基， 可以增加侧链和酶之间的疏水作用， 烷氧基的诱导效应可以降低环己烯双键的电荷密度，使之与氧离子六元环过渡态更接近。 在此基础上设计并合成得到新的NA抑制剂GS4071。

12 奥司他韦 oseltamivir 口服生物利用度80% 在肝脏经酯酶代谢转化为活性代谢物GS4071 用于预防和治疗A、B型流感
预防和治疗H5N1的首选药物 体内代谢： 磷酸奥司他韦 oseltamivir phosphate 又名：达菲 化学名：（3R，4R，5S）-4-（乙酰氨基）-5-氨基-3-（1-乙基丙氧基）-1-环己烯-1-羧酸乙酯磷酸盐 （3R，4R，5S）-4-（acetylamino）-5-amino-3-（1-ethylpropoxy）-1-cyclohexene-1-carboxylic acid ethyl ester phosphate

13 药物类型 作用机制 药物 沙奎那韦 奈非那韦 抗病毒药物分类 抗非逆转录病毒药物 抑制病毒早期复制 金刚烷胺类 金刚烷胺 金刚乙胺
金刚烷胺 金刚乙胺 神经氨酸酶抑制剂 奥塞米韦 干扰病毒核酸复制 核苷类 碘苷 阿糖胞苷 阿昔洛韦 非核苷类 利巴韦林 影响核糖体转录 美替沙腙 酞丁胺 抗逆转录病毒药物 逆转录酶抑制剂 齐多夫定 拉米夫定 奈韦拉平 HIV蛋白酶抑制剂 沙奎那韦 奈非那韦 影响病毒复制周期的某个环节，抑制作用，非直接杀灭作用

14 干扰病毒核酸复制的药物 核苷类 非核苷类 阿昔洛韦 碘苷 阿糖腺苷 利巴韦林 膦甲酸 膦乙酸

15 干扰病毒核酸复制的药物 嘧啶核苷类抗病毒药： 嘌呤核苷类抗病毒药： 碘苷 阿糖腺苷 用途： 对单纯疱疹病毒和牛痘病毒有效
对流感病毒等RNA病毒无效 用于治疗单纯疱疹性病毒所致角膜炎等 毒副作用较大 结构特点：5-位碘代-胸腺嘧啶5-位甲基 1959年 第一个 临床有效 Idoxuridine 阿糖腺苷 抗单纯疱疹病毒（HSV1\HSV2）作用 用途： 治疗单纯疱疹病毒性脑炎 带状疱疹和水痘感染 其单磷酸酯用于治疗病毒性乙型肝炎 Vidarabine 链霉菌的培养液中分离得到，可全合成

16 阿昔洛韦 Acyclovir 糖基修饰的核苷类 无环鸟苷——开环的鸟苷类似物 用途： 作用特点： 广谱抗病毒药 用于治疗疱疹性角膜炎、
生殖器疱疹、全身性带状疱疹 和 乙型肝炎 化学名： 2-氨基-1，9-二氢-9-[(2-羟乙氧基)甲基]-6H-鸟嘌呤-6-酮 2-Amino-1,9-dihydro-9-[(2-hydroxyethoxy) methyl]-6H-purin-6-one 作用特点： 显著抑制感染细胞中DNA的合成， 不影响非感染细胞的DNA的复制 作用机制： ① 在疱疹病毒感染细胞内，比正常细胞优先吸收。 由病毒的胸苷激酶迅速转化为活性的Acyclovir单磷酸酯。 ② 在细胞酶系中转化为三磷酸酯形式，部位-专一活化。 ③ Acyclovir三磷酸酯的极性较高，靶向停留在作用部位

17 Acyclovir 体内活性 Aciclovir 作用于酶-模板复合物， 在病毒和宿主之间具有很高的选择性， 很好的抗病毒前药靶向作用

18 阿昔洛韦 代谢化学 地昔洛韦 伐昔洛韦 更昔洛韦 喷昔洛韦 泛昔洛韦 西多福韦 阿德福韦 阿糖胞苷 局限： 水溶性差 口服吸收少 耐药性

19 地昔洛韦（desciclovir）和伐昔洛韦（valaciclovir）
黄嘌呤氧化酶 肝脏代谢 地昔洛韦 伐昔洛韦是aciclovir的缬氨酸酯前药 胃肠道吸收好， 在体内经肠壁或肝脏代谢生成aciclovir， 口服吸收生物利用度有所提高。 临床用于治疗急性的局部带状疱疹。 水中溶解度比aciclovir大18倍， 口服吸收好，毒副作用小， 体内被黄嘌呤氧化酶作用转化为aciclovir。

20 开环的核苷类抗病毒药物

21 更昔洛韦 ganciclovir 具有C3′-OH和C5′-OH的开环脱氧鸟苷衍生物。 其作用机制和aciclovir相似。
ganciclovir对巨细胞病毒（CMV）的作用比aciclovir强， 在抗脑脊髓炎和肠道炎方面疗效显著。 本品对病毒胸苷激酶的亲和力比aciclovir高，因此对耐aciclovir的单纯疱疹病毒仍然有效。 毒性比较大，临床上主要用于治疗巨细胞病毒引起的严重感染。

22 喷昔洛韦 penciclovir 泛昔洛韦 famciclovir ganciclovir的电子等排体，
penciclovir对单纯疱疹病毒（HSV-1和HSV-2）以及水痘带状疱疹病毒有较高的活性，但其生物利用度较低。 该化合物的三磷酸酯稳定性比aciclovir三磷酸酯的稳定性高，且在病毒感染的细胞中浓度也较高。 和aciclovir相比，ganciclovir在停药后仍可保持较长时间的抗病毒活性，aciclovir停药后其抗病毒活性会迅速消失。 是penciclovir的前体药物。 在寻找其高生物利用度药物时，得到6-去氧喷昔洛韦的双乙酰化物泛昔洛韦。 famciclovir口服后在胃肠道和肝脏中迅速被代谢产生penciclovir， 生物利用度可达77%

23 开环的核苷类抗病毒药物

24 利巴韦林 Ribavirin 非核苷类抗病毒药 衍生物 1972年 美国加州核酸研究所 首先报道 核糖核苷抗生素：
该研究所J.T.Witkowski等人 发现核糖核苷抗生素除了有抗菌活性外， 在体外还有一定的抗病毒活性， 但是其抗病毒活性不高或抗病毒谱很窄 核糖核苷抗生素： 吡唑呋喃菌素 Pyrazomycin 间型霉素 Formycin 焦土霉素 Showdomycin 结构修饰 衍生物 又名：三氮唑核苷，病毒唑（Virazole） 化学名：1-b-D-呋喃核糖基-1H-1，2，4-三氮唑-3-羧酰胺 1-b-D-ribofuranosyl- 1H-1,2,4-triazole-3-carboxamide

25 ★ 合成了一系列：β-D-呋喃核糖的咪唑和
1，2，4-三氮唑核苷的衍生物。 ★ 经体外动物实验表明， 其中Ribavirin对呼吸道合疱病毒、流感病毒、甲肝病毒、腺病毒等多种RNA和DNA病毒均有明显抑制作用 ★ 得到广谱抗病毒药物

26 Ribavirin 广谱抗病毒药 体内和体外均对RNA病毒和DNA病毒有活性
★ 对多种病毒，如呼吸道合胞病毒、副流感病毒、单纯疱疹病毒、带状疱疹病毒等有抑制作用； ★ 对流感（流感病毒A和B）、腺病毒肺炎、甲肝、疱疹、麻疹等有防治作用。 毒副作用： 体内消除慢（停药后4周尚不能完全自体内消除） 致畸作用，禁用与孕妇及准孕妇 大剂量使用，心脏损害

27 Ribavirin 作用机制： X-射线晶体衍射表明： 与鸟苷的空间结构有很大的相似性， 若将其酰胺基团旋转后 与腺苷的空间结构也很相似。
是磷酸腺苷（AMP）和磷酸鸟苷（GMP）生物合成前体氨基咪唑酰氨核苷（AICAR）的类似物

28 Ribavirin 作用机制： Ribavirin进入被病毒感染的细胞后 迅速被嘌呤核苷激酶磷酸化， 其产物作为病毒合成酶的竞争性抑制剂
体内代谢产物均有活性 代谢产物：一磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯、1、2、4-三氮唑-3-羧酰胺 利巴韦林一磷酸酯可以抑制单磷酸次黄嘌呤核苷（IMP）脱氢酶，抑制GMP的生物合成。 利巴韦林三磷酸酯抑制mRNA的5′末端鸟嘌呤化和末端鸟嘌呤残基的N7甲基化，并且与GTP和ATP竞争抑制RNA聚合酶。

29 Ribavirin 构效关系 三唑环3-位酰胺基 三氮唑环 核糖基上三个羟基的修饰
② 对3位伯酰胺基进行适当的修饰可保留其抗病毒活性，如C-3脒基衍生物、C-3硫代氨甲酰基的衍生物、1，2，4-三氮唑-3-硫代甲酰胺等化合物都具有抗病毒活性，且体内毒性降低； 三唑环3-位酰胺基 三氮唑环 ① 将1，2，4-三氮唑杂环变为1，2，3-三氮唑杂环，或对杂环进行取代，或对糖基部分进行修饰均会导致抗病毒活性降低或丧失。 ③ 利巴韦林-5′-单磷酸、利巴韦林-3′， 5′-环磷酸酯、2′，3′，5′-三-O-乙酰基衍生物也表现独特的抗病毒活性， 尽管2′，3′，5′-三-O-乙酰基衍生物的体外抗病毒活性较弱。 核糖基上三个羟基的修饰

30 其他非核苷类药物 PFA和PAA可看作是焦磷酸的类似物，
膦甲酸 膦甲酸钠 膦乙酸 phosphonoformic acid foscarnet sodium phosphonoacetic acid PFA和PAA可看作是焦磷酸的类似物， 直接结合于病毒DNA聚合酶上的焦磷酸结合位点上，抑制病毒DNA聚合酶，抑制疱疹病毒的复制， 还可以抑制HIV逆转录病毒，用于治疗艾滋病的综合征 。

31 药物类型 作用机制 药物 沙奎那韦 奈非那韦 抗病毒药物分类 抗非逆转录病毒药物 抑制病毒早期复制 金刚烷胺类 金刚烷胺 金刚乙胺
金刚烷胺 金刚乙胺 神经氨酸酶抑制剂 奥塞米韦 干扰病毒核酸复制 核苷类 碘苷 阿糖胞苷 阿昔洛韦 非核苷类 利巴韦林 膦甲酸钠 影响核糖体转录 美替沙腙 酞丁胺 抗逆转录病毒药物 逆转录酶抑制剂 齐多夫定 拉米夫定 奈韦拉平 HIV蛋白酶抑制剂 沙奎那韦 奈非那韦 影响病毒复制周期的某个环节，抑制作用，非直接杀灭作用

32 影响核糖体转录 作用机制 阻断细胞核糖体中 mRNA的翻译和转录 减少病毒蛋白质的合成 酞丁胺 Ftibamzone 缩氨硫脲类抗病毒药物
美替沙腙 Metisazone 治疗牛痘综合征 天花的预防治疗 酞丁胺 Ftibamzone 缩氨硫脲类抗病毒药物 滴眼剂治疗各型沙眼 外用油膏治疗单纯疱疹、带状疱疹及尖锐湿疣

33 药物类型 作用机制 药物 沙奎那韦 奈非那韦 抗病毒药物分类 抗非逆转录病毒药物 抑制病毒早期复制 金刚烷胺类 金刚烷胺 金刚乙胺
金刚烷胺 金刚乙胺 神经氨酸酶抑制剂 奥塞米韦 干扰病毒核酸复制 核苷类 碘苷 阿糖胞苷 阿昔洛韦 非核苷类 利巴韦林 影响核糖体转录 美替沙腙 酞丁胺 抗逆转录病毒药物 逆转录酶抑制剂 齐多夫定 拉米夫定 奈韦拉平 HIV蛋白酶抑制剂 沙奎那韦 奈非那韦 其他药物 影响病毒复制周期的某个环节，抑制作用，非直接杀灭作用

34 抗逆转录病毒药物 获得性免疫缺陷综合症，又称艾滋病（AIDS）， 是一种被称为人类免疫缺陷病毒（HIV）感染所引起的。
HIV-1是從黑猩猩（Chimpanzee, Pan troglodytes）的猴免疫缺陷病毒（Simian Immunodeficiency Virus, SIV）跨種感染進化而來； HIV-2是從幾內亞比索的烏黑白眉猴（Sooty Mangabey, Cercocebus atys）的另一種猴免疫缺陷病毒跨種感染而來。

35 抗艾滋病药物（anti-AIDS agents）
★ 逆转录酶 HIV进入宿主细胞后，逆转录酶就会利用病毒的RNA合成DNA ★ 整合酶 所合成的DNA模板通过整合酶的作用装配到宿主基因中去。 HIV病毒基因通过gag，pol，env基因得以编码。其编码遵循宿主细胞转录机制并被病毒基因所控制。 ★ 蛋白酶 聚蛋白在前基因组55位gag基因和160位pol基因的作用下合成。这种gag和pol的产物在一种被病毒自身编码片段（P17，P24，P7和P6）的蛋白酶作用下产生易感染的病毒微粒。

36 鸡尾酒疗法 抗艾滋病药物 anti-AIDS agents ★ 在病毒的复制过程中， 逆转录酶（RT）、整合酶和蛋白酶是关键的三个酶，
任何一个酶的失活都将会阻碍病毒的复制。 ★ 目前的所有抗HIV药物都是与作用于这三个酶中某一个酶有关。 鸡尾酒疗法 药物类型 药物名称 逆转录酶抑制剂 齐多夫定 司他夫定 扎西他滨 拉米夫定 恩曲他滨 阿巴卡韦 核苷类 奈韦拉平 依法韦仑 地拉韦啶 非核苷类 HIV蛋白酶抑制剂 沙奎那韦 茚地那韦 利托那韦 洛匹那韦 安普那韦 奈非那韦 拟肽类/非肽类

37 抗艾滋病药物 anti-AIDS agents
药物类型 药物名称 逆转录酶抑制剂 齐多夫定 司他夫定 扎西他滨 拉米夫定 恩曲他滨 阿巴卡韦 核苷类 奈韦拉平 依法韦仑 地拉韦啶 非核苷类 HIV蛋白酶抑制剂 沙奎那韦 茚地那韦 利托那韦 洛匹那韦 安普那韦 奈非那韦 拟肽类/非肽类

38 逆转录酶抑制剂 Reverse Transcriptase Inhibitors
齐多夫定 Zidovudine 核苷类逆转录酶抑制剂 ★ 1964年首次合成。 ★ 作为抗癌剂，后来证明具有抗鼠逆转录酶活性 ★ 1972年被用于抑制单纯疱疹病毒复制的研究 ★ 1984年发现其对 HIV 有抑制作用 ★ 1987年被批准作为第一个抗艾滋病毒药物上市 ★ 又名: 叠氮胸苷 Azidethymidine 缩写AZT ★ 商品名：克度；立妥威 Retrovir ★ 化学名： 3′-叠氮-2′3′-脱氧胸腺嘧啶 3′-Azido-2′3′-deoxythymidine

39 Zidovudine 作用机制 高选择性抗病毒作用 AZT是脱氧核苷酸的类似物， 在体内转化成活性的三磷酸核苷衍生物（AZTTP），
合成HIV的DNA逆转录酶底物 脱氧胸腺嘧啶核苷 高选择性抗病毒作用 AZT是脱氧核苷酸的类似物， 在体内转化成活性的三磷酸核苷衍生物（AZTTP）， 与天然的三磷酸脱氧核苷（TTP）竞争性与HIV逆转录酶（RT）结合， 抑制RT的作用，阻碍前病毒的合成。

40 Zidovudine 作用机制 AZTDP AZTTP 胸苷酸激酶 + - 核苷二膦酸激酶 AZT进入HIV感染的细胞内，
限速步骤： 细胞内一膦酸AZT浓度较高，竞争性抑制细胞内胸苷激酶的活性，使细胞内TTP含量减少，增加AZT的抗HIV作用及细胞毒性。 胸苷 激酶 + - 胸苷酸激酶 AZTDP 核苷二膦酸激酶 AZT进入HIV感染的细胞内， 由宿主细胞内的胸苷激酶、胸苷酸激酶及核苷二膦酸激酶磷酸化， 生成5’-磷酸化AZTTP AZTTP

41 Zidovudine 作用机制 AZTTP Zidovudine在细胞内转化为活性AZTTP才能发挥作用。
脱氧核苷酸 合成HIV的DNA逆转录酶底物 脱氧胸腺嘧啶核苷 Zidovudine在细胞内转化为活性AZTTP才能发挥作用。 ★ AZTTP是HIV-1逆转录酶底物的竞争性抑制剂。 ★ 由于其结构3′-位为叠氮基，当其结合到病毒DNA链的3′末端时，不能再进行5′-3′磷酸二酯键的结合，终止了病毒DNA链的延长。 ★ 高选择性抗病毒作用：AZTTP对HIV-1逆转录酶的亲和力比细胞DNA聚合酶强100倍。

42 Zidovudine 代谢 肝脏 + - 口服吸收迅速，有首过效应，生物利用度为52% ～ 75%，蛋白结合率为34% ～ 38%。
+ - 口服吸收迅速，有首过效应，生物利用度为52% ～ 75%，蛋白结合率为34% ～ 38%。 口服t1/2为1h，静滴t1/2为1.1h。 在肝脏内代谢，转化为非活性物质5′-叠氮胸苷葡萄糖醛酸（GAZT）。 78%经尿液排出（其中14%以原药形式）。 毒副作用：骨髓抑制，30%-40%出现贫血和粒细胞减少——定期输血

43 Zidovudine 构效关系 碱基—胸腺嘧啶T 2’3’位-去氧 3’位-非羟基，为其他取代基
用腺嘌呤A、鸟嘌呤G、胞嘧啶C取代仍有活性； 用脲嘧啶U取代无活性。 取代基活性F>NH2>H>N3, 可以为2’3’-双键 用硫、磺酰基取代形成醚键或氧桥， 活性大大降低 2’3’位-去氧 3’位-非羟基，为其他取代基

44 Zidovudine 构效关系 5’位-羟基 1’-位构型 酯化、醚化 活性降低或消失； NH2、F取代后活性保持
糖的构型与药物产生耐受性的速率有关

45 Zidovudine 耐药性 分子生物学研究表明 其耐药性与 HIV-1合成逆转录酶 的pol基因区 发生多点突变有关。
67 70 215 219 天冬氨酸（Asp），赖氨酸（Lys），苏氨酸（Thr） 天冬酰胺（Asn），精氨酸（Arg），苯丙氨酸（Phe） 酪氨酸（Tyr）， 谷氨酰胺（Gln） /Tyr 这4个氨基酸都位于PT的氨基末端，具有识别核苷酸和多聚酶的功能。 Zidovudine 耐药性 分子生物学研究表明 其耐药性与 HIV-1合成逆转录酶 的pol基因区 发生多点突变有关。 Larder等从接受Zidovudine治疗初期的不同艾滋病人血样中分离的病毒株， 由其合成逆转录酶的pol基因区核苷酸序列推导出氨基酸序列： 从接受Zidovudine治疗后的病人血样中分离的HIV-1中测得的氨基酸序列：

46 抗艾滋病药物 anti-AIDS agents
药物类型 药物名称 逆转录酶抑制剂 齐多夫定 司他夫定 扎西他滨 拉米夫定 恩曲他滨 阿巴卡韦 核苷类 奈韦拉平 依法韦仑 地拉韦啶 非核苷类

47 抗艾滋病药物（anti-AIDS agents）
拉米夫定 lamivudine 3TC 是zalcitabine糖环上3′位的—CH2—被电子等排体—S—取代得到的硫代胞苷化合物。 有β-D-（+）及β-L-（－）两种异构体，都具有较强的抗HIV-1的作用。 但其β-L-（－）的异构体对胞苷-脱氧胞苷脱氨酶的脱氨基作用有拮抗作用。 其作用机制和zidovudine相似。 lamivudine对逆转录酶的亲和力大于人DNA聚合酶的亲和力，具有选择性作用。 抗病毒作用强而持久，且能提高机体免疫功能。 还具有抗 HBV 的作用，口服吸收良好，生物利用度可达72%~95%。 临床上可单用或与AZT合用治疗病情恶化的晚期 HIV 感染患者。 lamivudine的骨髓抑制及周围神经毒性比其他几个核苷衍生物都小，这可能与其对线粒体DNA聚合酶抑制作用很小有关。但lamivudine的β-D-（+）异构体骨髓毒性高出β-L-（－）异构体10倍。

48 抗艾滋病药物（anti-AIDS agents）
恩曲他滨（emtricitabine，FTC） 司他夫定（stavudine，d4T） 为脱氧胸苷的脱水产物，引入2′，3′-双键。对酸稳定，经口服吸收良好。 在lamivudine结构的胞嘧啶5位引入氟原子得到的衍生物 对HIV和HBV均有较强的抑制作用， 和其他抗艾滋病药一起使用具有很好的协同作用。 对HIV-1和HIV-2有同等抑制作用， 对zidovudine产生耐药性的HIV病毒株，有抑制作用， 骨髓毒性比zidovudine低10倍以上。 适用于对zidovudine、zalcitabine等不能耐受或治疗无效的艾滋病及其相关综合征。

49 抗艾滋病药物（anti-AIDS agents）
阿巴卡韦（abacavir） 扎西他滨（zalcitabine，ddC） 作用机制zidovudine相同 和zidovudine联用时，有加合和协同的抗病毒作用。 通常本品与zidovudine替换使用或联合使用，可有效抑制病毒的复制和疾病的发展。 其主要副作用是周围神经病变。 碳环核苷类药物，常用其硫酸盐， 与其他药物一起合用用于治疗AIDS abacavir口服吸收好（>75%）， 能穿过中枢神经系统（CNS）， 未发现有药物－药物的相互作用。 本品的主要副作用有头痛、恶心、呕吐和皮疹。

50 抗艾滋病药物 anti-AIDS agents
药物类型 药物名称 逆转录酶抑制剂 齐多夫定 司他夫定 扎西他滨 拉米夫定 恩曲他滨 阿巴卡韦 核苷类 奈韦拉平 依法韦仑 地拉韦啶 非核苷类 HIV蛋白酶抑制剂 沙奎那韦 茚地那韦 利托那韦 洛匹那韦 安普那韦 奈非那韦 拟肽类/非肽类

51 非核苷类逆转录酶抑制剂 与核苷类 RT 抑制剂不同，不需要磷酸化活化， 直接与病毒RT催化活性部位的P66疏水区结合，
依法韦仑 奈韦拉平 地拉韦啶 efavirenz nevirapine delavirdine 与核苷类 RT 抑制剂不同，不需要磷酸化活化， 直接与病毒RT催化活性部位的P66疏水区结合， 使酶蛋白构象改变而失活，从而抑制HIV-1的复制。 非核苷类逆转录酶抑制剂不抑制细胞DNA聚合酶，因而毒性小。但容易产生耐药性， 故临床上非核苷类逆转录酶抑制剂通常不单独使用， 和核苷类药物一起使用，可产生增效作用。

52 奈韦拉平 nevirapine 第一个 二吡啶并二氮卓酮类NNRTIs Boenringer Ingelheim研发
1996年9月FDA批准上市 专一性的HIV-1逆转录酶抑制剂。 进入细胞后，不需通过磷酸化来激活， 可与逆转录酶的非底物结合部位结合，抑制逆转录酶的活性。 nevirapine仅可抑制HIV病毒的逆转录酶活性，对其他的逆转录酶无作用。 nevirapine在使用中最大的问题是快速诱导抗药性。 体外试验表明，nevirapine一旦和病毒接触后，很快就诱导抗药性，抗药病毒株对nevirapine的敏感性降低了400倍。 临床试验也证实nevirapine在用药1～2周内即失去抗病毒作用。 本品只能与核苷类抑制剂联合使用治疗成年晚期HIV感染患者。

53 非核苷类逆转录酶抑制剂 依法韦仑 efavirenz 地拉韦啶（delavirdine）
Merck Sharp & Donme研发，1998年上市 是野生型和耐药变异型HIV-1的有效抑制剂， 现行国际艾滋病治疗指南推荐NNRTIs类首选药物 和茚地那韦合用可显著增加CD4+细胞的数量和减少HIV-RNA的量。 每天只需服用一次，减少患者服药的数量。且价格便宜，对成年和儿童患者都可以使用，用于抗病毒联合治疗。 美国Pharmacia&Upjohn研发 1997年上市 抑制HIV-1逆转录酶的非核苷类似物，直接与逆转录酶结合，抑制RNA和DNA依赖性的DNA多聚酶的活性。 不抑制HIV-2逆转录酶和人体本身细胞的DNA多聚酶α、γ、δ

54 抗艾滋病药物 anti-AIDS agents
药物类型 药物名称 逆转录酶抑制剂 齐多夫定 司他夫定 扎西他滨 拉米夫定 恩曲他滨 阿巴卡韦 核苷类 奈韦拉平 依法韦仑 地拉韦啶 非核苷类 HIV蛋白酶抑制剂 沙奎那韦 茚地那韦 利托那韦 洛匹那韦 安普那韦 奈非那韦 拟肽类/非肽类 沙奎那韦 茚地那韦 saquinavir indinavir

55 HIV蛋白酶抑制剂（HIV protease inhibitors）
其作用是将gag基因和gag-pol基因表达产生的多聚蛋白裂解，变成各种有活性的病毒结构和酶。此过程在HIV病毒的成熟和复制过程中起到非常关键的作用。 研究结果表明，抑制该酶的活性会产生无感染能力的未成熟的子代病毒，从而阻止病毒进一步感染的进行。 HIV蛋白酶为含有99个氨基酸残基的同质二聚体，其中Asp25和Asp25’的羧基参与底物蛋白肽键的裂解过程。 在催化过程中，作为底物的多聚蛋白与蛋白酶的Gly27和Gly27’的羰基形成一对氢键，Ile50和Ile50’与水分子的氧原子形成氢键，水分子的两个氢原子与底物的羰基形成另一对氢键。当酶的底物肽键被水解时，被剪切的酰胺的羰基由sp2杂化的平面转变成偕二醇的sp3四面体构型的过渡态，而形成的偕二醇的羟基与Asp25和Asp25’形成一对氢键。

56 HIV蛋白酶抑制剂（HIV protease inhibitors）
沙奎那韦 saquinavir 茚地那韦 indinavir 20世纪90年代初，罗氏研发， 1995年FDA批准上市 第一个拟肽类HIV蛋白酶抑制剂 竞争性抑制HIV蛋白酶对gag 和 pol的裂解，生成无活性的HIV颗粒 多与AZT 和 3TC联合用药 广泛应用的三联疗法

57 利托那韦 洛匹那韦 ritonavir lopinavir

58 主要内容 自学 青蒿素 Chemotherapeutic agents
第一节 喹诺酮类抗菌药 quinolone antimicrobial agents 第二节 抗结核药物 tuberculostatics 第三节 磺胺类药物及抗菌增效剂 antimicrobial sulfonamides 第四节 抗真菌药物 antifugals drugs 第五节 抗病毒药物 antiviral agents 第六节 抗寄生虫药物 antiparasitic drugs 自学 青蒿素

59 祝 进步