糖皮质激素的规范使用 (肾脏病专家共识2009年）

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1 糖皮质激素的规范使用 (肾脏病专家共识2009年）

2 糖皮质激素的定义 糖皮质激素(Glucocorticoid，GC)是由肾上腺皮质束状带合成和分泌的一类激素的总称，其特征是具有21个碳原子的典型的固醇结构，其代表是皮质醇。

3 正常人体每天皮质醇的分泌量约20mg，由下丘脑-垂体轴(HPA)通过促肾上腺皮质激素(ACTH)控制，具有24小时的生物节律，凌晨血浆内浓度最低，随后血浓度升高，上午8点左右血浓度最高。

4 糖皮质激素的作用机理 主要包括四个方面，不同剂量和用法时，作用机制和途径不完全相同。
小剂量时，糖皮质激素主要通过与其受体结合而调节相关基因的转录和蛋白表达，起效较慢。 大剂量使用时，则可通过与糖皮质激素受体结合后的非基因效应、与膜受体结合后的生化效应和与低亲和力受体结合而发挥作用，起效快。

5 糖皮质激素的作用 糖皮质激素作用广泛而复杂，且随剂量不同而异。生理情况下所分泌的糖皮质激素主要影响物质代谢过程，超生理剂量的糖皮质激素尚有抗炎、免疫抑制等药理作用。

6 糖皮质激素的种类和临床选择（一） 糖皮质激素的种类繁多，可根据半衰期不同分成短效、中效和长效三种。
短效：生物半衰期6-12h，如可的松、氢化可的松； 中效：生物半衰期12-36h，如泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙； 长效：生物半衰期48-72h，如地塞米松、倍他米松。

7 糖皮质激素的种类和临床选择（二） 糖皮质激素分子结构的微小改变会对其作用产生很大影响。
糖皮质激素的基本结构是由21个碳原子组成的固醇结构，泼尼松、泼尼松龙、地塞米松、甲泼尼龙的C1＝C2为双键结构，使糖皮质激素作用增强而盐皮质激素作用下降，抗炎作用增加。 氢化可的松则无C1＝C2结构。C6位甲基化(如甲泼尼龙)，可使亲脂性增加，组织渗透性提高，从而使药物能够快速到达作用靶位，起效迅速、抗炎活性增加。

8 糖皮质激素的种类和临床选择（三） 另外，C11位羟基化(泼尼松龙、甲泼尼龙和氢化可的松等)则为活性形式，无需肝脏转化，肝脏疾病时使用一方面不会增加肝脏负担，另一方面也不会因肝脏转化减少而影响药物的作用；泼尼松则C11位尚未羟基化，必须通过肝脏转化，在肝功能损害时应避免使用。地塞米松C9位氟化，虽然抗炎活性增强，但对HPA轴抑制增加，肌肉毒性增加，而泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙则无氟化。

9 糖皮质激素的基本结构及变异 HO 11 20 O 3 6 19 16 17 OH C=O CH2OH 21 9 CH3 F CH3
虽然糖皮质激素都有相同的基本结构－21碳的四环甾核，C3的酮基和C17上的二碳侧链及C4-5双键是保持生理活性的必须基团。 为了提高糖皮质激素的临床疗效，对上述甾核的化学结构进行改造。目前临床常用的糖皮质激素的化学结构的不同主要有以下几点： C1-2双键 C6的甲基 C9的氟基 C11的羟基 CH3

10 糖皮质激素的结构特点 C1=C2双键结构： 糖皮质激素作用 盐皮质激素作用 加强抗炎活性 HO 11 20 O 3 6 19 16 17
OH C=O CH2OH 21 9 CH3 C1-2双键－糖皮质激素活性；盐皮质激素活性。从而增加抗炎疗效的同时，减少水钠潴留的副作用。

11 糖皮质激素的结构特点 C6甲基化： 亲脂性,快速到达作用靶位 组织渗透, 靶器官浓度高 迅速起效、增加抗炎活性 HO 11 20 O 3
19 16 17 OH C=O CH2OH 21 9 CH3 C6甲基化： 亲脂性,快速到达作用靶位 组织渗透, 靶器官浓度高 迅速起效、增加抗炎活性 C6的甲基－增加亲脂性，快速到达作用靶位；增加组织渗透，使得靶器官有较高浓度。从而在临床上迅速起效，且有较强的抗炎活性。

12 糖皮质激素的结构特点 C9位氟化：  抗炎活性  对HPA轴的抑制  肌肉毒性 同时增加疗效和副作用 HO 11 20 O 3 6
19 16 17 OH C=O CH2OH 21 9 CH3 F C9位氟化：  抗炎活性  对HPA轴的抑制  肌肉毒性 同时增加疗效和副作用 C9的氟基－增加抗炎活性；但同时增加肌肉毒性，导致肌无力和萎缩；且较强的抗炎活性也使得对HPA轴的抑制时间和抑制强度明显增加。

13 糖皮质激素的结构特点 C11位羟基化： 才具有抗炎作用 若为酮基则需在肝脏内转化 肝功能不全时则不能转化 无需经肝脏转化直接起效 HO 11
20 O 3 6 19 16 17 OH C=O CH2OH 21 9 CH3 C11位羟基化： 才具有抗炎作用 若为酮基则需在肝脏内转化 肝功能不全时则不能转化 无需经肝脏转化直接起效 C11的羟基－是糖皮质激素具有生物活性的基础。有的的激素如强的松，在C11是酮基，则必须经肝脏转化，还原成C11羟基的强的松龙在能发挥疗效。

14 甲基强的松龙 氢化可的松 强的松龙 强的松 地塞米松 HO 11 20 O 3 6 19 16 17 OH C=O CH2OH 21 9
F HO 11 20 O 3 6 19 16 17 OH C=O CH2OH 21 9 CH3 地塞米松 这张图一目了然的显示出临床常用的5中糖皮质激素各自化学结构的变化，从而也可以推断出它们的临床特征。 只有甲强龙在C6位上才有甲基 ，而其他任何激素都没有 。 从激素的分类来说 ，又可以分为含氟激素和不含氟激素2类。 具体这些激素的差异在接下来的几张幻灯片再进行详细比较。

15 糖皮质激素的种类和临床选择（四） 目前，在肾脏病临床治疗上最为常用的是中效糖皮质激素制剂，即泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙。其中甲泼尼龙具有以下药理学特性和优点，是较为理想的糖皮质激素制剂之一： ①C6位甲基化使其亲脂性增强，能快速到达作用部位； ②为一种活性药物，不需经肝脏转化； ③与血浆蛋白的结合较少，血浆游离成分较多，而只有游离的糖皮质激素才有药理学活性，因此甲泼尼龙有效药物浓度较高，有利于发挥治疗作用；

16 甲强龙的分子结构特点及优势 C1=C2双键－增加抗炎活性 盐皮质激素活性减弱 C6甲基化 －迅速起效， 糖皮质激素活性增加
HO 11 20 O 3 6 19 16 17 OH C=O CH2OH 21 9 CH3 F C1=C2双键－增加抗炎活性 盐皮质激素活性减弱 C6甲基化 －迅速起效， 糖皮质激素活性增加 C9未氟化 －HPA轴抑制弱 肌肉毒性少 C11羟基化 －使其无需肝脏转化， 减轻肝脏负担 再次总结甲强龙在分子结构的优势：C1-2位双键；C6位甲基；C9位未氟化；C11位羟基。

17 糖皮质激素的种类和临床选择（五） ④与受体的亲和力最高，而通常情况下糖皮质激素的抗炎和免疫调节等作用主要是通过糖皮质激素受体介导的；
⑤血浆蛋白结合率为一种恒定的线性关系，其游离部分始终与剂量成正比，对一个确定的剂量，有效浓度是已知的，因此可以通过这一线性关系来预测激素剂量的改变而带来的血浆游离糖皮质激素的变化，并进一步预估对患者病情所带来的影响；而泼尼松龙与蛋白的结合为非线性关系，随着药物剂量降低，与蛋白的结合逐渐增多，而游离活性药物逐渐减少；

18 糖皮质激素的种类和临床选择（六） ⑥甲泼尼龙的血浆清除率稳定，不会随时间的延长而增加，而泼尼松龙的血浆清除率随着用药时间的延长而明显增加，因此长期用药时泼尼松有效血药浓度下降； ⑦盐皮质激素样作用弱，水钠潴留副作用较小。 糖皮质激素分子结构和药理学特性的不同可能带来临床疗效及安全性的差异。有报道在肾移植术后患者应用甲泼尼龙组长期肾存活率显著高于泼尼松龙组。

19 糖皮质激素的比较 甲强龙：最佳的疗效、安全比 氢化可的松 20 1.0 100 90 8-12 1.25-1.50 2＋ ++ 强的松 5
等效 剂量 (mg) 相当 抗炎 作用 受体 亲和力 与白蛋白的亲和力 血浆 半衰期(分) 生物 半衰期(小时) HPA 抑制时间 (天) 盐皮质 激素 作用 对 糖代谢 影响 对蛋白质代谢 影响 对 神经精神影响 氢化可的松 20 1.0 100 90 8-12 2＋ ++ 强的松 5 4.0 68 60 18-36 1＋ + 强的松龙 220 61 200 甲强龙 4 5.0 1190 74 180 去炎松 190 － 300 2.25 +++ 倍他米松 0.75 25 540 >100 36-72 3.25 地塞米松 710 >300 2.75 这张表从疗效和安全性等方面来全面比较目前临床使用的糖皮质激素： 等效剂量：不同糖皮质激素以此剂量相互换算； 受体亲和力：糖皮质激素通过与受体结合而发挥抗炎作用，甲强龙受体亲和力最高，在临床上可以快速起效，抗炎作用更强； 与白蛋白的亲和力：一些白蛋白缺乏的病理情况，可能增加氟化GCS（如地塞米松）的游离成分，导致剂量过多。 血浆半衰期和生物半衰期：半衰期短的GCS需要多次给药，且由于维持疗效时间短而不适合ADT疗法；半衰期长的GCS对HPA轴的抑制时间长，停药时会出现Addison样症状，且也不适合ADT疗法；只有中效GCS（如甲强龙）才是最佳选择。 盐皮质激素样作用：会引起水钠潴留、高血压、水肿、心功能不全、低钾血症和肌无力； 对糖代谢、蛋白质代谢及神经精神的影响：甲强龙对此的影响较小； 临床上选择合适的GCS时，不是片面的仅看疗效和副作用，而是將二者综合来选择一个最合适的GCS。甲强龙就是这样一个有着疗效和安全性最佳平衡的糖皮质激素。

20 不同种类激素的作用特点比较 抗炎强度 等效剂量（mg） 糖皮质激素作用 盐皮质激素作用 血浆半衰期（min） 与胎儿肺部受体亲和（2℃时）
对HPA轴抑制作用 对HPA轴抑制时间（d） 氢化可的松 1 20 90 100 泼尼松 4 5 0.8 60 泼尼松龙 200 220 甲泼尼龙 0.5 180 1190 氟羟泼尼松龙 190 2.25 倍他米松 25 0.75 20-30 710 50 3.25 地塞米松 540 2.75

21 糖皮质激素剂量换算 美卓乐4mg 氢化可的松 强的松 强的松龙 甲泼尼龙 去炎松 地塞米松 20mg 5mg 4mg 0.75mg
根据GCS间的等效剂量，美卓乐片剂与临床目前常用的口服GCS（强的松、强的松龙、地塞米松）等替换时，换算特别方便，简单的就是“一片换一片”。

22 糖皮质激素应用的注意事项 有以下情况一般不使用糖皮质激素，包括活动性消化性溃疡、肝硬化和门脉高压引起的消化道大出血、新近接受胃肠吻合术。
有以下情况时使用糖皮质激素应严格掌握指征，用药过程中密切随访，及时防治副作用，包括严重感染(病毒、细菌、真菌和活动性结核等)，严重的骨质疏松，严重糖尿病，严重高血压，精神病，青光眼，病毒性肝炎。

23 糖皮质激素的应用方法 口服用药：成人口服剂量一般不超过1mg/kg泼尼松(龙)(最大剂量不超过80mg/d)或甲泼尼0.8mg/kg/d。
建议清晨一次顿服，以最大限度地减少对HPA轴的抑制作用。 逐步减量，减量时也可采取隔日清晨顿服。 静脉用药：严重水肿时，因胃肠道水肿影响糖皮质激素的吸收，可采用静脉用药。病情严重时也可应用甲泼尼龙静脉冲击治疗，剂量 g/d×3天，必要时重复1-2个疗程。

24 激素治疗反应的判断 在肾病综合征时，根据应用激素后患者蛋白尿量的变化判断治疗反应。
激素敏感：足量泼尼松(龙)1mg/kg/d或甲泼尼龙0.8mg/kg/d治疗8周内连续三天尿蛋白<0.3g/24h。局灶节段性肾小球硬化患者对糖皮质激素的治疗反应较慢，判断激素疗效的时间可延长到16周。 激素依赖：激素治疗有效，激素减量过程中或停药后2周内复发，连续2次以上。 激素抵抗：使用足量泼尼松(龙)1mg/kg/d或甲泼尼龙0.8mg/kg/d 8周无效，局灶节段性肾小球硬化的判断时间应延长为16周。

25 糖皮质激素的副作用（一） 糖皮质激素的副作用取决于剂量和时间。一般大剂量或长期应用易出现副作用。主要副作用包括：
肾上腺：肾上腺萎缩，库欣综合征； 心血管系统：高脂血症，高血压，动脉粥样硬化、血栓形成； 中枢神经系统：行为、认知、记忆和精神改变； 胃肠道系统：胃肠道出血，胰腺炎，消化性溃疡； 免疫系统：免疫力低下，易患感染尤其是重症感染；

26 糖皮质激素的副作用（二） 皮肤：萎缩，伤口愈合延迟，红斑，多毛，口周皮 炎，糖皮质激素诱发的痤疮、紫纹和毛细血管扩张等；
皮肤：萎缩，伤口愈合延迟，红斑，多毛，口周皮 炎，糖皮质激素诱发的痤疮、紫纹和毛细血管扩张等； 骨,肌肉系统：骨坏死，肌萎缩，骨质疏松症，长骨 生长延缓； 眼：白内障，青光眼； 肾：水钠潴留，低钾血症； 内分泌系统：对内源性垂体-下丘脑轴的抑制导致肾上腺萎缩和肾上腺皮质功能低下，类固醇性糖尿病； 生殖系统：青春期延迟，胎儿发育迟缓。性腺机能减退改变。

27 谢谢