加拿大McGill大学联合培养医学博士 中华医学会糖尿病学会第六届青年委员 中华医学会内分泌学会糖尿病学组委员

Presentation on theme: "加拿大McGill大学联合培养医学博士 中华医学会糖尿病学会第六届青年委员 中华医学会内分泌学会糖尿病学组委员"— Presentation transcript:

1 加拿大McGill大学联合培养医学博士 中华医学会糖尿病学会第六届青年委员 中华医学会内分泌学会糖尿病学组委员 陕西省糖尿病学会委员兼青委副主任委员 西交大医院内分泌科副主任医师 硕士研究生导师

2 矮小症 short stature 西安交通大学第一医院 崔巍

3 矮小也是一种疾病 中国目前有800万矮小人，这个群体以每年161万人的速度递增。
2007年，上海，对城郊6至18岁的70431名中小学生的调查显示，矮小症患病率达3.77％。

4 六成矮小症患儿有心理隐患 社会问题

5 什么是矮小症 一般来说，如果在相似环境下，同种族、同性别、同年龄患者身高低于正常人群平均身高两个标准差以上或第三百分位以下，就能诊断为矮小症。 孩子身高增长速度也可以作为一个评判标准， 3岁以下 小于7厘米/年； 3岁～青春期前 小于3～5厘米/年； 青春期 小于5～6厘米/年， 都属于身高增长缓慢。

6

7 身材矮小的病因/分类 生长激素缺乏性矮小 （GHD） 非生长激素缺乏性矮小 （非GHD）

8 矮身材的病因 生长激素缺乏性矮小 特发性GHD 1、典型的GHD 2、GHD分泌型紊乱 器质性GHD 1、先天性GHD 2、继发性GHD

9 非GHD 非生长激素缺乏性矮小 特发性矮小 Turner 宫内发育不良 慢性肾衰性矮小 软骨发育不全

10 骨软骨增生不良 三体综合症唐氏综合征 Noonan 综合症 Turner 综合症 12q22-qter

11

12 生长发育的基础知识 儿童生长发育基础概念 身高正常的判断方法 青春期概念及发育变化 骨生长的概念 骨龄的概念及临床意义

13 正常的生长发育

14 生长发育是一个遗传决定的稳定的过程。 生物体都能通过新陈代谢内分泌调节而生长发育。 环境对生物体生长发育有重要影响。
青春期 学龄期 生长发育是一个遗传决定的稳定的过程。 生物体都能通过新陈代谢内分泌调节而生长发育。 环境对生物体生长发育有重要影响。 学龄前期 幼儿期 婴儿期 新生儿期 胎儿期 受精卵

15 小儿各年龄分期 身高 宫内发育：在母体孕龄18周胎儿线性增长速率达最快。男孩比女孩身长增长速率更快。女孩比男孩在母体15周骨骼成熟更快。
出生后：在第一年身长增加平均大约25cm。 幼儿期：1周岁以后到满3周岁。 第二年为12.5cm。第三年为8cm

16 小儿各年龄分期 身高 学龄前期：3周岁以后到6－7岁入小学前。 每年身高增长大约5-6cm
学龄期：从6－7岁入学起到12－14岁进入青春期为止。

17 遗传身高计算方法 根据双亲身高计算儿童的遗传身高或称为靶身高已在临床得到广泛应用。
CMH(the Corrected Midparental Height)方法 男孩=（父身高+母身高+13）/2±8cm 女孩=（父身高+母身高-13）/2±8cm CMH法把遗传因素占到100%， 遗传身高近年来还发现有回归现象。

18 遗传身高计算方法 FPH(the Final Height for Parental Height)法 FPH法的公式是：
男孩= ×（父身高+母身高)÷2±5.29cm 女孩= ×（父身高+母身高)÷2±5.29cm ①计算公式是经过统计学处理后得出,只有约95%的正常人在此范围内,不一定人人能达到； ②计算出的中间值后面的±5.29cm，是统计学上的标准差，正常人可能高于或低于中间值，但并不代表完全正常的人通过平衡的营养、良好的睡眠和锻炼就能在遗传身高基础加5.29cm； ③遗传身高只是完全正常人应该达到的成年身高范围，不代表所有孩子都能达到。 千万不要因计算出的遗传身高尚可而不重视孩子的生长、发育情况。

19 预测成年身高最准确的方法是通过准确评估骨龄后预测

20 骨龄的概念及临床意义 临床根据每个骨化中心的出现时间、大小、形态、密度等与标准图谱加以比较，其骨骼成熟度相当于某一年龄标准图谱时，该年龄即为其骨龄。 它是确定骨成熟的指标。

21 骨龄的概念及临床意义 随着年龄的增长，长骨干骺端的骨化中心按一定的顺序和部位有规律的出现，可以反映长骨的生长发育成熟程度。
一般摄左手X线片，了解其腕骨、掌骨、指骨的发育。 10岁时腕骨骨化中心出全，共10枚，故1-9岁腕部骨化中心的数目约为其岁数加1。

22 骨龄是人的生理年龄 —骨龄大于年龄，后期生长空间会较小，成年身高会较低； —骨龄小于年龄，则后期生长空间会较大，成年身高可能较高。

23 中国2～18岁儿童身高、体重标准差单位曲线图 女童 男童
分别根据目前骨龄岁数大小和拍片时身高找出两者交叉点，延着该交叉点附近曲线，按曲线变化规律延伸，找出18岁相应位置的相应身高，就是正常生长情况下的曲线法预测终身高。

24 是儿童发育的最后阶段，也是出生后身高增长的第二个高峰期
青春期发育 是儿童发育的最后阶段，也是出生后身高增长的第二个高峰期

25 影响青春期发育因素： 遗传因素 父母青春发育的情况 慢性疾病、营养情况 如轻度肥胖可导致青春期提前，而重度肥胖使青春期迟缓 生活环境

26 青春期性发育 生殖系统的发育受内分泌系统的下丘脑-垂体-性腺轴的控制，从出生到青春前期小儿性腺轴功能处于甚低水平，
生殖系统处于静止期。待10岁左右，下丘脑对性激素负反馈作用的敏感度下降，促性腺激素释放激素（GnRH）分泌增加，使垂体分泌的(FSH)、(LH)、(GH)量增多，小儿进入青春期，性腺和性征才开始发育。

27 青春期发育变化（一） 9-10 乳房开始发育 10-11 乳房发育，阴毛开始生长
女孩性发育的过程和平均年龄 ————————————————————————————————— 年龄（岁） 发 育 情 况 ————————————————————————————— 乳房开始发育 乳房发育，阴毛开始生长 内、外生殖器发育，阴道涂 片有改变，乳房进一步发育，阴毛增多 乳头色素沉着，月经初潮 排卵 痤疮，声音变调 骨骼发育停止

28 青春期发育变化（二） 10-11 睾丸开始发育 11-12 阴囊发育和色素沉着，阴茎 发育 12-13 前列腺活动，阴毛发育
男孩性发育的过程和平均年龄 ———————————————————————————————— 年龄（岁） 发 育 情 况 10-11 睾丸开始发育 11-12 阴囊发育和色素沉着，阴茎 发育 12-13 前列腺活动，阴毛发育 13-14 睾丸和阴茎迅速发育，乳房组织发育 14-15 腋毛、痤疮、声音变调，初次遗精 15-16 精子成熟 17-18 骨骼发育停止 （此资料源于现代小儿内分泌学）

29 青春期提前或延迟 青春期提前: 女性< 8岁出现第二性征 男性< 9岁出现第二性征 青春期延迟:
女性> 13.5岁未见第二性征 男性> 14岁未见第二性征 正常人从第2性征出现到具有成人性特征一般需4～5年，如青春期发动到生殖器发育完善超过5年，或停止发育2年者，称青春期延迟。

30 正常女孩的青春期发育 正常女孩一般在9-11岁进入青春期，青春期的最早征兆是卵巢的增大（不做B超难以及时发现，因而常常以乳房出现发育为标志），之后是雌性激素的增加，出现第二性征和生长加速。 女孩整个青春期时间平均约为4.7年，身高增长共约20-25CM，其中青春期中期约1年余，此期也为快速生长期，年生长速率接近10CM。初潮出现后，生长速率锐减，继续生长共约4-8CM。女孩初潮两年以上，一般再无长高可能。

31 正常男孩的青春期发育 正常男孩10-13岁进入青春期，青春期的最早征兆是睾丸的增大，之后是雄性激素的增多，出现第二性征和生长加速；
男孩整个青春期时间平均为4.9年，身高增长共约25-30CM，其中，青春期中期约1.5年， 此期为快速生长期，年生长速率可超过10CM，之后生长速率锐减，直至完全停止生长。男孩下颌出现胡须时，一般再无长高余地。

32 骨 生 长 知 识

33 骨生长基础知识（一） 骨生长：是基于骺板软骨细胞不断分化、成熟及骨化。 骺板: 在骨骺与骨干交界处保留的软骨层。
它的存在显示软骨细胞仍有增殖能力，长骨能继续生长。如骺板完全被骨组织所代替，骨骺与骨干完全融合“骨骺闭合”，骨即不再增长。

34 骨生长基础知识（二） 长骨生长过程：长骨的增长是骨干两端骺板的生长。 软骨与骨髓腔之间有依次排列的软骨细胞层分为：
静止软骨区、增殖区、肥大软骨细胞区、成骨区。 近骨髓腔有血管、成骨细胞、破骨细胞及结缔组织侵入钙化软骨基质，形成骨小梁、骨髓腔。

35 GH-IGF1促进骨生长模式

36 骨骺闭合 如骺板完全被骨组织所代替，骨骺与骨干完全融合,骨即不再增长。

37 矮小症的临床诊治

38 矮小儿童的临床检查项目 常规检查 甲状腺功能 生长激素 血染色体检查 骨龄和蝶鞍X线像、MRI 其他特殊检查

39 生长激素分泌功能试验 试验 方法 采血时间 生理性 1．运动 禁食4－8小时后， 剧烈运动20分钟 。 活动后取血
试验 方法 采血时间 生理性 1．运动 禁食4－8小时后， 剧烈运动20分钟 。 活动后取血 2．睡眠 夜间入睡后60分用 脑电图监护 。 III ～IV期睡眠时取血 药物刺激 1．胰岛素 ～0.1U/kg,静注 。 、30、60、90、120 分钟测血糖、GH。 2．精氨酸 /kg（最大剂量30g), 用注射用 、30、60、90、120 水配成5－10％溶液， 分钟取血测GH。 30分钟静滴完。 3．可乐定 ug/kg, 1次口服。 同上 4．左旋多巴 mg/kg,1次口服。 同上 5．GHRH µg/kg,静注。 同上

40 一些非药物治疗方法也比较有效 1.合理的饮食：多吃含蛋白质的食物，如蛋类、鱼类、豆制品类和乳制品类；另外，多吃含钙食物也有助于长高。
2.适量的运动：运动不仅能促进生长激素的分泌，同时，身体充分运动后还能增进食欲，对孩子增高有帮助。有助于长高的运动有慢跑、跳绳、跳舞、打篮球、打排球、游泳等。尽量避免举重等会阻碍骨骼纵向生长的运动。 3.充足的睡眠 4.父母的关爱：身体的发育受社会环境与家庭环境的影响，特别是低年龄的儿童，受家庭环境的影响尤其明显，一般把儿童由于缺少应有的关爱而引起的身材矮小称为“心理性矮小症”。因此，家长一定要为孩子营造一种健康、关爱有加的生长环境。

41

42 生长激素应用的回顾 1909年发现垂体有促生长作用 1921年命名生长激素 1957年尸体提取生长激素，并应用于替代治疗。
80年代后rhGH问世，广泛应用GHD替代治疗。目前扩大应用ISS、TS、SGA、性早熟等领域的临床应用。 98年国产第一支生长激素问世 人类50多年的临床应用，全世界接受治疗儿童达几十万人，且逐年增加。

43 rhGH治疗的不良反应 rhGH按推荐治疗剂量使用时，副作用少而轻微。
偶见注射部位疼痛、发麻、发红及肿胀等，多能耐受。—多由于操作技术、产品质量造成。 少数病人在治疗过程中可能发生甲状腺功能低下，应及时纠正，以免影响生长激素的疗效，因此应定期检查T3、T4。—定期检测甲功。 偶见血糖升高，偶见关节痛及其它钠水潴留症状，降低GH剂量可缓解或消除，必要时可加用利尿剂。—GH的生理作用而致。

44 生长激素的安全性 生长激素是体内唯一使骨骼线性生长的激素，是美国FDA批准的治疗儿童矮小的唯一有效药品。
欧洲小儿内分泌学会经过30年大量的临床观察，于1993年正式宣布rhGH在应用于常规替代 治疗中具有非常良好的安全性。 基因重组生长素与人垂体分泌的生长结构完全相同，且目前改良后的分泌型技术生产的基因重组人生长素是具有高质量及高纯度的，所以更安全，更有效。

45 GH长期应用的安全性 1 会暴露潜在的甲低。 2 其他：发生机率很小。 包括：良性颅内高压、青春期前的男子乳房发育、关节痛和贫血。
1 会暴露潜在的甲低。 2 其他：发生机率很小。 包括：良性颅内高压、青春期前的男子乳房发育、关节痛和贫血。 处理方法：包括短时减少剂量或暂时停用GH。 3 目前无证据证明长期使用GH会促使白血病，脑瘤复发，糖尿病发生的危险。也没用证据证明运用GH期间，患普通内科疾病时必须停药。 （此资料源于儿科内分泌代谢杂志2000；85）

46 年龄与疗程 开始治疗年龄愈小，效果愈好，在生长迟缓出现之前进行治疗最为理想，在前3年应用rhGH可获得近乎完全正常的快速生长的身高。
小儿疗程一般可持续到骨骺融合为止。

47 人生长素的禁忌 骨骺闭合的儿童禁用于促生长。 有肿瘤进展症状的患者禁用，术后可用于康复。 严重全身感染等危重病人在机体急性休克期内禁用。
孕妇及哺乳期妇女用药不宜使用

48 应用rhGH治疗获得最佳效果的前提条件 适当的剂量、注射方法及药的贮存 确保遵医嘱进行药物治疗、定期复查
确保营养（具有健康、搭配平衡的饮食结构） 确保充分的休息和运动

49 病例分享

50 ISS 患者性别： 男 出生年月 ：2004年6月 主诉：4岁开始出现生长迟缓，07年3月首次就诊， GV<4 cm/年 现病史：
患者性别： 男 出生年月 ：2004年6月 主诉：4岁开始出现生长迟缓，07年3月首次就诊， GV<4 cm/年 现病史： 智力发育正常、无严重挑食、无睡眠状况不佳、没有进行过增高治疗，出生时胎龄36周、自然分娩、无窒息史，BW：2.48 kg，Bh：48 cm ，父身高：169 cm ，母身高：151 cm，姑姑148cm,祖父165cm,祖母148cm,外祖父，168cm,舅舅168cm。 无糖尿病、肿瘤家族史 体检：身高112.4 cm，体重26.8 kg，身材匀称，无特殊面容，无第二性征 主要实验室结果：TSH 3.74，GH0’<1.7ug/L;激发峰值：16.1 ；BA：4岁。 诊断：ISS（可能家族性） 治 疗：rhGH水剂,治疗剂量0.15IU/㎏.d,6个月 结 果：3个月,身高增长5cm,身高为141cm;6个月,身高118cm, 甲功正常,未出现不良反应 结 论：rhGH水剂能明显改善ISS患者身高,起效快

51 3～16岁是治疗“黄金期” 对Turner综合征、慢性肾衰和宫内发育迟缓等非生长性激素缺乏等引起的矮小，用生长激素治疗效果很显著，一般治疗第一年可增高2～3厘米，个别人可增高15厘米以上。

52 GHD 患者性别： 男 出生年月 ：2000年6月 主诉：6岁开始出现生长迟缓，半年前多尿、多饮
患者性别： 男 出生年月 ：2000年6月 主诉：6岁开始出现生长迟缓，半年前多尿、多饮 08年7月首次就诊， GV<4 cm/年 现病史： 智力发育正常、无严重挑食、无睡眠状况不佳、学习成绩一般，出生时胎龄36周、自然分娩、无窒息史，BW：2.6 kg，Bh：50cm ，父身高：173 cm ，母身高：158 cm，无糖尿病、肿瘤家族史 体检：身高109.5 cm，体重26.8 kg，身材匀称，无特殊面容，无第二性征 主要实验室结果：TSH 2.74，GH0’<1.7ug/L;激发峰值：5.3ug/L ；BA：4岁。禁水-加压试验：阳性 垂体MRI：颅咽管瘤 诊断：GHD 治疗：经蝶手术，L-T4+弥凝 GH治疗方案： 结果：患儿使用赛增水剂第1年，平均用药剂量0.15 IU/kg/d，身高增长8.9 cm。 结论：水剂治疗第1年促身高增长效应较好

53 生长激素缺乏性矮小(GHD)

54 GHD的定义 由于垂体分泌的生长激素不足，表现为胎 儿期生长激素近乎正常，但在出生后生长 减缓。儿童身高的增长自幼年期直至青春
期均明显地落后于同年龄、同性别的正常 健康儿童。

55 GHD的病因（一） 一、原发性 （一）遗传性：由于GH－I基因缺陷或Pit-I转录因子缺陷。 （二） GH不敏感症（GHI）
1、原发性GHI：（Laron综合征：GH受体缺乏症、GH信号传导异常、原发性IGF-I合成缺陷。） 2、继发性GHI： （GH抗体抑制了GH功能、GHR抗体、肝病等原因导致GH无反应 （三）特发性下丘脑－垂体功能障碍： （GH的峰值减少－24小时总量不足；生长激素神经分泌功能障碍－GHND） （四）下丘脑－垂体发育不良： 二、继发性 （肿瘤、放射损伤、头部创伤、颅内感染、浸润性病变） 三、暂时性

56 GHD的病因（二） 根据GH-IGF轴功能缺陷，病因分为： 1.GH分泌障碍：大脑皮质、下丘脑、垂体性GH缺乏症。
2.GH分泌后疾病：存在GH抗体；GHBP、GHR等缺陷。 3.IGF-I合成缺陷：可能有抗体，BP的变化。 4.IGF-I不敏感：受体问题，存在抗体。

57 GHD的临床表现 发育迟缓：身材矮小—低于同种族、同年龄、同性别儿童2个标准差。 外貌比实际年龄小—娃娃脸。 前额突出，声调高。
营养良好，稍胖，智力一般正常。 性幼稚 骨龄落后（2年以上）

58

59

60 实验室检查 GH激发试验: 2项药物刺激GH<10ng/ml。 激发试验的检测方法：
其他内分泌检查：T4、TSH、ACTH、T、E2等。 影像学检查：骨龄、头颅CT等。 其它检查：B超、染色体检查。

61 GHD诊断标准 身高<同龄、同性别儿童的2SD或<第3百分位 年生长速率低于4cm 无青春发育体征 无器质性疾病
血清IGF-1和IGFBP3低于正常水平 生长素激发试验2项药物刺激GH<10ng/ml： 1.GH <5ng/ml 生长素完全缺乏 2. 10ng/ml> GH > 5ng/ml 生长素部分缺乏 骨龄落后（2年）

62 GHD的治疗目的 使患儿达到正常，或至少正常低值成年身高。
若不进行治疗，这些患儿的矮小身材将对其工作、学习、婚姻、生活及心理等方面带来诸多不良影响。

63 GHD的治疗原则 采用rhGH进行替代治疗，剂量0.1 IU/kg.d（小于10岁）， 0.12～0.15 IU/kg.d（大于10岁），每晚睡前0.5～1小时皮下注射。 开始治疗年龄宜早，可4～5岁。疗程视患儿身高距其正常身高的差及就诊年龄而异，应持续到骨骺融合时。以3个月为一个观察疗程。

64 GHD的rhGH治疗 剂量： 推荐剂量0.1～0.15IU/kg.d ，增加剂量会增大生长反应，但二者不呈线性关系，一般剂量
增倍生长反应只增加1/3。 注射频率及时间： 每日给药比每周注射2～3次疗效高25％。间断治疗（治疗6个月，停药3～6个月）的疗效 不如连续治疗好。临睡前注射药使血中hGH浓度如正常人在睡后升高，疗效较好。

65 对生长激素的使用有顾虑 会不会造成肢端肥大
造成肢端肥大的原因是由于垂体某些原因如肿瘤等，使GH异常分泌，其往往是超过生理分泌量的百倍或千倍，且骨骺已闭合或即将闭合才造成肢端肥大。而我们使用的仅仅是 IU/kg.d，为最小有效剂量,所以不会造成肢端肥大。

66 正常女性青春期时间平均为4.7年，身高共长高约20～25CM。初潮后继续生长时间约2年略多，但初潮后生长速度明显下降，一般只能再长4～8CM，少数人初潮后生长还低于4CM。青春期开始时间是以卵巢发育开始，一般不容易察觉。乳腺发育到初潮时间不同人之间差异很大，多数两年左右，少数大于3年或少于1年。

67 由于GH的应用越早相对越好（这里不包括2周岁以下儿童，因儿童在不同的生长时期，生长的调节方式不一样，1周岁之内延续宫内生长调节方式，以代谢轴调节，1周岁之后，逐渐转为GH轴调节，2周岁之后，才以GH调节为主），

68 父母身高较矮者也不要过于悲观 家族性矮小，多数情况下，只要骨骺未闭合，可以通过适当治疗，在一定程度是提高终身高。
父母过去都未进行过任何矮小方面的检查与治疗，不代表家族中肯定没有影响身高的疾病，有些疾病现在可以检查，并可得到有效治疗，如果孩子也有相同疾病，完全可能通过检查、治疗达到比较理想的终身高 。 孩子发育普遍提前。

69 在应用rhGH治疗的患者中，疗效不佳的可能原因是（一）
① 治疗的依从性不好； ② 制剂或注射技术不好，或剂量不足； ③ 亚临床甲状腺功能减退的影响； ④ 同时有全身性慢性疾病；

70 在应用rhGH治疗的患者中，疗效不佳的可能原因 （二）
⑥ 骨骺已经闭合； ⑦ 血中存有过高的rhGH抗体；身材矮小不是由于生长激素缺乏所致，而是由于IGFs、GHBP、GHR等因素。

71 总 结 生长激素可加快GHD儿童的生长速度、增加终身高、改善骨代谢；
总 结 生长激素可加快GHD儿童的生长速度、增加终身高、改善骨代谢； 生长激素促身高治疗应及早开始，患者终身高增长与GH开始治疗时间及持续时间相关； GH治疗不会影响青春期身高增长，对于生长激素不敏感的患者需调整GH用量。

72 谢谢！