第十章 细胞外基质及其与细胞的相互作用 (Extracellular Matrix , ECM)

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1 第十章 细胞外基质及其与细胞的相互作用 (Extracellular Matrix , ECM)
Typical Extracellular matrix 山东大学医学院细胞生物学研究所 山东大学医学院细胞生物学研究所

2 第一节 细胞外基质的主要组成成分 定义: ◆分类∶ ●氨基聚糖与蛋白聚糖
（glycosaminoglycan GAG，proteoglycan PG） ●胶原和弹性蛋白（collagen，elastin） ●非胶原性黏合蛋白（non-collagen glycopreteins ） 粘着成分，如纤连蛋白和层粘蛋白

3 细胞与细胞外基质

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5 一、氨基聚糖与蛋白聚糖 （glycosaminoglycan GAG，proteoglycan PG）
（一）氨基聚糖 ◆结构： 由重复的二糖单位聚合而成不分支的长链状多糖。 氨基己糖（N—乙酰氨基葡萄糖，N—乙酰氨基半乳糖） 糖醛酸（葡萄糖醛酸，艾杜糖醛酸） ◆ 透明质酸(hyaluronic acid，HA)          （1）组成：N—乙酰氨基葡萄糖 + 葡萄糖醛酸 （2）作用： a、赋予组织一定的抗压性； b、利于细胞的迁移及增殖。

6 （二）蛋白聚糖(Proteoglycan，PG)
1. 分子结构 单体 = 核心蛋白质 + GAG PG = 若干个单体以非共价键被连接蛋白质与HA相结合

7 2.蛋白聚糖的合成： （1）合成：包括肽链的合成与肽链的糖基化 部位：内质网 →高尔基体 （2） 种类： 多态性

8 （3）并非所有蛋白聚糖皆为ECM成分 连接素（Syndecan）：存在于成纤维细胞及上皮细胞的细胞表面。其作用为胶原、纤连蛋白等基质成分的辅助受体。 Fibroglycan：纤维形多糖

9 （三）GAG和PG的功能： （四）GAG和PG与疾病 1.使组织具有弹性和抗压性； 2.对物质转运有选择渗透性：
黏多糖累积病，动脉粥样硬化，肿瘤

10 二、胶原和弹性蛋白（collagen，elastin）
细胞外基质中最主要的水不溶性纤维蛋白。 ● Collagen is the single most abundant protein in the human body .

11 Collagen Types I, II, III, and V are fiber- forming collagens
1.胶原的分子结构 （1）胶原纤维的基本结构单位——胶原分子 （collagen molecule） （2） 胶原分子是由三条α-螺旋多肽链盘绕成的 三股螺旋结构； （3）胶原分子肽链的一级结构： （Gly—X—Y）n 序列 Gly——甘氨酸 X——脯氨酸（Pro） Y——羟脯氨酸（Hypro） 羟赖氨酸（Hylys） （4）三螺旋结构： Collagen Types I, II, III, and V are fiber- forming collagens

12 Collagen

13 2.胶原的类型和分布 Ⅰ～Ⅲ型胶原含量最丰富,形成类似的纤维结构； 但并非所有胶原都形成纤维； Ⅰ型胶原纤维束， 主要分布于皮肤、肌腱、
韧带及骨中，具有很强的抗张强度； Ⅱ型胶原主要存在于软骨中； Ⅲ型胶原形成微细的原纤维网，广泛分布于 伸展性的组织,如疏松结缔组织； Ⅳ型胶原形成二维网格样结构，是基膜的主要成分及支架。

14 20 different collagen genes over 7 chromosomes
3. 胶原的合成装配与降解： （1）胶原基因： 20 different collagen genes over 7 chromosomes （2）胶原基因的表达与加工： ①转录： DNA hnRNA mRNA ② 翻译： (粗面内质网) mRNA 前体链 + 前肽（prepeptide） 前α链 ③ 加工修饰： (始于内质网、在高尔基体中继续进行) 前α链 前胶原（procollagen）

15 Structural features （3）装配： ① 前胶原 胶原分子 分子内和分子间的交联。
① 前胶原 胶原分子 ② 胶原分子 胶原原纤维（collagen fibril） ③ 胶原原纤维 胶原纤维（collagen fiber） 分子内和分子间的交联。 Structural features

16 胶原的组装

17 已装配的胶原

18 （4）Ⅳ型胶原的装配：

19 （5）胶原的降解： a. 不同组织胶原的转换率不同。 b. 在某些局部区域或特殊生理病理情况下，胶原的转换加 快，并常伴有胶原类型的改变；
c. 未变性胶原的典型三股螺旋结构对一般蛋白水解酶具有 很强的抵抗力，因而不易降解。 ◆胶原酶：存在于细胞内及分泌物中，其作用机制相同。 a. 组织来源不同的胶原酶对不同类型胶原的水解能力 强弱不同; b. 活性的调节：主要是蛋白酶和纤溶酶的水解作用。

20 4、胶原的功能： （1）胶原在不同组织中行使不同的功能： 组织中胶原的形态结构与功能相适应； 胶原可刺激上皮分化、影响细胞的形态和运动、
（2）胶原具有刺激细胞增殖和诱导细胞分化的作用： 胶原可刺激上皮分化、影响细胞的形态和运动、 引导细胞迁移等的作用； （3）哺乳动物在发育的不同阶段表达不同类型的胶原。

21 5、胶原与疾病： （1）定义： 因胶原的含量、结构、类型或代谢异常 而导致的疾病统称为胶原病（collagen diseases）。
（2）导致胶原异常的机制： ① 胶原在体内合成与降解的平衡发生紊乱； ② 胶原基因结构的异常； ③ 基因产物后修饰异常； ④ 组织中各种类型胶原的特定比例失常； ⑤ 胶原分子在组织中组装成胶原纤维发生障碍， 或胶原与基质中其它大分子的交联发生异常； （3）免疫性胶原疾病：

22 （二）弹性蛋白(elastin) ◆是弹性纤维(elastic fibers)的主要成分。 ◆结构组成：无规则卷曲及高度交联。
富含甘氨酸和脯氨酸的蛋白质 赖氨酸、脯氨酸没有羟基化 高度疏水的非糖基化蛋白 ◆分布与功能：能够赋予细胞外基质弹性。 主要存在于皮肤、脉管壁及肺。 如在皮肤结缔组织中特别丰富，使皮肤具有高度弹性。 ◈弹性纤维与胶原纤维共同存在,分别赋予组织以弹性 及抗张性。

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24 三、非胶原性黏合蛋白 即粘着糖蛋白(adhesive protein)，起着将细胞外基质与细胞联系起来的桥梁作用。 与结构相关。

25 （一）纤连蛋白(Fibronectin,FN)
 FN是高分子量糖蛋白（220~250KD） ◆类型： ●血浆FN：二聚体, ●细胞FN： 多聚体。 纤粘连蛋白不同的亚单位为同一基因的表达产物, 每个亚单位由数个结构域构成，RGD三肽序列是为细胞识别的最小结构单位。 RGD seq. = Arg-Gly-Asp

26 1.分子结构

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28 2.FN的功能： （1）介导细胞与细胞外基质间的粘着： （2）与细胞的迁移有关： （3）在组织创伤修复中的作用： 粘合斑

29 3.FN与疾病： （1）肾小球肾炎： （2）在纤维组织的增生、创伤愈合、类风湿性 关节炎的关节滑液中等，[FN] ↑

30 （二）层粘连蛋白(laminin, LN) ◆主要存在于基膜(basal lamina)结构中； 细胞通过层粘连蛋白锚定于基膜上；
高分子糖蛋白（820KD)； 结构：由一条重链和两条轻链构成 至少存在两个不同的受体结合部位： 与Ⅳ型胶原的结合部位； 与细胞质膜上的整联蛋白结合的RGD序列。

31 1.分子结构：

32 3.LN与疾病： 2、功能 多功能分子. （1）糖尿病具有广泛的基膜改变； （2）肾小球肾炎：基膜中[LN] ↓
抗体； （4）在酒精中毒性肝病、全身硬化症、某些恶性肿瘤等， [LN] ↑

33 第二节 细胞外基质的特化结构—— 基 底 膜

34 一、基底膜的分布(Basement membrane )
◆ 特殊的ECM组织形式 ■ 包绕肌肉与脂肪组织; ■ 位于内皮细胞的基底面, ■位于血管内皮细胞的内表面.

35 二、基底膜的组成成分 1.Ⅳ型胶原 2.层粘连蛋白 是基膜的主要成分，也是基膜的组织者； 3.内联蛋白(entactin)
4.渗滤素（perlecan） Ⅳ型胶原是基膜的核心分子，排列成网状； 层粘连蛋白同Ⅳ型胶原结合，覆盖在细胞表层。

36 基底膜的结构组成

37 三、基底膜的生物学功能 ●对附着的细胞提供机械力的支撑; ●支持细胞的迁移; ●在某一器官内起分隔组织的作用; ●是肿瘤细胞侵袭转移的屏障.

38 Ⅳ型胶原装配的基膜 a. 基膜中Ⅳ型胶原的网络 b. 鸡胚角膜的基膜 （BL—Ⅳ型胶原蛋白，E—上皮细胞，C—胶原）
a.人皮肤 b.肾小球基膜（GBM，胶体金标记）

39 第三节 细胞外基质与细胞间的相互作用 * ECM不仅由座落在其上的细胞或临近的细胞产生，而且 由细胞引导ECM精细结构的排列；

40 一、细胞外基质对细胞生物学行为的影响 （一）影响细胞的形态结构 （二）影响细胞的生存与死亡 （三）影响细胞的增殖和分化 （四）影响细胞的迁移

41 细胞外基质对细胞的存活、增殖具有不可或缺的作用
失巢凋亡

42 细胞外基质对细胞增殖的影响

43 细胞外基质对细胞分化的影响

44 细胞的铺展由细胞骨架的重新组装所致

45 细胞在细胞外基质上的迁移 图示：胚胎发育过程中细胞的迁移规律

46 二、细胞对细胞外基质的影响 （一）细胞外基质由其所在组织细胞分泌 （二）细胞外基质成分的降解是在细胞的控制下进行的

47 参与ECM降介的蛋白水解酶 纤溶酶系统： 纤溶酶（plasmin）：属于丝氨酸蛋白酶，包括uPA、tPA
纤溶酶原（plasminogen)： 纤溶酶原活化因子（plasminogen activator，PA）：uPA、tPA 纤溶酶活化因子受体 (plasminogen receptor): uPAR, tPAR 纤溶酶原活化因子抑制因子 （ inhibitor of plasminogen activator，PAI) 基质金属蛋白酶系统 基质金属蛋白酶（MMPs)：作用依赖于Zn 2+ 的内肽酶，已发现16种。 基质金属蛋白酶抑制剂（MMPI) 基质金属蛋白酶受体MMPR