原发性高血压的治疗 北京大学人民医院心脏中心 陈琦玲.

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1 原发性高血压的治疗 北京大学人民医院心脏中心 陈琦玲

2 什么是血压？什么是高血压？ 血液对血管壁 的压力 血压是指血液在血管内流动，对血管壁产生的侧压力。
当心脏跳动时，将含氧气和营养的血液通过全身的动脉和静脉运输到各组织和器官 高血压是以体循环动脉压升高、周围小动脉阻力增高，同时伴有不同程度的心排血量和血容量增加为主要表现的一种进行性临床综合征，是一种“生活方式病”。血压仅是高血压病的一个生物标志 血液对血管壁 的压力

3 危险因素和并发症 微血管病变 眼睛 肾脏 神经 大血管病变 缺血性心脏病 中风 周围血管病变 高血糖 高血压 凝血功能障碍 血脂异常 吸 烟

4 心/脑血管事件 动脉粥样硬化危险促发因素 高血压 早期危险信号 晚期危险信号 内皮/血管功能障碍 （年龄、遗传、饮食、紧张、气候）
pwv检测，无明显症状、体征 病情可逆 多种检测，有明显症状、体征 病情不可逆 动脉粥样硬化危险促发因素 （年龄、遗传、饮食、紧张、气候） 早期危险信号 动脉粥样硬化晚期 心脑血管事件 动脉粥样硬化早期 心/脑血管事件 高血压 关键阶段 关键阶段

5 心脏和冠状动脉 心脏是一个强而有力的泵，通过复杂的动脉及静脉网将血液输送到所有重要的器官。 通过狭窄的冠状动脉向心肌供血不足会引起胸痛
心脏、动脉和静脉处于良好的状态是非常重要的 输送血液去心脏的动脉称作“冠状动脉” 冠状动脉发生病变，即称为“冠心病” 冠状动脉斑块

6 血压的调节机制 血压=心输出量（CO）×外周阻力（PR） 高血压=心输出量增加及/或外周阻力增加

7 高血压的调节机制 高血压 心输出量增加 外周阻力增加 功能性收缩 结构性肥厚 前负荷 心收缩力↑ 容量↑ 静脉收缩 交感张力↑ 肾脏钠储留
RAS↑

8 高血压患者的临床评估—确定危险分层 血压(mmHg) 危险因素 低危 中危 高危 很高危 1级高血压SBP140~159或DBP90~99
无其它危险因素 低危 中危 高危 1～2个危险因素 很高危 ≥3个危险因素、靶器官损害或糖尿病 并存的临床疾病 高血压或者的危险分层是根据或者的血压水平、心血管疾病的危险因素、重要脏器的损害、并存的临床疾病4个方面来确定的，通常用1个人在未来10年内发生的危及生命的概率大小来表示。 按危险度将患者分为以下4 组： 低危组：男性年龄<55 岁、女性年龄<65 岁，高血压1 级、无其他危险因素者，属低危组。 中危组：高血压2 级或1~2 级同时有1~2 个危险因素，病人应否给予药物治疗，开始药物治疗前应经多长时间的观察，医生需予十分缜密的判断。 高危组：高血压水平属1 级或2 级，兼有3 种或更多危险因素、兼患糖尿病或靶器官损害或高血压水平属3 级但无其他危险因素患者属高危组。 很高危组：高血压3 级同时有1 种以上危险因素或兼患糖尿病或靶器官损害，或高血压1~3 级并有临床相关疾病。 中国高血压防治指南 年修订版

9 高血压危险分层的意义 按危险分层，预估患者10 年内发生主要心血管事件的危险概率 为个体化治疗提供依据，确定治疗方案
帮助患者了解自己的病情，更好的配合治疗 病人危险分层 未来10年发生主要心血管事件*的概率 低危病人 ＜15％ 中危病人 15％～20％ 高危病人 20％～30％ 很高危病人 ≥30％ 高血压的危害性除与患者的血压水平相关外，还取决于同时存在的其它心血管病危险因素以及合并的其它疾病情况。因此，根据血压水平分为正常、正常高值血压和1、2、3 级高血压之外，还应当根据合并的心血管病危险因素、靶器官损害和同时患有的其它疾病，将高血压患者分为4 层(组)，即低危、中危、高危和很高危，并依此指导医生确定治疗时机、治疗策略与估计预后。 主要心血管事件包括：心血管病死亡、非致死性卒中和非致死性心肌梗死。 *主要心血管事件：心血管病死亡、非致死性卒中和非致死性心肌梗死 中国高血压防治指南 年修订版

10 高血压患者的临床评估—各危险分层相应的处理原则
危险因素 血压(mmHg) 1级高血压SBP140~159或DBP90~99 2级高血压SBP160~179或DBP100~109 3级高血压SBP≥180或DBP≥110 无其它危险因素 改变生活方式，6个月观察未达标需 药物治疗 改变生活方式，3个月观察未达标需 1～2个危险因素 ≥3个危险因素、靶器官损害或糖尿病 改变生活方式并立即开始药物治疗 并存的临床情况 低危组：改变生活方式，6个月观察未达标需药物治疗。 中危组：改变生活方式，3个月后若血压未控制则给予药物治疗。 高危组：改变生活方式并立即药物治疗。 很高危组：改变生活方式并立刻药物治疗。 高危的病人，血压降至目标水平及对于其他危险因素的治疗尤其重要，故表按心血管病总危险将病人分层，不但有利于决定什么样的病人应开始给予抗高血压治疗，还有助于确定病人的降压目标及达到此目标所要求的治疗力度。 中国高血压防治指南 年修订版

11 初诊高血压患者的评估及监测程序

12 原发性高血压的治疗 非药物治疗 药物治疗

13 高血压非药物治疗 生活方式 建议 SBP下降 减肥、维持正常体重 BMI 18.5-24.9
5-20 mmHg/10 kg Weight loss 饮食习惯 低脂、低能量 8-14 mmHg 减少钠盐摄入 2.4 g Na or 6 g NaCl 2-8 mmHg 增加活动 30 min 4-9 mmHg 改变喝酒习惯 <30 ml 2-4 mmHg Chobanian. et al. JAMA. 2003

14 不宜晨练 睡眠时人体神经系统处于抑制状态，晨起突然大幅运动，神经兴奋性突然增高，清晨室内外温差较大，易诱发心脑血管疾病。
应等太阳出来后再去锻炼为宜。 注意保暖—冠状动脉冬季寒冷时容易收缩、痉挛，发生供血不足 不宜晨练—睡眠时人体神经系统处于抑制状态，晨起突然大幅运动，神经兴奋性突然增高，且清晨室内外温差较大，易诱发心脑血管疾病。应等太阳出来后再去锻炼为宜。 适当运动—合理安排运动时间，控制好运动量。可根据身心情况选择散步、慢跑、打太极拳等 14

15 适当运动 合理安排运动时间 次数：每周3-5次， 每次30分钟 运动种类：散步、慢跑、太极拳等
运动过程：5分钟热身、20分钟运动、5分钟恢复整理 运动强度：安全最高心率 170-年龄 合理安排运动时间 注意保暖—冠状动脉冬季寒冷时容易收缩、痉挛，发生供血不足 不宜晨练—睡眠时人体神经系统处于抑制状态，晨起突然大幅运动，神经兴奋性突然增高，且清晨室内外温差较大，易诱发心脑血管疾病。应等太阳出来后再去锻炼为宜。 适当运动—合理安排运动时间，控制好运动量。可根据身心情况选择散步、慢跑、打太极拳等 15

16 心态平衡 情绪激动是心脑血管病的大忌 冠心病、高血脂患者尤其应放宽胸怀 注意保暖—冠状动脉冬季寒冷时容易收缩、痉挛，发生供血不足
不宜晨练—睡眠时人体神经系统处于抑制状态，晨起突然大幅运动，神经兴奋性突然增高，且清晨室内外温差较大，易诱发心脑血管疾病。应等太阳出来后再去锻炼为宜。 适当运动—合理安排运动时间，控制好运动量。可根据身心情况选择散步、慢跑、打太极拳等 16

17 出现哪些症状应提高警惕？ 劳累或紧张时突然出现胸骨后或左胸部疼痛，伴有出汗或放射到肩、手臂或颈部 体力活动时有心慌、气短、疲劳和呼吸困难
饱餐、寒冷、看惊险影片时感到心悸、胸痛 上楼比自己以前，比别人容易感到胸闷、心悸、呼吸不畅 夜间睡眠枕头低时，感到憋气，需要高枕卧位；熟睡或恶梦过程中突然清醒，感到心悸、胸闷、呼吸不畅，需要坐起后才好转 长期发作的左肩痛，经一般治疗反复不愈 反复出现脉搏不齐，过速或过缓

18 高血压治疗的血液动力学特点 × 血压的升高 心输出量 血管阻力 α阻滞剂 β阻滞剂 利尿剂 ACE-I ARB CCB 心脏 血浆 大动脉
HR　×　SV 血浆 容量 大动脉 硬化 小动脉 狭窄 α阻滞剂 β阻滞剂 利尿剂 ACE-I ARB CCB CCB K.Arakawa 1999

19 高血压的发病机制与降压靶点 利尿剂 体液容量 心率 心肌收缩力 CO β受体阻滞剂 钙拮抗剂 α受体阻滞剂 MAP= × 交感神经活性
ACEI 外周血管 收缩状态 RAAS TPR ARB 血管收缩 钙拮抗剂

20 抗高血压药物的发展 肾素抑制剂 抗高血压药物的发展，也经历了一个漫长的过程。
20世纪四十年代，首先研制除了中枢抗高血压药物如利血平，但由于这一类药物的副作用比较严重，所以现在用得很少。 以后逐渐研制成功的利尿剂、β受体阻滞剂、钙离子拮抗剂对高血压的治疗效果明确，副作用也比较小，在较长的一段时间内被广为应用，例如现在还经常见到的寿比山、倍他乐克、络活喜等。 80年代，血管紧张素转换酶抑制剂ACEI出台了。由于这一类药物在降压的同时，直接保护了靶器官，因此受到医学界的推崇，这类药中比较有代表性的就是洛汀新。 以后又在此基础上开发出了血管紧张素受体拮抗剂，这类药是目前最新的降压药，例如代文。同洛汀新一样，代文可以保护靶器官，同时副作用更少。 肾素抑制剂 20

21 高血压的药物治疗—治疗原则 药物治疗原则 采用较小的有效剂量，获得疗效，并使不良反应最小 逐渐增加剂量或联合用药，争取3月内血压达标
推荐尽量使用能持续24小时的长效制剂，1次/天给药 若使用中、短效药，须用药2~3次/天 为有效降压，而不增加不良反应，可采用联合用药 2级以上高血压或高危高血压，常需联合用药才能达标 中国高血压防治指南 年基层版

22 六类一线降压药物 1.利尿剂(diuretics) β受体阻滞剂(β-adrenalreceptor blockers) 3.钙通道阻滞剂(calcium channel blockers) 4.血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI,angiotensin converting enzyme inhibitors) 5.血管紧张素II受体拮抗剂(ARB,angiotensin II receptor blockers) 6.α受体拮抗剂(α-adrenal receptor blockers)

23 一、利尿剂(diuretics) 乙酰唑胺/渗透性利尿 袢利尿剂（呋塞米） 噻嗪类利尿剂 螺内酯/阿米洛利等

24 利尿剂——排钠利尿 适用于: 浮肿的高血压病人 老年单纯性收缩期高血压 大量及长期使用,应注意: 1.血糖、血脂、尿酸 2.低钾和高钾
适用于: 浮肿的高血压病人 老年单纯性收缩期高血压 大量及长期使用,应注意: 血糖、血脂、尿酸 低钾和高钾 常用药物：寿比山 、双氢克尿塞、安体舒通

25 二、钙离子拮抗剂 抑制细胞外Ca++内流 心肌收缩力↓ 平滑肌细胞收缩↓ 心脏传导↓ 血压↓

26 钙通道亚型的特征 L-type T-type N-type 高电压激活， 持续失活 低电压激活， 暂时失活 高电压激活， 中度失活 调 节
调 节 组织分布 平滑肌、心、脑等 肾、心、脑等 神经细胞等 所有钙通道 阻滞剂 阻 滞 剂 Ni 2+等 Conotoxin 等 这里对钙通道的亚型做一下介绍 到目前为止，共提出有6种钙通道，这里特别就已经作了一定研究的L型，T型和N型钙通道做一个说明。 各个钙通道都是由膜电压的变化触发活性的改变，并且分布在体内的不同器官。 L型钙通道大多分布在血管平滑肌细胞，在心肌细胞和其它脏器也有少量分布。因此它是主要影响血管收缩的钙通道，通过对这种钙通道的作用，抑制血管收缩而产生降压作用。 T型钙通道存在于肾脏的出球小动脉和心脏的起搏细胞，会影响肾出球小动脉的收缩与扩张和心率的变化。 有报道说N型钙通道存在于交感神经末梢和肾脏的出球小动脉。通过对N型钙通道的作用，影响交感神经末梢释放儿茶酚胺，还会影响肾出球小动脉的舒张。 扩张血管 和 降低血压 降低肾小球内压和 减少心率 抑制去甲肾上腺素释放 阻滞效果

27 参考文献：Toyo-oka T, Nayler WG, 1996
钙拮抗剂 特异性分类 第一代 第二代 第三代 IIa IIb 二氢吡啶类 硝苯地平 缓释剂/控释剂 非洛地平 氨氯地平 缓释剂 尼莫地平 拉西地平 尼索地平 贝尼地平 尼群地平 苯噻氮卓类 地尔硫卓 苯烷基胺类 维拉帕米 参考文献：Toyo-oka T, Nayler WG, 1996

28 钙拮抗剂治疗高血压的长处 老年及低肾素患者有较好的降压效果 高钠摄入不影响降压效果 非甾体类药物不影响降压效果 在嗜酒患者有显著降压效果
适用于合并糖尿病、冠心病及外周血管病患者 有抗动脉粥样硬化作用

29 钙离子拮抗剂： 1)氨氯地平（络活喜）每日5～10mg,一日1次 2)非洛地平（波依定）每日5～ 10mg，1～2次
4）贝尼地平 mg QD 5）缓释硝苯地平 mg BID

30 钙离子拮抗剂（1）—二氢吡啶类 适用于:各种高血压，对血糖血脂无不利影响 老年收缩期高血压
大量使用应注意: 心悸，头疼,面红, 下肢踝部水肿 常用药物：“地平”类 （nifediping, nitrendiping,amlodiping,et al)

31 钙离子拮抗剂（2） —非二氢吡啶类 地尔硫卓——合心爽 可用于合并冠心病的高血压患者 维拉帕米——缓释异搏定 适用于心率较快的高血压患者

32 CCB引起的水肿 可力洛在中国的上市临观中，水肿的发生率仅为0.9%，远远低于临床上常用的氨氯地平和硝苯地平。
其机理除了可力洛具有排钠利尿作用外，主要是由于可力洛即可以扩张毛细血管动脉，又可以扩张毛细小静脉

33 作用于RAS系统的药物 三、血管紧张素转换酶抑制剂 (ACEI,angiotensin -converting
enzyme inhibitors) 四、血管紧张素II受体拮抗剂 (ARB,angiotensin II receptor blockers)

34 (benefits beyond angiotensin II AT1R blockade)
ARBs作用于RAS系统 (benefits beyond angiotensin II AT1R blockade) 激肽原 激肽释放酶 缓激肽(BK) BK B2 受体 血管舒张 一氧化氮 前列腺素 EDHF tPA 无活性肽 ACE 血管紧张素原 肾素 血管紧张素 I Ang II AT1受体 血管收缩 增殖 基质形成 醛固酮分泌 血管扩张 抗增殖 凋亡 ？ 血管完整性 PAI-1 AT2受体 AT3受体 AT4受体 氨基肽酶 肽链内切酶 血管舒张 抗增殖 Ang-(1-5) 无活性肽 Ang-(1-7) AT(1-7) 受体 ACE Ang-(2-10) ARB

35 三、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI） 有效改善心力衰竭患者的预后 延缓糖尿病肾病或高血压肾脏损害的进展 逆转左心室肥厚
降血压同时不影响心率、糖代谢和脂代谢。 可用于治疗各级高血压，尤其适用于： 1）高血压伴有左室肥厚； 2）左室功能不全或心力衰竭； 3）心肌梗死后心室重构； 4）糖尿病伴微量蛋白尿； 5）高血压患者伴有周围血管病或雷诺现象，抑郁。

36 血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI） 临床应用的指征： ACEI是安全和有效的降压药物，可用于治疗各级高血压，尤其适用于高血压伴有：
1）左心室肥厚； 2）左室功能不全或心力衰竭； 3）心肌梗死后心室重构； 4）糖尿病； 5）周围血管病、雷诺现象或抑郁

37 血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI） 禁忌症: 妊娠，双侧肾动脉狭窄， 副作用：
干咳、首剂低血压反应、高钾血症、肌酐升高。最严重而罕见的副作用为血管神经性水肿。 使用特别注意： 低血压反应、高钾血症、肾功能减退。 通常干咳的发生率在7%-20%间，减量或加用止咳药物后部分患者可耐受，停药后多可消失； 用药期间，肌酐升高<30%可继续使用。

38 ACEI对糖尿病的影响 ACEI可增加胰岛素的敏感性 ACEI可降低糖尿病肾病患者的微量蛋白尿 ACEI可延缓糖尿病肾病患者肌酐清除率的下降

39 ACEI对血管的保护作用 长期使用ACEI可改善血管内皮功能，使高血压患者动脉的中层/腔径比值正常化

40 ACEI禁忌证 （1）使用ACEI后曾发生血管性水肿 或无尿性肾衰竭的患者、 双侧肾动脉狭窄患者 妊娠妇女 绝对禁用ACEI
（2）以下情况须慎用： 1)血肌酐显著升高（>3 mg/dl） 2)高钾血症（>5. 5mmol/L） 3)有症状性低血压（收缩压<90 mmHg) 经处理改善后再决定是否应用ACEI 4)左室流出道梗阻,如:主动脉瓣狭窄、肥厚性心肌病

41 ACEI与其它药物相互作用 非甾体类抗炎药与ACEI联用可加剧肾功能损害 一般不与保钾利尿剂合用以免发生高钾血症

42 血管紧张素转换酶抑制剂

43 Circulating vs Tissue ACE
Circulating ACE (endocrine) Plasma Tissue ACE (autocrine / paracrine) Vasculature (endothelium) CNS Adrenal Kidney Heart Reproductive organs Lung Circulating ACE 10% Only about 10% of the ACE in the body circulates in the plasma. As shown in the previous slide, the circulating ACE is responsible for acute BP changes. Approximately 90% of the ACE is found in tissues: for example, blood vessels, the heart, and the central nervous system.9,10,11 In this system circulating or local A I is converted to A II by local ACE. This local production of A II by vascular ACE is thought to be involved in vascular and cardiac structure and function over the long term.6,7,12,13 Tissue ACE 90% 43

44 Circulating and tissue RAS influence on the cardiovascular system
血管肥厚 Arch Intern Med. 1993; 153: 心脏和血管壁中的血管紧张素酶，其作用是使局部产生的Ang Ⅱ在血管壁中降解，不释放到血液中，因此并不增加循环中的Ang Ⅱ，同时说明组织RAS的产物只在局部产生作用 Hypertension Jan;31(1 Pt 2): Arch Intern Med. 1993; 153: 44

45 局部的血管紧张素 II分泌 不依赖于血管紧张素转换酶 血管紧张素原 胃促胰酶 血管紧张素 I 血管紧张素 II AT1 受体拮抗剂 缓激肽
(肝脏) 胃促胰酶 肾素抑制剂 血管紧张素 I 缓激肽 血管紧张素转换酶抑制剂 Angiotensin II is the central molecule of the RAS, with a multitude of actions. Both the antihypertensive and the protective effects of RAS modulators are related to their influence on angiotensin II actions. ACE inhibitors block the conversion of angiotensin I to angiotensin II and also have other substrates including bradykinin, substance P, neurotensin, enkephalin, LHRH, N-acetyl-Ser-Asp-Lys-Pro. The effects on kinins is suggested to be responsible for the cough associated with ACE inhibitors. ACE inhibitors do not block the conversion of Ang I to Ang II by alternative enzymes prominent in heart tissue, such as chymase. Ang II receptor blockers such as valsartan block the action of Ang II directly at its receptor, regardless of synthesis pathway. 羧氨酸 血管紧张素 II AT1 受体拮抗剂 AT1 45

46 AngIV有其独特的受体，胰岛素调控氨基肽受体（IRAP）
血管紧张素原 紧张肽 组织蛋白酶G 组织纤溶酶原激活物 胃促胰酶 肾素 扩血管 NO释放 抗增殖 抗肥厚 抗纤维化 减少心律失常 抗血栓形成 RPR受体 Ang I1-10 Mas受体 Ang-(1-7) ACE 胃促胰酶 组织蛋白酶A AT2受体 缩血管 兴奋交感神经 醛固酮释放 ADH释放 肥厚 增殖 纤维化 氧化应激 Ang II1-8 AT1受体 氨基肽酶 A Ang III2-8 AngIV有其独特的受体，胰岛素调控氨基肽受体（IRAP） 有广泛的中枢和外周作用，包括增强记忆、抗惊厥和抗癫痫，保护脑细胞，激活NF-KB，增强PAI-1、介导MCP-1,IL-6,TNFalpha，ICAM-1 在心室重构和心衰中起着重要的作用。 氨基肽酶 M 激活NF-KappaB（核内转录因子） 介导MCP-1,IL-6,TNFalpha，ICAM-1，PAL-1 （在心室重构和心衰中起着重要的作用） IRAP受体 胰岛素调控氨基肽受体 Ang IV3-8 fragment F. Fyhrquist，Journal of Internal Medicine.2008,264; 224–236 Bart Stragier， Heart Fail Rev (2008) 13:321–337

47 Classical Renin-Angiotensin-Aldosterone System
肽链内切酶 糜蛋白酶G The classical renin–angiotensin system. Kidney-derived renin is secreted into the circulation where it cleaves liver-derived angiotensinogen to angiotensin I, which is hydrolyzed to angiotensin II (Ang II) by angiotensin converting enzyme (ACE). ACE metabolizes bradykinin to inactive metabolites. A homologue of ACE, ACE2, catalyzes Ang II to Ang-(1-7). Ang II binds to Ang II type 1 receptors (AT1R) and Ang II type 2 receptors (AT2R) on vascular cells, mediating vascular effects. Ang-(1-7) binds to receptor Mas and induces effects similar to those mediated by AT2R. Classical RAAS. 血管紧张素原主要在肝脏表达，在血浆中由来自肾脏的肾素酶降解为Ang I。内皮细胞的ACE进一步代谢Ang I为Ang II。Ang II 主要与多种心血管器官的AT1受体作用，导致钠潴留，高血压或器官损害。在肾上腺皮质中，Ang II促进醛固酮分泌，可增强Ang II 的作用。 肾素原（无活性）可在许多组织中产生，包括肾脏、肾上腺、颌下腺等，但肾素只在肾脏中形成。双侧肾切除的动物仍可检测到低水平的肾素原。肾素原通过：1.在球旁细胞中蛋白水解为肾素，不可逆；2.在酸性或低温条件下经非蛋白水解而活化，可逆。肾素原和肾素的血浆水平相关，但在妊娠和DM时肾素原水平明显升高。 50年前RAS作为一种经典的肾脏内分泌系统，只认为它可以刺激醛固酮的分泌和促进血管的收缩，在高血压和钠潴留中发挥作用。现在，证明肾素和血管紧张素不仅是一种循环激素，更是一种组织和局部激素，广泛存在于心、脑、肝、肾、血管、脂肪、骨髓、生殖和胚胎等几乎所有的细胞或组织中，发挥自分泌、旁分泌和局部激素作用。它既可以促进血管收缩，又可以引起血管的舒张；它既有钠潴留作用，又有利钠利尿的效应；它既可促进（Remodoling）重塑，又有抗 重塑的作用；它既可促进细胞增殖、肥厚和分化；又有抑制细胞增殖和迁移效应，还具有调节干细胞和组织再生与修复的功能等等；它具有多种双重调节效应和体系内外的自稳态调节功能。它可以参与体内炎症、免疫、凋亡、生长、老化、营养代谢、组织修复、生殖发育、神经传导、学习记忆等各种生理活动调节，它是人体作用最广泛的一个调节系统。Chymase cathepsin G（糜蛋白酶G），endopeptidases（肽链内切酶） World J Cardiol 2011 March 26; 3(3): 72-83 47

48 ACE2-AT(1-7)-Mas axis ↓ ACE2 Angiotensin-(1-9) ACE
阻断AT1和使用ACEI可升高心脏ACE2基因转录。 血管壁中几乎检测不到肾素。AngII与VSMC（血管平滑肌细胞）的AT1结合，使得胞内钙离子增加，血管收缩 【 】 ACEI导致体内AngI增多，ARB导致AngII增多；AngII在ACE2作用下生成Ang(1-7)，AngI在ACE2作用下先生成Ang(1-9)，后者在ACE作用下生成Ang(1-7)。Ang(1-7)通过其受体，且本身是内源性的ACE酶C-端活性位点的抑制剂，产生拮抗AngII的作用。 重构的心脏中AngII水平升高，且AT1表达增加，进一步增强了AngII的作用。动物和人的研究均显示，阻断AngII的生成或作用可改善心脏的重构，显著降低HF患者的发病率和死亡率。 (AT1) receptor blockade. With AT1 receptor blockade there is an increase in Ang II, which is converted to Ang-(1-7) by angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2). Ang(1-7) has beneficial effects on the cardiovascular system. Ang II can also be further cleaved by aminopeptidase A (APA) to produce Ang III, which binds to the same receptors as Ang II and produces similar effects. Ang III can be further cleaved by APN to form Ang IV, which binds to a specific receptor that has been identified as insulin-regulated aminopeptidase (IRAP). The recent identification of Ang-(1-12) in the heart can be converted to Ang II independent of renin. Its enzymatic mechanism of formation from angiotensinogen has yet to be determined. Ang(1-12)是ANG的产物，在成年SHR大鼠的心肌中增多，且不受肾素抑制剂的作用而促进血管紧张素肽的生成。在肾切除的大鼠中，心脏Ang(1-12)、AngI和AngII水平增加，而在血浆的水平降低，提示Ang(1-12)在心脏AngII形成中具有重要作用。目前尚不清楚其合成酶系，但近来的研究显示，在大鼠缺血再灌注心脏存在糜酶介导的机制。Ang(1-12)介导的Ang肽类的合成是非肾素依赖性的。 ↓ Peptides. 2011, 32: 48

49 ARB药物及药代动力学特点 药物 活性代谢产物 生物利用度 半衰期（h）蛋白结合力 ％
氯沙坦 （科素亚） EXP (6-9) （ Losartan） (15%) 缬沙坦 （代文） (--) （valsatan） 依贝沙坦 （安博维） (--) （irbesartan） 坎地沙坦 （必洛斯） （TCV116） (--) （－） (candesartan cilexetil ) （CV1974） 替咪沙坦 （美卡素） (--) 》99 (Telmisartan) 依普罗沙坦 (--) (Eprosartan )

50 ARB药代动力学特点 药物 食物影响 代谢涉及肝内酶系 消除％ 剂量 粪便 尿液 （mg/d)）
药物 食物影响 代谢涉及肝内酶系 消除％ 剂量 粪便 尿液 （mg/d)） 氯沙坦 （科素亚） （－） CYP2C （ Losartan） CPY3A4 缬沙坦 （代文） 有 无 （valsatan） 下降40％ 依贝沙坦 （安博维） （－） CYP2C （irbesartan） 坎地沙坦 （必洛斯） （－） CYP2C (candesartan cilexetil ) 替咪沙坦 （美卡素） （－） UDP－葡萄糖醛 》 （－） (Telmisartan) 酸转化酶 依普罗沙坦 （－） 无 (Eprosartan )

51 血管紧张素II受体拮抗剂 —— 全面阻断 RAS系统 适用于： 各种类型的高血压，并对心脑肾有较好的保护作用； 心肌梗塞、心力衰竭后可作为常规使用； 蛋白尿及糖尿病肾病者可作为常规使用。 副作用少。 常用药物：氯沙坦、缬沙坦、伊贝沙坦

52 ARB的不良反应 不良反应 头痛、头晕，水肿，高血钾等 禁忌证 ▲ 妊娠合并高血压，有致畸及胎儿致病危险 ▲ 高血压合并高钾血症
▲ 妊娠合并高血压，有致畸及胎儿致病危险 ▲ 高血压合并高钾血症 ▲ 高血压合并严重肾功能衰竭，肾小球滤过率进行性下降，血肌酐>265.2mmol/L

53 抗交感神经药物 β受体阻滞剂 α1受体阻滞剂

54 五、β受体阻滞剂 心 传导 速度 去甲 肾上 腺素 释放 心 率 肾素 分泌 交感 张力 心肌 收缩 心输出量 血压↓

55 β受体阻滞剂 适用于: 心率偏快的高血压患者 高交感活性(高肾素)高血压病人 冠心病的高血压患者
适用于: 心率偏快的高血压患者 高交感活性(高肾素)高血压病人 冠心病的高血压患者 大量使用应注意: 心动过缓、哮喘、周围血管病 血糖及血脂的变化 常用药物：美托洛尔、比索洛尔、阿替洛尔

56 六、α1-受体阻滞剂 主要适用于： 降压的同时对血糖，血脂无任何影响 伴前列腺肥大的老年男性高血压患者 使用时应注意： 体位性的低血压现象
主要适用于： 降压的同时对血糖，血脂无任何影响 伴前列腺肥大的老年男性高血压患者 使用时应注意： 体位性的低血压现象 常用药物：多沙唑嗪、特拉唑嗪 乌拉地尔

57 其主要通过阻断α1受体降低动脉血管阻力，增加静脉容量，增加肾素活性，不易引起反射性心率增加。主要用于中度及重度高血压，常与利尿药和(或)β受体阻断药合用。不良反应主要有首剂现象。
囊泡 NE - + 交感神经末梢 突触前膜 NE β2 α2 NE 突触后膜 α1 α2 NE+E 血管

58 七、其他经典抗高血压药物 1） 中枢性降压药 2) 血管平滑肌扩张药 3) 神经节阻断药
可乐定：过去认为其降压是通过兴奋延髓背侧孤束核突触后膜的α2受体，抑制交感神经中枢的传出冲动，使外周血管扩张，血压下降。后来研究表明其也 作用于延髓腹外侧区的咪唑啉受体，使交感神经张力下降，从而降压。用于中度高血压，兼有溃疡病的高血压患者。不良反应有口干、便秘、嗜睡、抑郁等 其他药物：莫索尼定 2) 血管平滑肌扩张药 硝普钠：在血管平滑肌内代谢产生一氧化氮，直接松弛小动脉和小静脉平滑肌。用于高血压急症的治疗，高血压合并心力衰竭或嗜铬细胞瘤发作引起的血压升高。 3) 神经节阻断药 本类药物有：樟磺咪芬、美卡拉明、六甲溴铵 　　 其对交感神经节和副交感神经节均有阻断作用，对效应器的具体效应则视两类神经对该器官的支配以何者占优势而定。

59 4 )去甲肾上腺素能神经末梢阻滞药： 利血平、胍乙啶、倍他尼定、胍那决尔 　　 主要通过影响儿茶酚胺的贮存及释放产生降压作用。 5) 钾通道开放药：米诺地尔、吡那地尔、尼可地尔 　　 钾通道开放，钾外流增多，细胞膜超极化，膜兴奋性降低，Ca2+内流减少，血管平滑肌舒张，血压下降。 6）其他降压药： 前列环素合成促进药沙克太宁 肾素抑制药雷米克林 5-HT受体阻断药酮色林 内皮素受体阻断药波生坦

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62 2010年中国指南更新要点 推荐优化联合治疗方案 D-CCB+ARB D-CCB+ACEI D-CCB+β阻滞剂 ACEI+噻嗪类利尿剂
优化联合方案 ARB+噻嗪类利尿剂 D-CCB+β阻滞剂 ACEI+噻嗪类利尿剂 D-CCB+噻嗪类 利尿剂 D-CCB:二氢吡啶类CCB；ACEI:血管紧张素转换酶抑制剂；ARB：血管紧张素受体拮抗剂

63 联合治疗的优势： 药物联合通过不同的机制互补降压，提高疗效
病人 病人 病人 3 机制1 机制2 机制3 中国高血压防治指南 年修订版

64 CCB 耐受性↓ 临床获益↓ 血压下降 NS和RAS激活 水肿
钙离子通道广泛分布在心肌组织和血管平滑肌，CCB降压的主要机制为作用于血管平滑肌上Ca2+通道，阻滞Ca2+内流，扩张小动脉，使外周阻力下降，从而降低血压。非高度血管选择性CCB同时作用于心肌组织和血管平滑肌的Ca2+通道，扩张血管的同时，产生影响心肌收缩的负性肌力作用，硝苯地平及其他非二氢吡啶类CCB均属非高度血管选择性CCB。而非洛地平的血管/心脏选择性为118：1，高选择性作用于外周血管，靶向治疗高血压，强效降压的同时不影响心肌收缩性。 水肿 耐受性↓ 临床获益↓ 64 64 64

65 CCB＆ACEI/ARB 最大特点为可获得更为充分的降压疗效 ACEI/ARB 抗交感作用 静脉扩张作用 耐受性↑ 临床获益↑ 血压下降
NS和RAS激活 钙离子通道广泛分布在心肌组织和血管平滑肌，CCB降压的主要机制为作用于血管平滑肌上Ca2+通道，阻滞Ca2+内流，扩张小动脉，使外周阻力下降，从而降低血压。非高度血管选择性CCB同时作用于心肌组织和血管平滑肌的Ca2+通道，扩张血管的同时，产生影响心肌收缩的负性肌力作用，硝苯地平及其他非二氢吡啶类CCB均属非高度血管选择性CCB。而非洛地平的血管/心脏选择性为118：1，高选择性作用于外周血管，靶向治疗高血压，强效降压的同时不影响心肌收缩性。 耐受性↑ 临床获益↑ 水肿 65 65 65

66 CCB Filtered Proteins 毛细血管袢 入球小动脉 肾小囊 球内压 尿蛋白 出球小动脉
出球小A扩张 入球小动脉 毛细血管袢 肾小囊 出球小动脉 尿蛋白 ACEI致出球小动脉扩张，从而降低球内高压、高灌注及高滤过（“三高”）

67 联合用药 双重排钠扩血管 ARB ARB+利尿剂 氢氯噻嗪 扩张 外周血管 扩张 外周血管 抑制醛固酮释放 促进排Na+ 促进水、Na+排泄
阻断AT1受体 抑制水、Na+ 重吸收 降低血管平滑肌细胞内Na+含量 我们来看一下安博诺®的降压机制。 厄贝沙坦是RAS阻断剂，能有效阻断AT1受体，抑制醛固酮释放， 促进排钠；扩张外周血管，强效降压； 氢氯噻嗪作用于肾远曲小管，促进水、Na+排泄，降低血容量； 降低血管平滑肌细胞内Na+含量，扩张外周血管，强效降压； 由此可见，安博诺®双重排钠扩血管，协同增效强效降压。 扩张 外周血管 抑制醛固酮释放 促进排Na+ 促进水、Na+排泄 降低血容量 扩张 外周血管 强效降压 孙宁玲主编 .高血压治疗学.北京;人民卫生出版社:2009 67 67 67 67

68 常见复方降压制剂 1) 海捷亚：每片含氯沙坦50mg或10mg/氢氯噻嗪12.5mg或25mg

69 7) 北京降压0号：每片含氢氯噻嗪12.5mg、氨苯蝶啶12.5mg、硫酸双肼屈嗪12.5mg，以及利血平0.1mg；
8) 复方降压片：每片含利血平0.032mg，氢氯噻嗪3.lmg，维生素B6l.0mg，泛酸钙1.0mg，三硅酸镁30mg，氯化钾30mg，维生素B61.0mg，双肼屈嗪4.2mg，异丙嗪2.lmg； 9) 复方盐酸阿米洛利片：每片含盐酸阿米洛利2.5mg/氢氯噻嗪25mg； 10) 珍菊降压片：每片含可乐定0.03mg、氢氯噻嗪5mg、芦丁20mg； 11）倍博特：每片含缬沙坦80mg, 氨氯地平5mg；

70 联合方案：从ESC/ESH2003到ESC/ESH2007
钙拮抗剂 ACEI α阻滞剂 ARB β阻滞剂 噻嗪类 利尿剂 ESH/ESC2003和2007高血压指南对高血压联合治疗推荐药物的变化，CCB的基础地位未有动摇 Journal of Hypertension 2007, 25:1105–1187.

71 联合方案：从ESC/ESH2007-JSH2009-2010中国
钙拮抗剂 ACEI α阻滞剂 ARB 噻嗪类 利尿剂 β阻滞剂 ESC/ESH 2007 JSH 2009 钙拮抗剂 噻嗪类 利尿剂 β阻滞剂 ARB ACEI JSH2009去除了α阻滞剂的一线治疗地位，形成五角形联用方案，并凸显了钙拮抗剂在联合用药中的地位 Hypertens Res ,2009 ,32 :32107.

72 高血压不同人群的药物选择 1）老年、收缩期高血压治疗的一线用药 钙拮抗剂（二氢吡啶类，长效） 利尿剂（噻嗪类）

73 2）女性高血压： 口服避孕药可升高血压， 雌激素替代疗法不升高血压。 妊娠期间高血压：可选用甲基多巴、β受体阻滞剂、血管扩张剂等。 ACEI、ARBs可引起胎儿畸形，应避免使用。利尿剂可使血容 量减少，导致胎儿缺氧应慎用。避免在孕妇和性生活活跃的女性中使用ACEI和ARBs。 先兆子痫发生于妊娠20周后，表现为 新发生高血压或高血压恶化，蛋白尿，高尿酸血症，可出现凝血功能障碍。先兆子痫可发展为高血压亚急症或急症，需住院治疗

74 3）中年单纯舒张期高血压： 表现为脉压差小，主要是外周血管阻力增高，早期表现为左室收缩功能受损，
3）中年单纯舒张期高血压： 表现为脉压差小，主要是外周血管阻力增高，早期表现为左室收缩功能受损， 选用对周围血管有高度选择性的长效CCB或α、β-受体阻滞剂或用CCB+ACEI 4）儿童和青少年的高血压 临床医生应警惕儿童血压升高的诱因（如肾病、主动脉缩窄）提倡生活方式 的干预，若反应不明显或血压水平较高可给予药物治疗。药物选择与成人相似， 但剂量要小并应仔细调整。因长期运动可降低血压， 无并发症的血压升高不应 作为限制儿童体育活动的理由。禁止服用类固醇类激素，并积极干预以减少 现有的可逆危险因素（如吸烟）。

75 高血压合并冠心病的防治 A－阿司匹林 (Aspirin) 抗心绞痛 (Anti-angina) B－ －受体阻滞剂(B－Blocker)
血压控制 (BP control) C－降低血胆固醇 (Cholesterol Lowing Drugs) 戒烟 (Cigarette Smoking Quiet) D－控制饮食(Diet Control) 控制糖尿病(Diabetes Control) E－教育 (Education) 运动 (Exercise)

76 不宜联合使用的降压药 β受体阻滞剂 非二氢吡啶类钙拮抗剂 β受体阻滞剂 ACEI或ARB 副作用相似 ——降低心率
降压机制相似——抑制交感活性 降低RAS活性

77 个体化降压目标 高血压治疗主要目标是血压达标，最大程度降低心脑血管病发病率及死亡率 2005年 2010年 一般高血压患者
<140/90 高血压伴慢性肾病 <130/80 高血压伴糖尿病 高血压冠心病 - 高血压合并心力衰竭 高血压伴脑卒中 老年高血压 SBP<150 2010中国高血压防治指南

78 高血压的药物治疗—治疗原则 药物治疗原则 采用较小的有效剂量，获得疗效，并使不良反应最小 逐渐增加剂量或联合用药，争取1-3月内血压达标
推荐尽量使用能持续24小时的长效制剂，1次/天给药 若使用中、短效药，须用药2~3次/天 为有效降压，而不增加不良反应，可采用联合用药 2级以上高血压或高危高血压，常需联合用药才能达标 中国高血压防治指南 年基层版

79 越过73岁，闯过84岁， 90、100岁一定会健在