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第二十一章 口腔癌与免疫 陈万涛 教授 口腔颌面-头颈肿瘤科
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“癌是慢性炎症性疾病” Nature Cell
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抗癌免疫反应 Immune Response of Cancer
细胞免疫-Cellular Immunity 体液免疫-Humoral Immunity
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细胞免疫 Cellular Immunity
T细胞(T Lymphocytes) NK细胞(Natural Killer Cells) 巨噬细胞(Macrophages) 树突状细胞(Dentritic Cells)
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T 淋巴细胞 NK细胞 M细胞 DC细胞
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１、T淋巴细胞 Ｔ lymphocytes CD4+T CD8+T 产生大量细胞因子 促进CD8+T细胞活化 激活MΦ参与抗肿瘤作用
CTL特异性识别肿瘤抗原杀伤肿瘤（直接杀伤） 分泌细胞因子如IFN-γ、TNF-α (间接杀伤)
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CTL对肿瘤细胞的杀伤作用
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CD8＋T细胞 释放穿孔素(perforin)和颗粒酶(granzymes)
凋亡肿瘤细胞 凋亡
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２、自然杀伤细胞 Natural Killer cells
细胞免疫中的非特异性成分，广谱杀伤 选择性杀伤MHCⅠ类分子表达低下或缺如的肿瘤细胞 肿瘤早期发挥免疫效应，第一道防线
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NK细胞抗肿瘤作用
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凋亡
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３、巨噬细胞 Macrophages 加工递呈肿瘤抗原，激活T lymphocytes
活化MΦ释放溶酶体酶(Lysosomal Enzymes )、NO(nitrogen oxides)等 活化MΦ释放TNF、IL-12、IFN-γ、CSF等 ADCC
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巨噬细胞抗肿瘤作用 吞噬功能
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４、树突状细胞 Dendritic Cells
APC (antigen-presenting cells) 很强的递呈抗原能力(presenting antigen) 刺激未致敏Ｔ细胞的活化增殖
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树突状细胞等抗原递呈细胞 是机体识别抗原物质和启动免疫应答关键环节
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体液免疫 Humoral Immunity 补体依赖的细胞毒作用（ CDC ） 抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用（ADCC） 抗体的调理作用
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抗体介导的NK细胞杀伤作用 (antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity, ADCC)
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肿瘤存在免疫反应证据？
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immunotherapy and genetherapy
第二十二章 口腔癌免疫治疗 immunotherapy and genetherapy for Oral Cancer
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第一节 肿瘤免疫治疗定义 多种治疗策略和治疗手段的总称 应用各种免疫制剂和手段来调节 机体的免疫力和抗癌能力,维护机体生理平衡,抗御肿瘤
第一节 肿瘤免疫治疗定义 多种治疗策略和治疗手段的总称 应用各种免疫制剂和手段来调节 机体的免疫力和抗癌能力,维护机体生理平衡,抗御肿瘤 第四种肿瘤治疗模式
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免疫治疗方法发展 实验技术发展 单克隆抗体技术 基因工程重组技术等分子生物工程技术 细菌疫苗、动物或人的血清 免疫分子、细胞因子
基因修饰靶细胞的免疫治疗阶段 基因工程化抗体药物
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一、免疫治疗的分类与方法 主动免疫治疗 抗原刺激机体产生致敏免疫细胞及活性物质发挥免疫效应
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免疫治疗的分类与方法 被动免疫治疗 利用抗原已免疫个体中血清抗体或过继成份发挥免疫效应
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第 二节 免疫治疗效果的评价 评定免疫治疗效果的指标 临床疗效，尤其是远期疗效的评价 治疗前、后机体的免疫功能状态 治疗后免疫病理变化
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免疫治疗效果的评价 免疫功能检测 细胞免疫(T淋巴细胞及其亚群、自然杀伤细胞、巨噬细胞) 体液免疫（免疫球蛋白）
细胞因子(IL-2、IFNs、TNFα等)
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WHO免疫治疗疗效判断标准 CR 病灶完全消失 效果至少持续4个月以上 PR 缩小50%，效果至少持续4个月以上
MR 25%-50%，或2个月复发 SD 停止生长，没新病灶 PD 生长超过25%，或出现新病灶
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第三节 临床常用肿瘤免疫治疗 分类 应用实例
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主动 被动 非特异性 卡介苗，短小棒状杆菌，细胞因子 特异性 各种瘤苗（基因修饰的瘤苗），肿瘤细胞提取物，纯化或重组的肿瘤抗原
过继细胞免疫疗法（LAK，TIL） 抗体或结合药物，毒素或放射性同位素（双特异性抗体） 联合 LAK细胞和双特异性抗体
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（一）卡介苗（BCG) 减毒牛型结核分枝杆菌制备菌苗 主要用于预防结核病 对肿瘤激发机体产生非特异性的免疫效应
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BCG主要免疫作用机制 活化淋巴网状内皮系统 对肿瘤产生非特异性的免疫作用 增加T细胞的数量、促进抗体的产生 激活T细胞释放淋巴因子
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临床应用 制剂种类 划痕用减毒冻干活BCG(50-75mg/ml) 皮内注射用减毒死BCG(0.75mg/ml) 使用方法
瘤内、瘤周皮下注射法： 每个瘤灶注射1mg/ml，每周一次，共3周
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临床应用 BCG皮肤划痕法 上臂、腋下、胸前或腹股沟等部位的皮肤 纵横各划5道，长5厘米，间隔1厘米，“棋盘”
深度皮肤表皮，达真皮浅层，稍有渗血为宜 卡介苗稀释液迅速均匀涂布于划痕线上 渗血干结后敷料覆盖创面 每周一次，4次为一疗程，隔2周一疗程
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BCG皮肤划痕法
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临床效果 用于急性白血病、黑色素瘤、肺癌、胃癌、食道癌、膀胱癌、皮肤癌等 口腔颌面肿瘤中，主要是对黑色素瘤的辅助治疗
冷冻手术治疗恶性黑色素瘤42例，3、5年的生存率提高
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主要不良反应 全身反应 发热、寒颤、肌肉酸痛等流感样症状，播散性卡介苗感染，谷丙转氨酶升高，过敏性反应，皮肤结核样皮疹 局部反应
红肿、引流的淋巴结肿大，皮肤结核、结节红斑、局部疤痕等
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（二）溶血性链球菌制剂 是一类BRM，又是一种抗癌制剂
日本生产称0K-432(商品名picibanil) 国产：链球菌722，又名沙培林(sapylin) 0K-432或Sapylin均由溶血性链球菌A型Su株制备成
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OK-432主要免疫作用机制 抗瘤效应很可能是借激活宿主杀伤性T细胞增强抗瘤的免疫力，直接激活嗜中性白细胞、巨噬细胞、NK细胞、T细胞
激活的巨噬细胞直接杀伤肿瘤，产生肿瘤坏死因子
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OK-432主要免疫作用机制 使患者外周血的淋巴细胞、T淋巴细胞数增加，转化率升高 在体内、外增强NK细胞的杀伤作用活性
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抗癌效果报道 局部注射沙培林治疗27例口腔鳞癌 CR3例，PR16例 ，NR8例，有效率70%
E．Kubata(1993年)用0K-432激活人的外周血单个核细胞，局部免疫治疗头颈部癌病人19例，治愈6例(6/19)，部分治愈9例(9/19)，总有效率88%
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用 法 制剂规格：0.5、1.0、2.0、5.0KE（1KE相当于0.1mg干菌重量） 用药途径：皮下、肌肉、静脉、瘤内注射皆可
用 法 制剂规格：0.5、1.0、2.0、5.0KE（1KE相当于0.1mg干菌重量） 用药途径：皮下、肌肉、静脉、瘤内注射皆可 应用剂量：从0.5KE开始，隔天一次，剂量为1-5KE之间 方案：1．单独使用；2．与其他疗法配合（手术、放疗或化疗）
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不良反应 发热（38℃左右），注射后1-6小时，24小时后自然消退 倦怠、食欲不振、恶心、呕吐等 注射部位红、肿、痛 30%无任何不良反应
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细胞因子治疗
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（三）白细胞介素2 (Interleukin-2, IL-2)
基因重组的人类IL-2(γhIL-2) 产生免疫应答的基本物质 是免疫应答中的重要调节者
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免疫作用机理 促进T淋巴细胞的增殖 诱导杀伤性T细胞分化或诱导淋巴因子活化杀伤细胞(LAK)活性，对NK细胞分化也起作用
不同浓度的IL-2，可刺激不同的淋巴细胞亚群的前体细胞的分化，而成为相应的效应细胞 IL-2还作用于B细胞，诱导其增殖
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不良反应 轻的：是发热、寒颤、乏力、关节疼痛及消化道症状 较严重的：水纳潴留，可造成低血压和向心性水肿，严重者有生命危险
IL-2还可引起口干症、唾液分泌减少(占51-80%)、口腔不适、粘膜炎症、烧灼感、味觉障碍、念珠菌感染、口腔溃疡等
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（四）干扰素(Interferon, IFN)
抗病毒活性的糖蛋白，是由干扰素诱导剂(包括病毒) 诱导人或动物细胞产生的 根据其抗原特异性，分为α、β、γ三型 IFN-α相当于白细胞干扰素(I型干扰素) IFN-β相当于纤维母细胞干扰素（II型干扰素） IFN-γ免疫干扰素，来源于淋巴细胞（III型干扰素）
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IFN主要作用机制 通过抗病毒、抗肿瘤和免疫调节三种途径发挥作用
抗肿瘤作用：①抑制癌细胞增殖；②直接溶解癌细胞作用；③暴露特异性肿瘤表面抗原，增强抗原表达，或改变抗原性质，以被机体的免疫监视细胞识别而排斥；④诱导分化作用
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主要作用机制 增强免疫效应细胞的活性，产生抗癌作用①增强T杀伤性细胞的作用 ②促进K、NK细胞的成熟与活化及杀伤能力
③激活巨噬细胞，增强吞噬和细胞毒功能
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用 法 1-6×106IU，皮下或肌肉注射，每天一次，或每周三次；持续6-12 个月
用 法 1-6×106IU，皮下或肌肉注射，每天一次，或每周三次；持续6-12 个月 合理使用IFN剂量十分重要 高剂量IFN时反而降低NK及单核细胞的活性；有人主张IFN与化疗并用，疗效明显增高
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不良反应 全身：发热、头痛、肌痛，尤其是大剂量给药时，还伴有疲乏、无力、胃肠不适等；发热在注射后2-4小时，体温38-40℃，多次用药可以逐渐减退；轻度骨髓毒性 局部：注射部位出现触痛性的红斑
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IFN对部分癌症的疗效 病种 平均有效率(%)(CR+PR) 毛细胞白血病 90 黑色素瘤 60 慢性髓性白血病 73 基底细胞癌 80 非霍奇金病 44 鳞状上皮癌 93 低度恶性淋巴瘤 65 骨肉瘤 48 皮肤T细胞淋巴瘤 结（直）肠癌 38 多发性骨髓瘤 尖锐湿疣 75 宫颈癌 50 卡波济肉瘤 35 乳头状瘤 类癌瘤
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（五）转移因子 (Transfer factor, TF)
临床应用 对细胞免疫不足或缺陷疾病有较好效果 病毒感染、白色念珠菌感染、肿瘤、DiGeorge综合征等
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（六）转移因子(Transfer factor, TF)
用法：在淋巴结周围，如腋下、颌下、腹股沟区，1×108淋巴细胞抽提物/次。每周1-2次，皮下注射 疗效：对骨肉瘤、黑色素瘤有一定效果 不良反应：注射部位疼痛
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（七）单克隆抗体治疗
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（七）单克隆抗体 单克隆抗体是杂交瘤细胞所分泌的抗体，具有高度特异性 单克隆抗体制备成功已有报道（美罗华），并用作肿瘤的定位诊断
由于肿瘤细胞特异性的抗原分离、纯化困难，研究较多的是利用单抗的特异定位能力，即所谓“导弹”能力
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（八）粒细胞集落刺激因子 作用机理 来源T细胞、纤维母细胞、内皮细胞和单核细胞
（八）粒细胞集落刺激因子 作用机理 来源T细胞、纤维母细胞、内皮细胞和单核细胞 通过激活靶细胞上Na+/H+转换载体活性，提高细胞PH值，从而诱导细胞的增殖和分化 临床用于骨髓移植，放疗、化疗后的白细胞减少
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治疗作用 对化疗引起的粒细胞减少，有确切的升高作用 明显的抗感染作用，减少抗菌素使用时间和用量
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临床经验 预防性用药，白细胞4.0×109/L以上 1-1.5μg/kg/d，皮下注射，连用1-2天
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（九）细胞过继免疫治疗 LAK TIL DNL
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癌症患者的 T 淋巴细胞治疗 T 淋巴细胞 直接杀伤 细胞因子 回输 治疗 癌细胞 超抗原 PHA 细胞因子等 癌细胞 死亡 保护正常细胞
癌症病人的血
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免疫细胞过继免疫治疗 ？？ 直径2.17cm 肿瘤 需要细胞量：10×109×50 即：50,000（瓶）×107
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（十）树突状细胞治疗
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（十一）肿瘤(DNA)疫苗治疗
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肿瘤生物治疗主要障碍 技术上的困难 肿瘤免疫逃逸
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第四节 口腔癌免疫相关基因治疗 基因治疗定义 基因治疗常用方法： 基因修正、置换、失活、修饰 细胞因子基因治疗
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