翁孟玉 醫師 國立成功大學醫學院附設醫院 風濕免疫科 日期 : 2009年5月2日

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1 翁孟玉 醫師 國立成功大學醫學院附設醫院 風濕免疫科 日期 : 2009年5月2日
骨質疏鬆的治療 翁孟玉 醫師 國立成功大學醫學院附設醫院 風濕免疫科 日期 : 2009年5月2日

2 課程大綱 前言 骨骼簡介 骨質疏鬆 骨折危險因子 臨床症狀 診斷檢查 治療 藥物遵醫囑性 結論

3 前言 USA : -- 估計有4千4百萬骨質疏鬆病人 -- 50 y/o 以上,有55%骨質疏鬆病人 --另有3千4百萬低骨密度病人
骨質疏鬆造成的骨折 : 150 萬人/年 髖關節骨折住院病人 : 30萬人/年 18萬人因而需要安養院慢性照顧 Office of the Surgeon General; 2004

4 髖部骨折後的第一年死亡率高達20-24％ 40％的人因髖部骨折無法獨立行走 60％生活起居需要協助 甚至導致憂鬱症 一個人終生因骨鬆導致骨折的機會: -- 女性有30-50% -- 男性有15-30%

5 -- > 60歲的女性罹患骨質疏鬆症的比例超過16% -- > 70 歲女性約有 40% 會因為大腿骨骨折導致
國內幾家醫學中心的研究 : -- > 60歲的女性罹患骨質疏鬆症的比例超過16% -- > 70 歲女性約有 40% 會因為大腿骨骨折導致 行動不便，需要長期臥床和別人的照顧 -- 其中死亡率男性高達22% -- 女性高達15%。 Most patients who have an osteoporosis-related fracture sustain further fractures within the first few years N Engl J Med 1995;332:767–73

6 Direct medical costs for the treatment of osteoporotic fractures
 $ 15 billion/yr !!!

7 前言 骨骼簡介 骨質疏鬆 骨折危險因子 臨床症狀 檢查診斷 治療 藥物遵醫囑性 結論

8 The major functions of bone
structural support for the body protection of vital organs to provide an environment for marrow (both blood forming and fat storage) to act as a mineral reservoir for calcium homeostasis in the body

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10 Bone : dynamic organ and remodels itself throughout life
 removal or resorption of bone from one surface of bone  the subsequent deposition of new bone on another nearby surface

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12 resorption: osteoclasts digest mineral matrix (old bone)
Bone Remodeling activation: preosteoclasts are stimulated and differentiate under the influence of cytokines and growth factors into mature active osteoclasts resorption: osteoclasts digest mineral matrix (old bone) reversal: end of resorption formation: osteoblasts synthesize new bone matrix quiescence: osteoblasts become resting bone lining cells on the newly formed bone surface Remodeling is the replacement of old bone tissue by new bone tissue which mainly occurs in the adult skeleton to maintain bone mass. This process involves the coupling of bone formation and bone resorption and consists of five phases: activation: preosteoclasts are stimulated and differentiate under the influence of cytokines and growth factors into mature active osteoclasts resorption: osteoclasts digest mineral matrix (old bone) reversal: end of resorption formation: osteoblasts synthesize new bone matrix quiescence: osteoblasts become resting bone lining cells on the newly formed bone surface

13 Hormones act on cells directly or indirectly by altering the synthesis, activation, and receptor binding of locally active factors or regulating availability or activity of specific binding proteins modulating the effects of these factors. Parathyroid hormone : stimulates bone resorption by increasing osteoclast activity PTH : directly inhibits ostoblastic-mediated synthesis of collagen The inhibitory effects on synthesis of collagen matrix are observed after continuous exposure to the hormone, but intermittent exposure leads to the stimulation of new matrix synthesis. PTH stimulates these cells to produce soluble factors that communicate with and stimulate the osteoclasts to increase bone resorption including a substance termed receptor activator of NF-kB ligand (RANKL)

14 Peak bone mass : -- men : 35 y/o -- women : 35 y/o Then 0.3% -0.5%/yr bone loss Menopause : bone loss approximately 10 fold for 5-7 yrs

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16 前言 骨骼簡介 骨質疏鬆 骨折危險因子 臨床症狀 檢查診斷 治療 藥物遵醫囑性 結論

17 Osteoporosis Definition:
A skeletal disorder characterized by compromised bone strength predisposing to an increased risk for fractures Primary Secondary

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20 前言 骨骼簡介 骨質疏鬆 骨折危險因子 臨床症狀 檢查診斷 治療 藥物遵醫囑性 結論

21 Clinical risk factors for fracture
年紀大 骨折過 類固醇使用 父母髖關節骨折病史 體重過輕 抽煙 過度飲酒 類風濕性關節炎 次發性骨質疏鬆 (eg, hypogonadism or premature menopause, malabsorption, chronic liver disease, inflammatory bowel disease) Osteoporosis International 2005; 16:581

22 前言 骨骼簡介 骨質疏鬆 骨折危險因子 臨床症狀 檢查診斷 治療 藥物遵醫囑性 結論

23 臨床症狀 無聲無息!!! 通常根本不知道，等骨折發生時，方才知道自己罹患「骨質疏鬆症」 輕微跌倒, 搬重物, 甚至咳嗽  骨折
骨折後 :背痛、駝背、變矮、脊椎側彎、 疼痛, 變形 Axial skeleton : most commonly involved

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25 前言 骨骼簡介 骨質疏鬆 骨折危險因子 臨床症狀 診斷檢查 治療 藥物遵醫囑性 結論

26 檢查方法 X ray : semiquantitative assessment Single-photon densitometry
Dual-photon absorptiometry (DPA) Dual energy x-ray absorptiometry (DXA) Quantitative computed tomography (QCT) Ultrasound of the calcaneous

27 Ultrasound of the calcaneous:
for screening !!!

28 Dual energy X-ray absorptiometry ( DXA )

29 L spine

30 Femur

31 T score : the mean of the standard 35-year-old population in the appropriate gender
Z score : relates to age-matched controls. Therefore, with this calculation, it is possible to screen for superimposed causes of accelerated bone loss.

32 每↓ 1 SD 骨折危險 ↑2 X Calcif Tissue Int 1990;46:149–61

33 前言 骨骼簡介 骨折危險因子 骨質疏鬆 臨床症狀 檢查診斷 治療 藥物遵醫囑性 結論

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35 治療 目標: 預防骨折, 降低疼痛, 維持功能 治療: 藥物治療 非藥物治療

36 藥物治療 鈣片 Vitamine D 雙磷酸鹽 Selective estrogen receptor modulators (SERM)
Calcitonin 副甲狀腺賀爾蒙 女性賀爾蒙

37 鈣 作用機轉: -- 抑制副甲狀腺素，抑制蝕骨細胞及骨代謝的作 用。 -- 鈣質也是構成骨骼的主要成分之一，可說是一 種骨本。
-- 抑制副甲狀腺素，抑制蝕骨細胞及骨代謝的作 用。 -- 鈣質也是構成骨骼的主要成分之一，可說是一 種骨本。 鈣質的攝取 : -- 天然食品補充，如奶製品、小魚乾、髮菜等。 -- 服用鈣片: 有碳酸鈣、乳酸鈣、磷酸鈣、檬 檬酸鈣

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39 西方婦女每日含鈣食物攝取量: 600 mg/d of calcium
國人乳製品的攝取量大約只有西方人的一半 建議鈣質的攝取量: -- 成人 : 1000 mg/day -- 停經和骨質疏鬆婦女 : 1500 mg/day -- 青少年 : 1200 mg/day

40 各種鈣片所含鈣含量比列表： 種類 鈣含量比列 碳酸鈣(Calcium Carbonate ) 40%
　　40% 磷酸鈣(Tricalcium Phosphate) 　　39% 　　　(Dibasic Calcium Phosphate) 　　29% 乳酸鈣(Calcium Lactate) 　　13% 葡萄酸鈣(Calcium Gluconate) 　　9% 泛酸鈣(Calcium Pantothenate) 　　8%

41 服用鈣片須知: 碳酸鈣必需在進食時服用，可增其吸收效果，因為進食時胃部的胃酸分泌會增多，有助於碳酸鈣的溶解 不要與鐵劑一併服用，因為鈣片會使鐵吸收不良

42 Do not increase nephrolithiasis risk in patients taking physiologic doses of calcium
N Engl J Med 1993;328(12):833–8 Ann Intern Med 2008;148(3):197–213

43 維生素D 作用機轉: 幫助小腸的鈣吸收，骨細胞的成熟與機能也有作用。
血清25 OHD值維持在30 ng/mL以上，parathyroid hormone（PTH）才不會上升。若PTH上升，會增加骨頭的吸收，造成骨頭的流失。

44 流行病學調查: 停經而有骨質疏鬆的婦女，血清25 OHD值
-- > 50% 的人 < 30 ng/mL -- > 25% 的人 < 20 ng/mL

45 Vitamine D 紫外線照射後由皮膚製造 Vit. D  肝臟 Hydroxylation  腎臟  活性
1,25-dihydroxyvitamin D 每日建議劑量 : 400 to 800 IU  可照太陽 分鐘 中毒劑量 : > 2000 IU/d

46 雙磷酸鹽 最常被用來治療骨質疏鬆的藥物。 作用機轉 : 主要是抑制成熟的裂骨細胞(osteoclasts) ，和誘導其凋亡，減少骨質被吸收。

47  圖一： 雙磷酸鹽類藥物之結構式 化學結構雙磷酸鹽類（Bisphosphonates）結構（圖一）類似焦磷酸鹽類（Pyrophosphates），其結構中之PCP基團為其生物活性骨架，是與氫氧磷灰石（Hydroxyapatite）鍵結所必須之結構基團，對骨骼具有強烈親和力。在結構中R1側鏈若為氫氧基（Hydroxy group, OH），可增強其與氫氧磷灰石的結合，且其與骨中的鈣分子之親和力也會進而增加；R2側鏈則決定其抗吸收的效力（Antiresorptive potency）。

48 藥物動力學 口服吸收差，生體可用率低於2％；但其可迅速被吸收，約30-60分鐘即可達最高血中濃度。
幾乎所有吸收的量皆會分佈至骨骼或從尿液中排除 大部份由腎臟排除 停留在血液循環中的時間很短，卻可在骨中維持數天至數年之久。

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50 臨床試驗 The Fracture Intervention Trial (FIT) :
--- postmenopausal women, low BMD, a previous vertebral fx  3 yrs alendronate 5-10 mg/d  ↓ 47% vertebral fx --- low BMD, no previous vertebral fx,  4 yrs alendronate  ↓44% vertebral fx (P = 0.001) Black DM, Cummings SR, Karpf DB, et al. Randomised trial effect of alendronate on risk of fracture in women with existing vertebral fractures. Fracture Intervention Trial Group. Lancet. 1996;348:

51 Fosamax Plus（alendronate 70 mg + cholecalciferol 2,800 IU）健保給付(262元/粒):
停經後婦女或男性因骨質疏鬆症引起之脊椎壓迫性骨折或髖部骨折病患 血清肌酸酐小於或等於1.6 mg/dL的患者。本藥品不得併用calcitonin、raloxifene及活性維他命D3等藥物。

52 必須在早上吃飯、喝水或吃其他藥物至少半小時前，以一杯白開水一起伴服，避免干擾雙磷酸鹽的吸收。
對食道有局部刺激的作用，服藥後至少維持上半身直立30分鐘 治療終止，對骨頭的保護作用會漸漸消失

53 副作用 口服 : 最常見為噁心、嘔吐及腹瀉 靜脈注射 : 發燒及類流感症候群，偶而伴隨身體不適、寒顫、疲勞及面色潮紅、腎衰竭
極少見的下顎骨壞死(osteonecrosis of the jaw)案例，大部分癌症病患 -- 危險因子: 癌症診斷、合併療法（如化學療法、放 射線療法、皮質類固醇）及合併發生的狀況（如貧 血、凝血病變、感染及已存在的口腔疾病） -- FDA建議 : 需使用注射之bisphosphonate 的癌症病 人, 在使用前先做齒部檢查, 治療期間避免侵入性 的齒部治療。

54 No evidence to discontinue bisphosphonate therapy prior to dental work, especially routine dental procedures. No guidelines for the management of this complication.

55 Ossteolytic Bone Metastases
Drug (Formulation) PMO  GIO  Paget’s Disease   Male Osteoporosis  Neoplasm with Hypercalcemia Ossteolytic Bone Metastases of Breast Cancer Osteolytic Lesions  of Multiple Myeloma  Tx  Pre Alendronate (oral) Ö   Ö Ö       Etidronate (oral,iv) Ibandronate (oral) Pamidronate (iv) Risedronate (oral) Tiludronate (oral) Zoledronic acid (iv) GIO = glucocorticoid-induced osteoporosis; PMO = postmenpausal osteoporosis; Pre = prevention; Tx = tratment

56 Selective estrogen receptor modulators (SERM)
Raloxifene （Evista）。 主要可以像動情素一樣作用在骨頭、肝臟，但在乳房或子宮的作用反而是對抗動情素。 會增加靜脈血栓的風險，容易產生熱潮紅的副作用。

57 Study : 41 postmenopausal, osteoporosis, raloxifene 60 or 120 mg/d
 ↓vertebral fractures risk (30% and 50%)  but not in nonvertebral fractures Adverse events : --↑ thromboembolic events --↑ vasomotor symptoms (eg, hot flushes)

58 Estrogen/Hormone Therapy
FDA approved for prevention, but not treatment, of oteoporosis Control moderate to severe symptoms of menopause Study showed : ↓Fx risk Risks : breast cancer, stroke, coronary heart disease, and venous thromboembolic events The lowest dose and the shortest time

59 Salmon Calcitonin Inhibits bone resorption
FDA approved for treatment, but not prevention Study : intranasal calcitonin 200 IU/d X 5 yr -- ↓33% new vertebral fractures Adverse events : -- nausea -- flushing of the face and hands -- injection-site reactions (sc) -- local nasal irritation

60 Calcitonin Endocr Rev 2002; 23:540–551 Calcitonin :
 increase spine BMD about 3% in the first year of treatment  but no effect on bone loss at the hip or on fracture risk in a metaanalysis Endocr Rev 2002; 23:540–551

61 副甲狀腺荷爾蒙 作用機轉: -- 連續給予副甲狀腺荷爾蒙  像原發性副 甲狀腺機能亢進症一樣，讓骨頭再吸收
-- 間歇性給予，卻可以增加骨質的密度: 因為可以增加成骨細胞的數目和活性。

62 Teriparatide (Forteo) :
-- 基因工程合成 -- 注射筆給予，每日皮下注射20 mcg。 -- 健保價15,766元/筆，750 mcg，可注射 37天左右。 -- 副作用 : 抽筋﹑頭痛﹑高血鈣﹑暈眩 -- 動物實驗於高劑量下會導致 osteosarcoma

63 Strontium ranelate: 2008年1月衛生署核准，用於治療停經後婦女骨質疏鬆症。
健保給付仍於申請中，目前需醫師處方後自費購買，每月藥費約2000元。

64 藥物結構 : 2個二價陽離子鍶（strontium）及有機酸ranelic acid組成
鍶的物理性質與骨骼的主要成份鈣類似，對骨骼具高度親合性 作用機轉: 刺激成骨細胞 (osteoblast) 前驅物及膠質（collagen）生成而增加骨質密度，且直接作用於破骨細胞（osteoclast）以降低骨質再吸收 臨床試驗 : strontium ranelate每日2 g治療3年 --- 降低脊椎骨折37% --- 降低非脊椎骨折14%

65 口服每包 2 g/d ，開水配服。 與食物併服會大幅降低吸收，睡前空腹服用 副作用 :通常輕微且暫時，如腸胃道不適、頭痛等 腎臟排出，輕至中度腎功能不良者不需要調整劑量，嚴重腎功能不良者因使用安全性未建立而不建議使用。 臨床使用經驗不夠多，仍應繼續監測其療效及安全性。

66 Combination/Sequential Therapy
Further research is needed Currently inadequate data to make recommendations regarding combination or sequential therapy

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68 Guidelines for prevention and treatment of glucocorticoid-induced osteoporosis

69 預防脊柱骨折: Alendronate, etidronlate, ibandronate, risedronate, zoledronic acid, Calcitonin Estrogen Teriparatide Raloxfene 預防非脊柱骨折及髖骨骨折 Alendronate, risedronate, zoledronic acid

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71 非藥物治療 避免跌倒發生骨折: --- 要確定地毯和樓梯踏板沒有鬆脫，以防止跌倒 --- 地板：不可讓地板上四處散佈小物品，鬆脫的地毯
和太過滑溜的地板，非常危險 --- 傢俱：傢俱不可常常變換位置 --- 浴室：常保浴室不滑溜，保持乾燥。 --- 燈光：照明必須充足，避免使人跌跤。 --- 藥物：任何會引起暈眩或導致方向感迷失的物質， 例如酒類、藥物、鎮定劑等，都具有潛在性的危險

72 前言 骨骼簡介 骨折危險因子 骨質疏鬆 臨床症狀 檢查診斷 治療 藥物遵醫囑性 結論

73 Compliance/Persistence Issues
骨質疏鬆的藥物遵醫囑性差 --- 1 年內 45% 停藥 影響藥物遵醫囑性原因: --- dosing frequency --- adverse effects --- drug costs --- inability to perceive the symptom reduction in this often asymptomatic disease

74 Dosing frequency: --- 1-yr persistence rate  qw : 52%  qd : 30-42% Adverse events --- may due to poor compliance with the recommended dosing instructions (ie, not staying upright long enough, not fasting long enough, or not taking enough water)

75 病患教育有助遵醫囑性及服藥持續性 病患教育重點 : -- 正確用藥指導 -- 暸解骨質疏鬆 -- 病患對治療效果的期待

76 前言 骨骼簡介 骨折危險因子 骨質疏鬆 臨床症狀 檢查診斷 治療 藥物遵醫囑性 結論

77 Take Home Message 適當治療骨質疏鬆可以降低骨折的危險、及其造成的龐大社會成本 治療應包括藥物及非藥物治療
藥物治療 :包括 -- bisphosphonates, estrogen therapy, raloxifene, salmon calcitonin, and the anabolic agent teriparatide Treatment regimens for osteoporosis should include both nonpharmacologic and pharmacologic interventions

78 非藥物治療: 包括鈣片、維他命D的補充、運動、鍛鍊肌力及預防跌倒  骨質疏鬆前就該開始
BMD 可於用骨質疏鬆臨床評估，但用於追蹤藥物治療效果則有限 藥物治療效果評估 :避免骨折 The primary indicator of pharmacologic treatment efficacy is fracture risk reduction.

79 --- risedronate and alendronate 可降低 vertebral and nonvertebral 骨折 的危險
Bisphosphonates 為首選. -- 停經婦女 : --- risedronate and alendronate 可降低 vertebral and nonvertebral 骨折 的危險 --- ibandronate 降低 vertebral骨折的危險 alendronate, and risedronate : --- 男性 --- 類固醇引發之骨質疏鬆 --- 中風病人 postmenopausa women, both risedronate and alendronate are associated with reductions in both vertebral and nonvertebral fracture risk, and ibandronate reduces vertebral fracture risk. Can also used (alendronate, and risedronate) in men with osteoporosis, patients with corticosteroid-induced osteoporosis, and stroke patients

80 Estrogen 和 raloxifene 也可降骨折的危險 但及其副作用限制了它們的使用
Teriparatide有效 但費用貴

81 無論選擇那一種治療骨質疏鬆藥品,病患遵醫囑性最重要
病患遵醫囑性及服藥持續性的關鍵在於病患教育 病患教育重點 : 疾病的暸解及病患對治療效果的期待