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1 中美上海施贵宝制药有限公司

2 ACEI和ARB临床治疗地位的探讨 随着新一类抑制RAS的抗高血压药物ARB在临床上的广泛应用，以及相关临床试验的陆续发表，人们对ACEI/ARB的临床地位应该有个正确认识。

3 ACEI和ARB作用机理对比 血管紧张素原 血管紧张素Ⅰ 血管紧张素Ⅱ 缓激肽 其他AT受体 AT2 受体 AT1 受体
P物质 脑腓肽 无活性碎片 其他AT受体 AT2 受体 AT1 受体 有益作用？ 血管收缩… AT1 拮抗剂 肾素 胃促胰酶 组织蛋白酶G 弹性酶 CAGE tPA 紧张肽 ACE 血管扩张… 作用 ？ 血管紧张素1－7 ACEI和ARB都是通过阻断RAS，产生降压和靶器官保护作用。ACEI主要通过抑制血管紧张素转换酶减少循环和组织的血管紧张素II，产生降低血压和靶器官保护作用。同时ACEI还可以减少缓激肽降解和增加血管紧张素1－7的生成，而缓激肽和血管紧张素1－7也被证实可以降低血压和具有靶器官保护作用，因此ACEI在3个环节产生降压和靶器官保护作用。ARB主要通过阻断血管紧张素II和受体的结合，产生作用。能够比ACEI更全面阻断血管紧张素II的作用，但不具有缓激肽和血管紧张素1－7的作用。 交感神经 去甲肾上腺素

4 唯有ACEI同时作用于RAS和KKS系统， 发挥双系统保护作用
激肽原 激肽释放酶 缓激肽(BK) BK B2 受体 血管舒张 一氧化氮 前列腺素 EDHF tPA 无活性肽 ACE 血管紧张素原 肾素 血管紧张素 I Ang II AT1 受体 血管收缩 增殖 基质形成 醛固酮分泌 血管扩张 抗增殖 凋亡 ？ 血管完整性 PAI-1 AT2受体 AT3受体 AT4受体 肽链内切酶 血管舒张 抗增殖 无活性肽 Ang-(1-7) AT(1-7) 受体 ACE ARB

5 ACEI的研究和发展是心血管疾病治疗领域中最不寻常的故事之一
证实肾素---血管紧 张素(RA)系统的抑 制才能使患者受益 1960—70s 施贵宝公司科学家 Ondetti推测并设计出 ACE的活性部位模型 1977年 全球第一个ACEI 开博通上市并用 于治疗高血压 1981年 ACEI扩展到对 慢性心力衰竭 (CHF)的治疗 80‘s初 ACEI可改善左室重 构,提高左室功能 不全患者的生存率 80‘s末—90s’初 进一步证实梗死后 早期应用ACEI有效 改善临床转归 90s’初 ACEI对大多数的左室 功能正常但有心血管 高危因素的患者有益 晚期研究 ACEI自上市至今，经过临床反复临床验证，已经被广泛应用在高血压、心衰、心肌梗死、高危心血管病患者及肾脏疾病的治疗。被各种权威指南都列为高血压治疗及高血压合并危险因素（心衰、心肌梗死、糖尿病、中风、慢性肾病、冠心病高危人群等）患者治疗的一线用药。

6 ARB主要临床研究 心衰 心肌梗死 糖尿病肾病 高血压 ELITE II:治疗心衰，ARB没有比ACEI更多降低死亡率
Val-Haft： ARB在降低总死亡率方面与安慰剂相似, 仅更多降低心衰住院率 CHARM：ARB治疗不能耐受ACEI的心衰患者有效，ACEI+ARB比单用好，对舒张功能不全心衰，ARB不如ACEI 心肌梗死 OPTIMAAL:治疗心梗，ARB没有比ACEI更多降低总死亡率，而且ACEI在降低心血管死亡率方面显著优于ARB VALIANT：大剂量ARB取得常规ACEI疗效，ACEI+ARB疗效没有增加，但不良反应增加 糖尿病肾病 PRIME（IRMA-2,IDNT)：与安慰剂相比, 大剂量ARB可以减少蛋白尿，延缓肾病进程，但不能减少心血管死亡 RENAAL：与CCB相比, 大剂量ARB可以减少蛋白尿，延缓肾病进程，但不能降低心血管死亡 高血压 LIFE ARB上市至今，通过临床试验的验证，目前可用于高血压和糖尿病肾病的治疗，不能耐受ACEI的患者可以用ARB替代治疗（包括心衰、心肌梗死等）。但目前尚未有一个临床试验证实ARB治疗心衰、心肌梗死、糖尿病肾病优于ACEI,且在延缓糖尿病肾病同时，不能降低患者心血管死亡率。而ACEI被证实在延缓糖尿病肾病同时，可以进一步降低心血管死亡率。此外，大剂量的ARB才能取得较好疗效，但副反应显著增加，甚至高于ACEI。ACEI和ARB联合应用还有待于进一步临床试验的验证。

7 权威组织对ACEI/ARB临床应用推荐

8 心力衰竭治疗原则 ACE抑制剂是治疗慢性心力衰竭的基石和首选药物
能耐受ACE抑制剂的患者不宜换用ARB 不能耐受ACE抑制剂的患者可以用ARB取代 心衰的治疗原则是： ACE抑制剂是治疗慢性心力衰竭的基石和首选药物 慢性收缩性心力衰竭的标准治疗，就是ACE抑制剂单用或加用利尿剂，心功能Ⅱ~Ⅲ 级的患者加用-受体阻滞剂，地高辛可合用也可不用。 能耐受ACE抑制剂的患者不宜用ARB取代 不能耐受ACE抑制剂的患者可以用ARB取代 -- FDA, 中国指南

9 心肌梗死治疗原则 绝大多数急性心肌梗死患者需要ACE抑制剂治疗 绝大多数心肌梗死后的患者需要ACE抑制剂治疗
在心肌梗死后患者中，大剂量ARB降低死亡率的效果与常规剂量ACE抑制剂相似，但副作用发生率显著增高 在心肌梗死后患者中，ARB与ACE抑制剂可能不宜合用 心肌梗死治疗的原则是： 绝大多数急性心肌梗死患者需要ACE抑制剂治疗 绝大多数心肌梗死后的患者需要ACE抑制剂治疗 绝大多数冠心病患者需要ACE抑制剂治疗 在心肌梗死后患者中，大剂量ARB降低死亡率的效果与常规剂量ACE抑制剂相似，但副作用发生率显著增高 在心肌梗死后患者中，ARB与ACE抑制剂可能不宜合用 -- LANCET

10 糖尿病肾病治疗原则 迄今尚无足够资料直接比较ACEI和ARB疗效
糖尿病肾病治疗的原则是： 迄今尚无足够资料直接比较ACEI和ARB疗效 最新的几个高血压治疗指南均未明确提出ACEI和ARB有明显的疗效和安全性差异 最新慢性肾脏病治疗指南建议：糖尿病肾病的治疗，ACEI及ARB均能应用 ACEI 在延缓肾病进程同时可以降低心血管事件(ARB无证据) -- AJKD

11 糖尿病高血压的降压治疗 ——联合应用降压药物
为了达到目标水平，通常在改善生活行为基础上需要2种或2种以上降压药物联合治疗 —— ADA指南－证据等级B级 初始治疗血压＞ 140/90者应选择下列降压药物（均可降低糖尿病患者CVD事件）中的一种：ACEI，ARB，β 受体阻滞剂，利尿剂和钙拮抗剂 —— ADA指南－证据等级A级 Diabetes Care 2004;27:S15-S35

12 伴冠心病糖尿病高血压患者降压药物选择 ——以RAS阻断剂为基础的治疗模式 充血性心衰患者：ACEI优于ARB ADA指南－证据等级A级
年龄>55岁 合并或没有高血压 伴有一个心血管危险因素* *心血管病史、血脂异常、微量蛋白尿、吸烟 充血性心衰患者：ACEI优于ARB 在美国糖尿病协会（ADA）指南中，在降低心血管事件方面，对于符合三项条件的糖尿病患者，应该常规应用ACEI而不是ARB，来降低心血管事件。此证据等级为A级，也就是证据最充分的指南推荐。 ADA指南－证据等级A级 Diabetes Care 2004;27:S15-S35

13 伴糖尿病肾病（DN）的高血压患者降压药物选择
——以RAS阻断剂为基础的治疗模式 1型糖尿病高血压合并蛋白尿患者：ACEI被证实可延缓 肾病进展 2型糖尿病高血压患者： 微量蛋白尿时：ACEI和ARB均可延缓进展至大量蛋白尿 大量蛋白尿时：ARB可延缓肾病进展 ADA指南－证据等级A级 Diabetes Care 2004;27:S15-S35

14 大剂量ARB治疗副反应 （VALIANT研究）
* 缬沙坦 † 开博通+缬沙坦 开博通 * P < 0.05 Valsartan vs. Captopril †P < 0.05 Valsartan + Captopril vs. Captopril 病人百分数 0.5 1 1.5 2 2.5 3 3.5 大剂量ARB治疗的临床副反应在VALIANT研究中得以证实。除咳嗽副反应外，大剂量ARB治疗在低血压和肾脏副反应、高血钾等严重副反应发生率方面，都明显高于ACEI,联合应用更多。因此在安全性方面，ARB并不优于ACEI。 低血压 肾脏副反应 高血钾 咳嗽

15 追求最佳疗效，追求最低费用 科素亚 COZAAR 氯沙坦 默沙东 8.31 16.62 代文 DIOVAN 缬沙坦 诺华 7.9 15.8
商品名 化学名 生产厂家 包装/价格 （元） 常规用量/ 大剂量使用 每日治疗费用（元） 科素亚 COZAAR 氯沙坦 默沙东 50mg×7 58.2 50mg qd 8.31 100mg qd 16.62 代文 DIOVAN 缬沙坦 诺华 80mg×7 55.3 80mg qd 7.9 160mg qd 15.8 安博维 APPOVEL 依贝沙坦 赛诺菲 150mg×7 38.4 150mg qd 5.48 300mg qd 10.96 蒙诺 MONOPRIL 福辛普利 施贵宝 10mg×14 56.6 10mg qd 20mg qd 4.04 8.08

16 唯一含膦酸基的ACE抑制剂 + 血管紧张素转换酶 分类 Zn++ 巯基 卡托普利 羧基 膦酸基 依那普利拉 福辛普利拉 CH3
(-) SCH2 CH CO NCO2(-) 卡托普利 CH2 CO2 (-) CH3 依那普利拉 CH2 CH CH  CONCO2(-) O(-) 福辛普利拉 (CH2)4P CH2  CO  NCO2(-) O Ondetti, 1988.

17 离子捕获是蒙诺在人体心肌细胞内浓度较高的潜在机制
膦酸基在心肌细胞的离子捕获 离子捕获 细胞内离子状态 细胞外分子状态 O P N OH 蒙诺在细胞外呈分子状态，进入细胞内后离解成离子状态。由于膦酸基比羧基带更多负电荷，而细胞膜内层也带负电荷，所以蒙诺较其它ACEI更难返回到细胞外，因此细胞内浓度高于其它ACEI，能更多地抑制心肌细胞组织ACE，有更好的心脏保护作用。 离子捕获是蒙诺在人体心肌细胞内浓度较高的潜在机制 Am J Cardiol 1993;72:25H

18 ACEI心脏保护差异大于相似 100 80 60 40 20 心肌ACE活性的抑制(%) 蒙诺 雷米普利 卡托普利 赖诺普利 依那普利 浓度(µ mol/L) 抑制同样程度心肌ACE所需的ACEI血浆浓度，蒙诺是最低的，充分说明蒙诺心肌内的浓度远远高于其它ACEI，心脏保护更胜一筹。 Am J Cardiol 1993;72:25H

19 蒙诺－谷峰比最出色的ACEI，真正一天一次
JNC-7 推荐 1 次/天 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% JNC-7 推荐 1-2 次/天 64% 56% 51% 51% 谷峰比T/P 48% 40% 35% 下面我将介绍蒙诺控制心血管危险因素，预防冠心病事件的疗效。首先介绍蒙诺的降压作用。 这是发表在“高血压杂志”（Journal of Hypertension）上的一篇综述文献。它比较了几种常见的ACEI的谷峰比。绝大多数ACEI的谷峰比在50％上下，刚刚符合美国FDA有关一天一次降压药的谷峰比要求（≥50％）。而蒙诺的谷峰比达到64％，是这里所列举的ACEI中谷峰比最出色的ACE抑制剂。 JNC推荐的用药方法是，对苯那普利和培哚普利，都是一天1－2次，而对蒙诺的推荐则是一天一次。 可见蒙诺是真正一天一次的ACEI，可以提供长效平稳的降压作用，同时提供更好地保护心脑肾等器官。 蒙诺 雷米普利 西拉普利 依那普利 赖诺普利 苯那普利 培哚普利 蒙诺－谷峰比最出色的ACEI，真正一天一次 Zannad et al. Am J Hypertention 1996;9: 10

20 蒙诺显著延缓粥样斑块进展 HCTZ+ 普拉固 HCTZ 蒙诺 蒙诺＋普拉固 CBMmax  0.01mm/年 0.01mm/年  
PHYLLIS研究 HCTZ+ 普拉固 HCTZ 蒙诺 蒙诺＋普拉固 CBMmax  0.01mm/年 0.01mm/年   颈总Mmax  　    分叉部Mmax     除了降压、调脂的作用之外，，蒙诺还具备延缓动脉内膜增厚，延缓粥样斑块进展的作用。 PHYLLIS是在高血压和高胆固醇血症患者中开展的前瞻性、随机、双盲、双模拟实验 ，目的是比较ACEI福辛普利、降脂药普伐他汀是否比噻嗪类利尿剂更有效地逆转颈动脉内膜中层增厚。研究在意大利13个中心入选高血压、高胆固醇血症和颈动脉粥样斑块同时并存患者508例。 主要终点：IMT(CBMmax)差值 次要终点：颈总动脉和分叉部IMT(Mmax)差值 致死和非致死事件 ABPM 代谢改变 结果显示蒙诺与利尿剂相比可以显著降低高血压患者的颈动脉IMT值（ 0.01mm/年)。说明蒙诺除降压作用外，还具有抗动脉粥样硬化的作用 Zanchetti A et al. Stroke December 2004:1-6.

21 蒙诺在高危人群中显著减少心血管事件 51% 氨氯地平 蒙诺 随访(年) 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 FACET研究
2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 FACET研究 氨氯地平 蒙诺 危险降低 51% p=0.03 概率(%) 前面我们介绍了蒙诺对于血压和其它心血管危险的控制作用，那么我们会问这样一个问题：蒙诺是否也可以有效预防心血管事件的发生，为高危人群带来临床收益呢？循证医学已经为这一问题给出了明确答案，我将向大家介绍其中的一项研究－FACET研究。 FACET研究是评价ACEI与CCB对高危人群（糖尿病合并高血压）心血管事件发生率影响的首个研究。结果表明，蒙诺20mg/天的降压效果和安氯地平10mg/天相似，但是蒙诺较安氯地平使中风、急性心肌梗死和住院心绞痛的发生危险降低51%。这项研究充分正明，蒙诺作为完美的ACEI不仅在心衰和心肌梗死患者中有确切疗效，还可以为心血管事件的高危人群带来临床受益，有效预防此类事件的发生。 0.5 1 1.5 2 2.5 3 3.5 随访(年) 蒙诺 n= 氨氯地平 n= Tatti et al. Diabetes Care 1998;21:

22 唯一真正肝、肾双通道排泄的ACEI 蒙 诺 苯那普利 肾排泄 44% 肝排泄 46% 肾排泄 85% 肝排泄 15% 在各种人群中，
蒙诺 苯那普利 肾排泄 44% 肝排泄 46% 肾排泄 85% 肝排泄 15% 药代动力学研究表明在健康人群中蒙诺从肾脏和肝脏排泄的比例分别为44％和46％；而苯那普利经肾脏排泄的比例为85％，经肝脏排泄为15％，因此蒙诺是真正经肝肾双通道代偿清除的ACE抑制剂。 在各种人群中， 蒙诺经肝肾代偿清除 苯那普利与其它ACEI 主要经肾清除

23 ACEI清除特性 (AHA 声明) 药物名称 是否通过透析膜清除 排泄途径 卡托普利 是 肾脏 依那普利 赖诺普利 培哚普利 雷米普利
福辛普利 否 肾脏/肝脏 喹那普利 苯那普利 无数据 莫西普利 群哚普利 Circulation.2001;104:

24 肾功能不全患者服用不同ACEI的AUC变化
福辛 普利拉 培哚 15 10 5 1.6 3.8 4.0 4.3 4.8 5.1 10.1 12.7 雷米 赖诺 普利 苯那 依那 西拉 喹那 （与正常人比较的倍数) 相对AUC值 蒙诺不易引起血钾升高和血肌酐升高，因为它具有独特结构和特殊优势。首先，蒙诺在肾功能不全患者不易引起药物蓄积。这是严重肾功能不全患者服用不同ACEI后，药－时曲线下面积（AUC）较肾功能正常者升高的倍数，即相对AUC。通过比较发现，其它ACEI（包括雷米普利、赖诺普利、苯那普利、依那普利、西拉普利）相对AUC为4-5倍，而喹那普利和培哚普利甚至高达10-13倍，说明肾功能不全患者服用这些ACEI容易发生药物蓄积。而蒙诺的相对AUC只有1.6倍，在所列ACEI中是最出色的，也就是说即使严重肾功能不全患者服用蒙诺，也不易引起药物蓄积。 Data on file. 24 3

25 蒙诺－老年人群的首选ACEI FOPS研究 ¾即往无肾脏病史的老年患者（≥60岁）存在肾功能减退
老年患者服用蒙诺不需调整初始剂量即可获得满意的疗效 肾功能减退的患者服用蒙诺未发现药物相关的不良反应的增加 FOPS研究即老年患者福辛普利研究，目的是评价福辛普利对老年高血压的疗效和耐受性。757例患者（女性63％）入选，其年龄> 60岁（平均年龄62.9 ± 9岁），存在舒张压升高（649人舒张压 mm Hg），或孤立性收缩压升高（108 患者收缩压 mm Hg，舒张压80-94 mm Hg）。 治疗方案：蒙诺－每天20mg，如果需要，6周内加倍，或加用双氢克尿塞，12.5 mg/天。 结果表明，研究中有3/4即往无肾脏病史的老年患者存在肾功能减退，老年患者服用蒙诺不需调整初始剂量即可获得满意疗效；在肾功能减退的患者中，未发现与蒙诺相关的不良反应的增加。 这项研究证实，蒙诺可以安全用于老年高血压患者，无需调整剂量，治疗简单易行，依从性和耐受性非常好。 Vetter W, Am J Hypertens 1997;10:255S-61S

26 蒙诺：规格和包装 规格：片剂，每片10mg 14片/盒 包装：内包装为硬双铝箔 零售价格：56元/盒 每日治疗费用：4元/天

27 施贵宝公司的使命 延长人类寿命 提高生活质量