第2节 病因和发病机制 发热激活物→ 机体 → 激活产内生致热源细胞→ 内生致热源（EP） → 作用于体温调节中枢 → 中枢发热介质的释放 → 调定点上移 → 体温↑ 外致热原 发热激活物（Ep诱导物） 体内产物.

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1 第2节 病因和发病机制 发热激活物→ 机体 → 激活产内生致热源细胞→ 内生致热源（EP） → 作用于体温调节中枢 → 中枢发热介质的释放 → 调定点上移 → 体温↑ 外致热原 发热激活物（Ep诱导物） 体内产物

2 G+菌：葡萄球菌，链球菌，肺炎球菌，白喉杆菌 （代谢产物，全菌体） 1 细菌 G_菌： 大肠杆菌，伤寒杆菌
（一）外致热原： G+菌：葡萄球菌，链球菌，肺炎球菌，白喉杆菌 （代谢产物，全菌体） 1 细菌 G_菌： 大肠杆菌，伤寒杆菌 （全菌体，胞壁---肽聚糖，脂多糖(LPS)） 分枝杆菌：结核杆菌 2 病毒： 流感V、麻疹V （全病毒体，血细胞凝集素） 3 真菌：白色念珠菌----全菌体，荚膜多糖，蛋白质

3 内毒素（ET）是常见的外致热源，分子量大，不易透过血脑屏障，耐高温，干热1600C、2h才能灭活，一般的方法难以清除，是血液制品和输液过程中的主要污染物。反复注射可产生耐受性，连续数日注射相同剂量的内毒素，发热反应逐渐下降。 体内注射ET 或 ET与产EP细胞 EP↑ 培养

4 4 螺旋体：钩端螺旋体----钩体病 （溶血素、细胞毒因子）
回归热螺旋体------回归热 （代谢裂解产物） 梅毒螺旋体 （外毒素） 疟原虫：进入人体红细胞→破裂后释放 裂殖子和代谢产物 （疟色素）→发热 （二）体内产物：1 抗原抗体复合物 2 类固醇 激活产Ep细胞 3.尿酸盐结晶、硅酸盐结晶

5 内生致热原（EP）： （一）定义： 由发热激活物激活产EP细胞 产生和释放的能引起体温升高的物质。是一组不耐热的具有致热活性的小分子蛋白质。 （二）内生致热原的种类： 1 白细胞介素--1（IL-1） . ⑴ 产生IL-1的细胞：单核细胞，巨噬细胞，内皮细胞， 星状细胞，肿瘤细胞 等 ⑵ 属多肽类物质，17KD，作用于下丘脑外侧的受体 ⑶ 阻断剂为水杨酸钠 ⑷ 不耐热、70oC、30min丧失活性

6 支持依据： ①微电泳法： 提纯IL POAH 热敏神经元放电频率↓ 散热↓ T↑ 冷敏神经元放电频率↑ 产热↑ ②IL-1给鼠、兔iv 发热 小剂量 单相热 大剂量 双相热 ③ET引起的发热中，循环内也有大量IL-1

7 肿瘤坏死因子（TNF） 多种致热原诱导巨噬细胞、淋巴细胞产生和释放的一种小分子蛋白质；并能刺激单核细胞产生IL-1，有两种亚型，且都能人工重组，具有相似的致热活性；不耐热、700C、30min丧失活性 。 支持依据： ①TNF iv 发热，可被布洛芬阻断 ② 一般剂量 单相热 大剂量 双相热 ③脑室内注射 发热，并伴有PGE↑

8 3 干扰素：（IFN）： 由白细胞产生的具有抗病毒、抗肿瘤作用的蛋白质；有多种亚型，其中与发热有关的是IFNα、IFNγ；不耐热、600C、40min可灭活 。 支持依据： ①IFN可引起人和动物发热，并有剂量依赖性； ②可引起脑内或组织切片中PGE含量升高。 白细胞介素-6（IL-6）： 由单核细胞，成纤维细胞，内皮细胞分泌的细胞因子，能被ET、IL-1、TNF、PGF诱导。

9 支持依据： ①IL-6能引起各种动物的发热反应； ②iv或脑室内注射IL T↑，可被布洛芬和吲哚美辛阻断; ③动物发热期间，血浆或脑脊液中IL-6的活性↑; ④用IL-1β抗血清阻断LPS性发热，同时也抑制了IL-6的↑. 白介素2（IL-2） 也可诱导发热，但发热反应出现较晚；另外还可诱导人单核细胞产生TNF、IFNγ，因此有人认为IL-2可能是其他的EP间接引起发热。 其他 如：MIP-1、CNTF、IL-8、ET等也被认为与发热有一定的关系

10 发热激活物（ET）和EP的种类的比较 内源性致热原（EP） ET 来源 G-细菌 单核、M M 淋巴 单核 蛋白质
IL TNF IFN MIP-1 ET 来源 G-细菌 单核、M M 淋巴 单核 成分 磷脂多糖 糖蛋白 蛋白质 糖蛋白 肝素结合 蛋白质 分子量 1000~ ~ ~ ~ ? （KD） 耐热性 耐热 不耐热 不耐热 中度耐热 不耐热 致热 双峰热 双峰热 小：单峰热 单峰热 单峰热 大：双峰热 （剂量依赖） 耐受性 产生 不产生 不产生 产生 不产生

11 （三）内生致热原的产生和释放 1 产EP细胞：巨噬细胞类：巨噬细胞，单核细胞，肝星状细胞 肿瘤细胞类：白血病细胞、何杰金病瘤细胞 其它：内皮细胞，淋巴细胞，神经胶质细胞等 2内生致热原的产生和释放的过程：有2种方式：

12 第一种方式 （在上皮细胞和内皮细胞） 发热激活物中的脂多糖（LPS） 血清中的LPS结合蛋白（LBP） 可溶性CD14 LPS--sCD14复合物 作用于受体 激活细胞 产生EP

13 第二种方式： （在单核细胞或巨噬细胞） LPS--LBP--mCD14复合物 激活细胞 LPS 跨膜蛋白（TLR） 信息导入细胞内 激活核转录因子 启动细胞因子的基因表达 合成内生致热原