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第八章 对氨基苯甲酸酯类和酰苯胺类局麻药物的分析
《药物分析》课件 第八章 对氨基苯甲酸酯类和酰苯胺类局麻药物的分析
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基本要求 掌握：结构和性质，典型药物的鉴别、检查和含量测定的方法、原理与特点。 熟悉: 药物杂质的结构、危害、检查方法与含量测定。
熟悉: 药物杂质的结构、危害、检查方法与含量测定。 了解：影响药物稳定性的因素、体内样品与临床监测方法。
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基本内容 一、结构与性质 二、鉴别试验 三、特殊杂质与检查 四、含量测定 五、体内药物分析
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第一节 结构与性质 一、结构特点： （一）对氨基苯甲酸酯类 （二）酰胺类
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三、鉴别反应 二、性质 (三) 与重金属离子的反应 (四)水解产物的反应 （二）三氯化铁反应 盐酸利多卡因 对乙酰氨基酚
(一) 重氮化-偶合反应 （二）三氯化铁反应 盐酸普鲁卡因 苯佐卡因 盐酸丁卡因 盐酸利多卡因 对乙酰氨基酚
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三、鉴别反应 二、性质 (三) 与重金属离子的反应 (四)水解产物的反应 （二）三氯化铁反应 对乙酰氨基酚 盐酸利多卡因
(一) 重氮化-偶合反应 （二）三氯化铁反应 盐酸普鲁卡因 苯佐卡因 盐酸丁卡因 对乙酰氨基酚 盐酸利多卡因
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盐酸利多卡因 + HNO3 + Hg(NO3)2 黄色 对氨基苯甲酸酯 ＋ HNO3 + Hg(NO3)2 红色或橙黄色
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盐酸普鲁卡因的鉴别试验 ChP（200５） [鉴别] （2）取本品约0.1g，加水2ml溶解后，加10％氢氧化钠溶液1ml，即生成白色沉淀(A)；加热，变为油状物(B)；继续加热，产生的蒸气(C)，能使湿润的红色石蕊试纸变为蓝色；热至油状物消失后，放冷，加盐酸酸化，即析出白色沉淀(D)。 (1)白色沉淀A为何物？ (2)油状物B为何物？ (3)蒸气C为何物？ (4)白色沉淀D为何物？ (5)试写出其鉴别过程反应式。
![盐酸普鲁卡因的鉴别试验 ChP（200５） [鉴别] （2）取本品约0.1g，加水2ml溶解后，加10％氢氧化钠溶液1ml，即生成白色沉淀(A)；加热，变为油状物(B)；继续加热，产生的蒸气(C)，能使湿润的红色石蕊试纸变为蓝色；热至油状物消失后，放冷，加盐酸酸化，即析出白色沉淀(D)。](http://slidesplayer.com/slide/11344874/61/images/8/%E7%9B%90%E9%85%B8%E6%99%AE%E9%B2%81%E5%8D%A1%E5%9B%A0%E7%9A%84%E9%89%B4%E5%88%AB%E8%AF%95%E9%AA%8C+ChP%EF%BC%88200%EF%BC%95%EF%BC%89+%5B%E9%89%B4%E5%88%AB%5D+%EF%BC%882%EF%BC%89%E5%8F%96%E6%9C%AC%E5%93%81%E7%BA%A60.1g%EF%BC%8C%E5%8A%A0%E6%B0%B42ml%E6%BA%B6%E8%A7%A3%E5%90%8E%EF%BC%8C%E5%8A%A010%EF%BC%85%E6%B0%A2%E6%B0%A7%E5%8C%96%E9%92%A0%E6%BA%B6%E6%B6%B21ml%EF%BC%8C%E5%8D%B3%E7%94%9F%E6%88%90%E7%99%BD%E8%89%B2%E6%B2%89%E6%B7%80%28A%29%EF%BC%9B%E5%8A%A0%E7%83%AD%EF%BC%8C%E5%8F%98%E4%B8%BA%E6%B2%B9%E7%8A%B6%E7%89%A9%28B%29%EF%BC%9B%E7%BB%A7%E7%BB%AD%E5%8A%A0%E7%83%AD%EF%BC%8C%E4%BA%A7%E7%94%9F%E7%9A%84%E8%92%B8%E6%B0%94%28C%29%EF%BC%8C%E8%83%BD%E4%BD%BF%E6%B9%BF%E6%B6%A6%E7%9A%84%E7%BA%A2%E8%89%B2%E7%9F%B3%E8%95%8A%E8%AF%95%E7%BA%B8%E5%8F%98%E4%B8%BA%E8%93%9D%E8%89%B2%EF%BC%9B%E7%83%AD%E8%87%B3%E6%B2%B9%E7%8A%B6%E7%89%A9%E6%B6%88%E5%A4%B1%E5%90%8E%EF%BC%8C%E6%94%BE%E5%86%B7%EF%BC%8C%E5%8A%A0%E7%9B%90%E9%85%B8%E9%85%B8%E5%8C%96%EF%BC%8C%E5%8D%B3%E6%9E%90%E5%87%BA%E7%99%BD%E8%89%B2%E6%B2%89%E6%B7%80%28D%29%E3%80%82.jpg "(1)白色沉淀A为何物？ (2)油状物B为何物？ (3)蒸气C为何物？ (4)白色沉淀D为何物？ (5)试写出其鉴别过程反应式。")
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(五)制备衍生物测熔点 (六)紫外特征吸收光谱 (七)红外吸收光谱
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第三节 特殊杂质检查 为什么要检查？ 方法： HPLC法，外标法计算。 一、盐酸普鲁卡因中对氨基苯甲酸的检查
第三节 特殊杂质检查 一、盐酸普鲁卡因中对氨基苯甲酸的检查 为什么要检查？ 盐酸普鲁卡因原料药及注射用灭菌粉末中对氨基苯 甲酸＜0.5%;盐酸普鲁卡因注射液中对氨基苯甲酸 ＜1.2%。 方法： HPLC法，外标法计算。
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第四节 含量测定 （一）亚硝酸钠滴定法 1. 原理 重氮化反应机制
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K1比K2大300倍 2. 操作中的主要条件 (1)酸的种类 重氮化反应在HBr、HCl、H2SO4中反应速度是 HBr＞HCl＞H2SO4
2. 操作中的主要条件 (1)酸的种类 重氮化反应在HBr、HCl、H2SO4中反应速度是 HBr＞HCl＞H2SO4 K1比K2大300倍 加入适量KBr（催化剂）加快反应速度
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(2)盐酸的用量 理论上: 芳胺∶盐酸＝1∶2mol 实际上: 芳胺∶盐酸＝1∶2.5~6mol 原因： ＊强酸性可加速反应。
＊重氮盐在酸性下稳定。 ＊酸性下避免副反应发生。 Ar-N2+Cl- + H2N-Ar Ar-N=N-NH-Ar + HCl
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(4) 滴定速度 （３）反应速度与滴定时温度的关系 温度高反应速度快；每升高10℃加快2.5倍。 太高, Ar-OH + N2 + HCl
Ar-N2+Cl- + H2O Ar-OH + N HCl 室温条件下（10～30℃)滴定。 (4) 滴定速度 快速滴定法（先快后慢） 滴定管尖端插入液面下2/3处，滴定液一次大部分放下，近终点时方改为慢速滴定。
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3. 指示终点的方法 永停法 电位法 外指示剂法 内指示剂法 我国药典主要采用永停滴定法指示终点
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永停法 阳极: 阴极： 溶液 检流计 终点前： 无过量 HNO2 无电流 终点时： 有过量 HNO2 有电流（使指针偏离零
溶液 检流计 终点前： 无过量 HNO2 无电流 终点时： 有过量 HNO2 有电流（使指针偏离零 永停在某一位置） 阳极: 阴极：
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4. 示例 盐酸普鲁卡因 Ch.P（2010） 取本品约0.6g，精密称定，照永停滴定法（附录ⅦA），在15～25℃，用亚硝酸钠滴定液（0.1mol/L）滴定。每1ml亚硝酸钠滴定液（0.1mol/L）相当于27.28mg的C13H20N2O2·HCl
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（二）非水溶液滴定法 盐酸利多卡因结构中酰氨基邻位有二个甲基，受空间位阻影响，水解较慢，不适宜用重氮化法测定；但其结构中有脂肪胺基[-N（C2H5）2]，具有弱碱性，可采用非水溶液滴定法。
![（二）非水溶液滴定法 盐酸利多卡因结构中酰氨基邻位有二个甲基，受空间位阻影响，水解较慢，不适宜用重氮化法测定；但其结构中有脂肪胺基[-N（C2H5）2]，具有弱碱性，可采用非水溶液滴定法。](http://slidesplayer.com/slide/11344874/61/images/21/%EF%BC%88%E4%BA%8C%EF%BC%89%E9%9D%9E%E6%B0%B4%E6%BA%B6%E6%B6%B2%E6%BB%B4%E5%AE%9A%E6%B3%95+%E7%9B%90%E9%85%B8%E5%88%A9%E5%A4%9A%E5%8D%A1%E5%9B%A0%E7%BB%93%E6%9E%84%E4%B8%AD%E9%85%B0%E6%B0%A8%E5%9F%BA%E9%82%BB%E4%BD%8D%E6%9C%89%E4%BA%8C%E4%B8%AA%E7%94%B2%E5%9F%BA%EF%BC%8C%E5%8F%97%E7%A9%BA%E9%97%B4%E4%BD%8D%E9%98%BB%E5%BD%B1%E5%93%8D%EF%BC%8C%E6%B0%B4%E8%A7%A3%E8%BE%83%E6%85%A2%EF%BC%8C%E4%B8%8D%E9%80%82%E5%AE%9C%E7%94%A8%E9%87%8D%E6%B0%AE%E5%8C%96%E6%B3%95%E6%B5%8B%E5%AE%9A%EF%BC%9B%E4%BD%86%E5%85%B6%E7%BB%93%E6%9E%84%E4%B8%AD%E6%9C%89%E8%84%82%E8%82%AA%E8%83%BA%E5%9F%BA%5B-N%EF%BC%88C2H5%EF%BC%892%5D%EF%BC%8C%E5%85%B7%E6%9C%89%E5%BC%B1%E7%A2%B1%E6%80%A7%EF%BC%8C%E5%8F%AF%E9%87%87%E7%94%A8%E9%9D%9E%E6%B0%B4%E6%BA%B6%E6%B6%B2%E6%BB%B4%E5%AE%9A%E6%B3%95%E3%80%82.jpg "（二）非水溶液滴定法 盐酸利多卡因结构中酰氨基邻位有二个甲基，受空间位阻影响，水解较慢，不适宜用重氮化法测定；但其结构中有脂肪胺基[-N（C2H5）2]，具有弱碱性，可采用非水溶液滴定法。")
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(三）分光光度法 注射用盐酸丁卡因在稀酸性溶液中，在310nm波长处有最大吸收，可用于定量。
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例： 精密称取对乙酰氨基酚42mg，置250ml量瓶中，加0
例： 精密称取对乙酰氨基酚42mg，置250ml量瓶中，加0.4％氢氧化钠溶液50ml溶解后，加水至刻度，摇匀，精密量取5ml，置100ml量瓶中，加0.4％氢氧化钠溶液10ml，加水至刻度，摇匀，在257nm的波长处测定吸光度为0.594，按C8H9NO2的吸收系数 为715 计算百分含量。
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例： 取标示量为0. 3g的对乙酰氨基酚片10片，总重为3. 3660g，称出44. 9mg，置250ml量瓶中，加0
例： 取标示量为0.3g的对乙酰氨基酚片10片，总重为3.3660g，称出44.9mg，置250ml量瓶中，加0.4％氢氧化钠溶液50ml及水50ml，振摇15min，加水至刻度，摇匀，用干燥滤纸滤过。弃去初滤液，精密量取续滤液5ml，置100ml量瓶中，加0.4％氢氧化钠溶液10ml，加水至刻度，摇匀，在257nm的波长处测的吸光度为0.583，按C8H9NO2的吸收系数 为715 计算本片剂的标示量%。
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四、高效液相色谱法 盐酸利多卡因注射液 第五节 体内药物分析
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练习与思考 [A型题] 1．盐酸普鲁卡因注射液中检查的特殊杂质是 A.水杨醛 B. 间氨基酚 C.水杨酸 D.对氨基苯甲酸 E. 氨基酚
2．对乙酰氨基酚中检查的特殊杂质是 A.水杨醛 B. 间氨基酚 C. 对氨基酚 D.苯甲酸 E.苯酚 3．肾上腺素和盐酸去氧肾上腺素中检查的特殊杂质是 D.酮体 E. 苯甲酸
![练习与思考 [A型题] 1．盐酸普鲁卡因注射液中检查的特殊杂质是 A.水杨醛 B. 间氨基酚 C.水杨酸 D.对氨基苯甲酸 E. 氨基酚](http://slidesplayer.com/slide/11344874/61/images/28/%E7%BB%83%E4%B9%A0%E4%B8%8E%E6%80%9D%E8%80%83+%5BA%E5%9E%8B%E9%A2%98%5D+1%EF%BC%8E%E7%9B%90%E9%85%B8%E6%99%AE%E9%B2%81%E5%8D%A1%E5%9B%A0%E6%B3%A8%E5%B0%84%E6%B6%B2%E4%B8%AD%E6%A3%80%E6%9F%A5%E7%9A%84%E7%89%B9%E6%AE%8A%E6%9D%82%E8%B4%A8%E6%98%AF+A.%E6%B0%B4%E6%9D%A8%E9%86%9B+B.+%E9%97%B4%E6%B0%A8%E5%9F%BA%E9%85%9A+C.%E6%B0%B4%E6%9D%A8%E9%85%B8+D.%E5%AF%B9%E6%B0%A8%E5%9F%BA%E8%8B%AF%E7%94%B2%E9%85%B8+E.+%E6%B0%A8%E5%9F%BA%E9%85%9A.jpg "2．对乙酰氨基酚中检查的特殊杂质是. A.水杨醛 B. 间氨基酚 C. 对氨基酚. D.苯甲酸 E.苯酚. 3．肾上腺素和盐酸去氧肾上腺素中检查的特殊杂质是. D.酮体 E. 苯甲酸.")
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4、下列药物中不能用亚硝酸钠滴定法测定含量者（A）
B. 对氨基水杨酸钠 C. 对乙酰氨基酚 D. 普鲁卡因 E. 苯佐卡因
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5、亚硝酸钠滴定法中，可用于指示终点的方法有（BCDE）
A. 自身指示剂法 B. 内指示剂法 C. 永停法 D. 外指示剂法 E. 电位法
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6、ChP（2005）亚硝酸钠滴定法测定对氨基水杨酸钠的含量时，指示滴定终点的方法为（C）
A. 自身指示终点法 B. 电位法指示终点 C. 永停滴定法 D. 氧化还原指示剂法 E. 酸碱指示剂法
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7、盐酸普鲁卡因采用亚硝酸钠滴定法测定含量时的反应条件是（ABCDE）
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8.在亚硝酸钠滴定法中，加入溴化钾的目的是（ ）。
A.增加K＋的浓度，以加快反应速率 B.形成NaBr以防止重氮盐分解 C.使滴定终点的指示更明显 D.利用生成的Br2的颜色指示终点 E.能生成大量的NO＋，从而加快反应速率
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9.中国药典规定亚硝酸钠滴定法进行滴定的温度是（ ）。
A.0～5℃ B.5～10℃ C.0～10℃ D.10～20℃ E.10～30℃
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10. 盐酸异丙肾上腺素的检查项目是（E） A. 有关物质 B. 二苯酮 C. 盐酸 D. 醛 E. 酮体
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[B型题] A。硫酸铜反应 B.氧化反应 C. 还原反应 D.水解后重氮化-偶合反应 E. 重氮化-偶合反应 1. 盐酸利多卡因
2. 肾上腺素 3. 盐酸普鲁卡因 4．对乙酰氨基酚 A B E D
![[B型题] A。硫酸铜反应 B.氧化反应 C. 还原反应 D.水解后重氮化-偶合反应 E. 重氮化-偶合反应 1. 盐酸利多卡因](http://slidesplayer.com/slide/11344874/61/images/36/%5BB%E5%9E%8B%E9%A2%98%5D+A%E3%80%82%E7%A1%AB%E9%85%B8%E9%93%9C%E5%8F%8D%E5%BA%94+B.%E6%B0%A7%E5%8C%96%E5%8F%8D%E5%BA%94+C.+%E8%BF%98%E5%8E%9F%E5%8F%8D%E5%BA%94+D.%E6%B0%B4%E8%A7%A3%E5%90%8E%E9%87%8D%E6%B0%AE%E5%8C%96-%E5%81%B6%E5%90%88%E5%8F%8D%E5%BA%94+E.+%E9%87%8D%E6%B0%AE%E5%8C%96-%E5%81%B6%E5%90%88%E5%8F%8D%E5%BA%94+1.+%E7%9B%90%E9%85%B8%E5%88%A9%E5%A4%9A%E5%8D%A1%E5%9B%A0.jpg "2. 肾上腺素. 3. 盐酸普鲁卡因. 4．对乙酰氨基酚. A. B. E. D.")
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A。溴量法 B. 紫外分光光度法 C. 亚硝酸钠滴定法 D. RP-HPLC法 E. 非水滴定法 5. 盐酸去氧肾上腺素 6
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A.对氨基酚 B.对氨基苯甲酸 C.酮体 D.间氨基酚 E.肾上腺酮
1．中国药典规定对乙酰氨基酚中需检查的特殊杂质是（ ）。 2．中国药典规定盐酸普鲁卡因注射液中需检查的特殊杂质是（ ）。 3．中国药典规定盐酸去氧肾上腺素需检查的特殊杂质是（ ）。 4．中国药典规定盐酸异丙肾上腺素需检查的特殊杂质是（ ）。
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[X型题] 1. 直接能与FeCl3产生颜色反应的药物有 A。盐酸普鲁卡因 B. 盐酸去氧肾上腺素 C. 对乙酰氨基酚 D. 盐酸利多卡因
2. 直接和水解后能发生重氮化-偶合反应的药物有 A。盐酸丁卡因 B. 盐酸普鲁卡因 C. 对乙酰氨基酚 D. 对氨基酚 E. 盐酸肾上腺素 返 回
![[X型题] 1. 直接能与FeCl3产生颜色反应的药物有 A。盐酸普鲁卡因 B. 盐酸去氧肾上腺素 C. 对乙酰氨基酚 D. 盐酸利多卡因](http://slidesplayer.com/slide/11344874/61/images/39/%5BX%E5%9E%8B%E9%A2%98%5D+1.+%E7%9B%B4%E6%8E%A5%E8%83%BD%E4%B8%8EFeCl3%E4%BA%A7%E7%94%9F%E9%A2%9C%E8%89%B2%E5%8F%8D%E5%BA%94%E7%9A%84%E8%8D%AF%E7%89%A9%E6%9C%89+A%E3%80%82%E7%9B%90%E9%85%B8%E6%99%AE%E9%B2%81%E5%8D%A1%E5%9B%A0+B.+%E7%9B%90%E9%85%B8%E5%8E%BB%E6%B0%A7%E8%82%BE%E4%B8%8A%E8%85%BA%E7%B4%A0+C.+%E5%AF%B9%E4%B9%99%E9%85%B0%E6%B0%A8%E5%9F%BA%E9%85%9A+D.+%E7%9B%90%E9%85%B8%E5%88%A9%E5%A4%9A%E5%8D%A1%E5%9B%A0.jpg "2. 直接和水解后能发生重氮化-偶合反应的药物有. A。盐酸丁卡因 B. 盐酸普鲁卡因. C. 对乙酰氨基酚 D. 对氨基酚. E. 盐酸肾上腺素. 返 回.")
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3.盐酸普鲁卡因具有的特点是（ ）。 A.具有芳伯氨基 B.与芳醛缩合成schiff碱 C.显重氮化-偶合反应 D.具有酯键，可水解 E.烃胺侧链具碱性
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简答题： 1、简述亚硝酸钠法的滴定原理和应注意的实验条件？ 2、简述氨基苯甲酸类药物的基本理化性质和鉴别法？
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实验设计题 根据下列药物的化学结构： 设计一种化学鉴别的方法（包括药物名称、原理、实验操作）。
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①司可巴比妥钠，可采用加成反应进行鉴别。
②原理：司可巴比妥钠分子结构中含有不饱和键取代基丙烯基，可与碘发生加成反应，使碘褪色。 ③实验操作：取供试品0.1g，加水10ml溶解后，加碘试液2ml所显棕黄色应在5min内消失。
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实验设计题 根据下列药物的化学结构： 设计一种容量分析的方法测定其含量（包括药物名称、原理、溶剂、滴定剂、指示剂、取样量和计算公式）。
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①异戊巴比妥钠采用银量法测定含量。 ②原理：异戊巴比妥钠分子结构中含有酰亚胺基团，在碳酸钠溶液中，可与硝酸银定量反应，摩尔比为1：1。可根据消耗硝酸银溶液的体积，计算出其含量。 ③甲醇作溶剂；在新鲜配制的3%无水碳酸钠溶液介质中；硝酸银滴定液进行滴定；银-玻璃电极系统电位法指示终点。
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④取样量计算 按消耗滴定液8～10ml计算： 取样量范围为0.1986g～0.2483g。
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⑤实验操作：取供试品0.1986～0.2483g，精密称定，加40ml甲醇使溶解，再加新鲜配制的3%无水碳酸钠溶液15ml，照银-玻璃电极系统电位法，用0.1mol/L硝酸银滴定液滴定。1ml硝酸银滴定液（0.1mol/L）相当于24.83mg的异戊巴比妥钠。 ⑥计算公式： 异戊巴比妥钠%＝
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氯贝丁酯含量测定：取本品2g，精密称定(2.0631g），加
中性乙醇10ml与酚酞指示液数滴，滴加氢氧化钠滴定液 （0.1mol/L）至显粉红色（0.25ml），再精密加氢氧化钠 液（0.5mol/L）20ml，加热回流1h至油珠完全消失，放 冷，加酚酞指示液数滴，用盐酸滴定液（0.5mol/L， F=0.995）滴定（消耗3.36ml），将滴定结果用空白试验 校正（消耗20.34ml）。每1ml氢氧化钠滴定液 （0.5mol/L）相当于121.4mg氯贝丁酯。问： （1）为什么采用两步滴定法？ （2）1分子氯贝丁酯消耗几分子氢氧化钠？ （3）中性乙醇对什么显中性？怎样制备？为什么要采用中性乙醇作为溶剂？ （4）试计算百分含量。
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（4）百分含量＝ （1）因为在合成过程中易引入酸性杂质而使测定结果偏高。故不能采用直接酸碱滴定法，而采用两步滴定法。
（2）一分子氯贝丁酯消耗一分子氢氧化钠。 （3）中性乙醇对所用指示剂显中性。为了防止酯结构的水解，不用水作溶剂，而选用中性乙醇溶液溶解样品进行滴定。 （4）百分含量＝
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