氧化应激与缺血性脑血管疾病 聂志余 上海同济大学附属同济医院.

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1 氧化应激与缺血性脑血管疾病 聂志余 上海同济大学附属同济医院

2 缺血性脑血管疾病年发生率不断上升 -4 卒中 10 缺血性卒中 卒中发病率年增加值 8 出血性卒中 6 4 2 -2 1984 ~1993
4.3 3.5 据最新的大型流行病学调查显示， 1984 ~2004年间，北京市卒中总发病率年增加1%，出血性卒中发病率降低，而缺血性卒中的发病率越来越高，年增加4.3%，在总卒中发病率中占据主要地位。 1.2 1.0 -1.8 -3.2 -2 -4 1984 ~1993 1994 ~2004 Dong Zhao et al.Stroke 2008;39:

3 动脉粥样硬化占所有卒中60% 动脉粥样硬化性梗塞 所有卒中 女性 男性 卒中发生数 638 498 367（58%） 310（62%）
心源性栓塞性脑梗 170（27%） 116（23%） 蛛网膜下腔出血 33（5%） 21（4%） 颅内出血 59（9%） 46（9%） Rodica E. Stroke. 2009;40:

4 TIA病因与动脉粥样硬化密切相关 1. 微栓子栓塞(Fisher, 1954) 2.颅内、外动脉狭窄或慢性闭塞 3.血液成分改变
微栓子主要来源：颈内动脉起始部的动脉粥样硬化斑块及其发生溃疡时附壁血栓的碎屑 2.颅内、外动脉狭窄或慢性闭塞 TIA血管狭窄者占85%，狭窄程度≥70%的占35% 狭窄部位有粥样斑块占狭窄动脉的73.5% 频发TIA患者血管多为重度狭窄(76%)，且多数有粥样硬化斑块。 3.血液成分改变 Marc Fisher. Am J Manag Care. 2008;14:S204-S211.

5 动脉粥样硬化—缺血性脑血管病主要原因 缺血性卒中 TIA
Marc Fisher. Am J Manag Care. 2008;14:S204-S211. Rodica E. Stroke. 2009;40:

6 缺血性血管疾病降脂治疗临床循证众多 单纯调脂治疗 Circulation 2008; 117:560-8.
在动脉粥样硬化发病机制中，脂源性学说占据统治地位。关于降脂治疗临床循证研究众多，此图显示的是单纯调脂治疗。单纯调脂治疗中最多只能使临床事件下降30%。 Circulation 2008; 117:560-8.

7 常规治疗结果难以令人满意 降脂达标患者发生血管事件比例 发生事件 70% 30% 降脂达标患者中仍有70% 发生血管事件——剩留血管风险
未发生事件 70% 30% 在降脂达标患者中仍有70%发生心血管事件，这使降脂治疗以及脂源性学说面临困惑。 降脂达标患者中仍有70% 发生血管事件——剩留血管风险 Atherosclerosis Circulation 2008;117:560-8.

8 ? 动脉粥样硬化血脂学说无法解释的现象 1 LDL-R缺乏FH患者或动物模型， LDL无法被巨噬细胞摄取
但该群体动脉粥样硬化发病率约为100% ? FH：家族性纯合子型高胆固醇血症

9 ? 动脉粥样硬化血脂学说无法解释的现象 2 共培养
单核-巨噬细胞 平滑肌细胞 极高浓度LDL 不能诱导胆固醇 在细胞内的聚积 共培养 体外试验中，将单核-巨噬细胞和平滑肌细胞与极高浓度LDL血浆共同培养，并不能诱导胆固醇在巨噬细胞内积聚进而形成泡沫细胞。 LDL-R受细胞内胆固醇含量的负反馈调节。LDL和LDL-R结合后,内吞进入巨噬细胞胞浆,与溶酶体结合后,在溶酶体酶的作用下,LDL中的蛋白质降解为氨基酸,而胆固醇酯水解为游离胆固醇和脂肪酸。但是,当细胞内胆固醇的含量饱和时,便会反馈性调节细胞表面的LDL-R的数量减少,功能下调。所以LDL经这一途径代谢只是一个生理过程,并不会引起胆固醇在巨噬细胞内堆积。 研究表明，高浓度天然LDL与巨噬细胞孵育并不能使细胞内大量脂质堆积诱发泡沫细胞形成。这是由于LDL通过LDLR进入细胞后水解产生的游离胆固醇可介导负反馈机制，抑制细胞内胆固醇吸收。

10 动脉粥样硬化血脂学说无法解释的现象 3 动脉粥样硬化患者中 合并高胆固醇血症：<60% 血脂正常者：>40% ?

11 传统风险因素并不能完全解释超出的风险，而其他的非传统风险因素可能发挥了更重要的作用!
传统风险因素并不足以解释心血管风险的增加 传统风险因素并不能完全解释超出的风险，而其他的非传统风险因素可能发挥了更重要的作用! A Paul Holvoet. Future Lipidol. 2008; 3(6):

12 氧化应激 非传统风险因素揭示心血管风险未解之谜 慢性炎症
而根据近来研究的发现，影响心脑血管风险的非传统风险因素主要有两个：氧化应激和慢性炎症。而氧化应激和炎症之间又互相促进，存在着密不可分的联系。 Paul Holvoet. Future Lipidol. 2008; 3(6):

13 氧化应激 ROS physiological levels 氧化应激：机体在遭受各种有害刺激时，自由基的产生和抗氧化防御之间严重失衡，导致活性氧在机体或细胞内蓄积而引起的细胞毒性，从而导致组织损伤的过程。

14 氧化应激的检测指标 氧化低密度脂蛋白（ox-LDL） 磷脂酶A2（PLA2） 髓过氧化物酶（MPO） 丙二醛（MDA） 过氧化氢脂质
F(2)-异前列烷 由于氧自由基的半衰期很短，难以测定。所以用一些指标来代替。在目前比较公认的氧化应激指标有氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）、磷脂酶A2（PLA2）、髓过氧化物酶（MPO）、丙二醛（MDA） Am J Cardiol 2008;101[suppl]:34D– 42D Journal of the American College of Cardiology, 2003: 41(3): 3. 杨永宗. IAS中国行-2006: 动脉粥样硬化病理生理学研究百年回顾.

15 动脉粥样硬化与ox-LDL 动脉粥样硬化的发生： 与原型LDL (Native LDL)通过巨噬细胞 LDL-R的摄取无明显相关关系
与氧化修饰LDL(ox-LDL)通过清道夫受体(SR-A)途径的摄取呈明显正相关 美国心血管学会执行主席、哈佛医学院著名的心血管专家彼德.里皮（Peter Libby）教授，就上述两个问题精辟地指出了其发生的根本原因： 大量体内、体外试验证据显示：动脉粥样硬化的发生与原型LDL(Native LDL)通过巨噬细胞低密度脂蛋白受体(LDL-R)的摄取无明显相关关系，相反与氧化修饰LDL(ox-LDL)通过清道夫受体(SR-A)途径的摄取呈明显正相关。再次阐明了动脉粥样硬化脂质氧化学说的重要性。 N Engl J Med 1997;337:

16 LDL不再被LDL-R识别 转而被SR-AI受体识别
什么是ox-LDL? O2- O2- 氧化 多不饱和脂肪酸 双链断裂 交联 共轭双烯 ApoB LDL不再被LDL-R识别 转而被SR-AI受体识别 修改LDL表面结构 LDL表层 J. Clin. Invest 1991; 88:

17 原型LDL与ox-LDL对巨噬细胞作用的比较
内皮细胞 平滑肌细胞 单核细胞 产生 氧化应激 Native LDL Cu2+,Fe2+,氧化酶催化 ox-LDL 吸烟 运动 饮食 药物 血压 结合慢 结合快 LDL-R 表达减少 功能下调 SR-A 表达增加 功能上调 巨噬细胞 Nature Medicine 2002; 8:1211-7

18 ox-LDL在动脉粥样硬化的危害作用 ox-LDL作用 文 献 诱导单核细胞绑定粘附到内皮细胞 仿血小板活化因子(PAF)作用
Watson, A.D. et al.J.Biol. Chem. 272, (1997) 仿血小板活化因子(PAF)作用 Marathe, G.K. et al.J.Biol. Chem. 274, (1999) 增强组织因子(TF)活性 增强巨噬细胞集落刺激因子(M-SCF)基因表达 Navab, M. et al. J. Clin. Invest. 88, (1991) 增强单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)基因表达 增强血管粘附分子-1(VCSM-1)基因表达 Cybulsky, M.I. et al.Science 251, (1991) 诱导脂肪合成酶(FAS)介导的细胞凋亡 Sata, M. et al.J. Clin. Invest. 102, (1998) 诱导IL-1，IL-8表达 Terkeltaub, R. et al.Arterioscler Thromb. 14, (1994) 抑制一氧化氮NO释放及其保护内皮功能 Murohara, T. et al.Am. J. Physiol. 267, H2441-H2449 (1994) 增加平滑肌细胞内胶原蛋白的合成 Jimi, S. et al.Atherosclerosis 116, (1995) 促进Ca++细胞内流 Thorin, E. et al.Atherosclerosis 114, (1995) 激活核转录因子(NF-κB) Brand, K. et al.Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 17, (1997) 诱导基质金属蛋白酶-1(MMP-1)表达 Rajavashisth, T.B. et al.J. Biol. Chem. 274, (1999)

19 ox-LDL与颈动脉粥样硬化正相关 P<0.01
逾5000名健康中年女性评估其早期颈动脉粥样病变与传统危险因素及非传统危险因素（ox-LDL抗体）的关联，其中310名接受颈部IMT检测。 经多变量分析， ox-LDL抗体对于颈动脉斑块的风险比为2.9。 402.2 P<0.01 ox-LDL抗体浓度（Mu/ml） 276.6 IMT<1.2mm IMT>1.2mm IMT：颈动脉内中膜厚度 Stroke. 2001;32:

20 ox-LDL是血管事件的预测因子 相对风险比 ox-LDL高组心脑血管事件的风险是ox-LDL低组风险的4.25倍 （已调整传统风险因素后）
Background—Oxidized LDL (oxLDL) is thought to play a key role in the inflammatory response in the arterial vessel wall. Methods and Results—In a prospective, nested, case-control study, the association between plasma oxLDL and risk of an acute coronary heart disease (CHD) event was investigated in men without prevalent CHD or diabetes mellitus at baseline. Subjects came from 2 population-based MONICA/KORA Augsburg surveys conducted in the years 1989–1990 and 1994–1995 with follow-up in 1998 (meanSD follow-up time, years). OxLDL was determined by ELISA in 88 men with incident CHD and in 258 age- and survey-matched controls. Hazard ratios (HRs) were estimated from conditional logistic-regression models with matching for age and survey. Baseline mean plasma oxLDL concentrations were significantly higher in subjects who subsequently experienced an event compared with controls (meanSD, versus 9328 U/L; P0.001). After adjustment for smoking, hypertension, obesity, physical activity, education, and alcohol consumption, the HR for a future CHD event in a comparison of the upper tertile of the oxLDL distribution with the lower tertile was 4.25 (95% confidence interval, 2.09 to 8.63; P0.001). Plasma oxLDL was the strongest predictor of CHD events compared with a conventional lipoprotein profile and other traditional risk factors for CHD. When both oxLDL and C-reactive protein were simultaneously assessed in the same model, they still predicted future CHD events even after multivariable adjustment. Conclusions—Elevated concentrations of oxLDL are predictive of future CHD events in apparently healthy men. Thus, oxLDL may represent a promising risk marker for clinical CHD complications and should be evaluated in further studies. (Circulation. 2005;112: ) 不同ox-LDL值 Circulation. 2005;112:

21 易损斑块的破裂导致心脑血管事件 1994 “易损斑块” Muller 70%-80%的心脑血管事件是易损斑块破裂基础上血栓形成而导致
J Am Coll Cardiol 2003;41:15S-22S.

22 稳定斑块 易损斑块 一小一厚两多两少 一大一薄两少两多 脂核小，纤维帽厚 胶原纤维多，平滑肌细胞多 基质金属蛋白酶少 巨噬细胞、泡沫细胞少
脂核大，纤维帽薄 胶原纤维少，平滑肌细胞少 基质金属蛋白酶多 巨噬细胞、泡沫细胞多 Circulation 1995; 91:

23 导致斑块破裂的因素 斑块破裂 内 因 外 因 内因决定 能否破裂 外因决定 何时破裂 （斑块结构、生化因素） （各种危险因子）
内 因 （斑块结构、生化因素） 外 因 （各种危险因子） 斑块破裂 内因决定 能否破裂 外因决定 何时破裂 中华老年心脑血管病杂志 2000;2:

24 影响斑块稳定性的外在因素 氧化应激 ROS↑ Am J Cardiol 1997;79:17.
N Engl J Med 1995;332:1198. N Engl J Med 1995;332:481.

25 根据各风险因素级别不同，oxLDL水平(mg/dl)不同
风险因素分级 P值 1 2 3 4 总胆固醇 0.66±0.32 0.78±0.38 1.04±0.65 1.45±1.02 <0.001 LDL-C 0.60±0.27 0.74±0.34 1.03±0.54 1.42±0.88 血糖 0.93±0.75 0.93±0.56 1.01±0.79 1.11±0.79 BMI 0.88±0.69 0.92±0.64 1.01±0.65 1.17±0.89 CRP 0.78±0.41 1.02±0.89 1.06±0.72 1.11±0.78 IL-6 0.83±0.51 1.01±0.77 1.03±0.77 1.09±0.82 MESA研究（多民族动脉粥样硬化研究，the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis）显示随着血脂（总胆固醇、LDL-C、甘油三脂）、糖代谢（血糖、胰岛素）、肥胖（BMI、腰臀比）、炎症（CRP、IL-6、纤维蛋白原）、吸烟等传统风险因素的上升，ox-LDL亦显著上升（除吸烟外，P<0.001；吸烟P<0.05 ）[14]。 Holvoet P. Atherosclerosis. 2007; 194:

26 MMPs是导致斑块破裂的核心因素  MMPs是由巨噬细胞、平滑肌细胞、泡沫细胞、单核细胞等产生的一个含锌的酶家族，目前发现有23个成员
 功能:特异性与细胞外基质相结合，降解细胞外基质（如斑块 纤维帽）  分类: 胶原酶(CollagenASes) MMP1 基质溶解素(Stromelysins) MMP 明胶酶(GelatinASes) MMP2, MMP9 膜性酶(Membrane type MMP) MT-MMP1 Circ Res 2002;90:

27 MMPs是调节基质代谢与斑块纤维帽 稳定性的关键因素
合 成 降 解 胶原 平滑肌 细胞 纤维素 弹性纤维 纤维帽 MMPs IFN- – CD-40L + IL-1 TNF- MCP-1 M-CSF + + + 基质金属蛋白酶(MMPs)是导致斑块破裂的关键因素。 平滑肌细胞合成胶原和纤维素，共同组成AS斑块的纤维帽。 MMPs调节基质代谢、分解胶原和纤维素等基质，可直接降解纤维帽，是影响斑块纤维帽稳定性的关键因素。 TC + + Mf 脂 核 组织因子 凝血 Libby P. Circulation 1995;91:

28 易损斑块中MMPs明显升高 MMPs浓度（ng/g） 稳定斑块 易损斑块
25 20.8 20 14.7 15 MMPs浓度（ng/g） 10 5 稳定斑块 易损斑块 Circulation 2004;110:

29 ROS：reactive oxygen species，活性氧簇
MMP水平和活性主要受4个因素的调控 Circulation 2003;108: ROS：reactive oxygen species，活性氧簇

30 ox-LDL诱导MMPs的表达 将人冠状动脉内皮细胞分别与浓度分别为10，20，40和80 ug/ml的ox-LDL 共同孵育24小时，检测MMP1和MMP3蛋白表达的变化。结论：ox-LDL诱导人冠状动脉内皮细胞MMPs的表达，并呈浓度依赖性。 6 2 4 MMP3蛋白表达（AU） 6 2 4 MMP1蛋白表达（AU） * *p<0.01 *p<0.01 * 将人冠状动脉内皮细胞分别与浓度分别为10，20，40和80 ug/ml的ox-LDL共同孵育24小时。凝胶电泳法及western法检测MMP1和MMP3蛋白表达的变化。 结果表明，ox-LDL诱导人冠状动脉内皮细胞MMPs的表达，且呈剂量依赖性。 10 μg/mL ox-LDL 对照 20 μg/mL ox-LDL 40 μg/mL ox-LDL 80 μg/mL ox-LDL 10 μg/mL ox-LDL 对照 20 μg/mL ox-LDL 40 μg/mL ox-LDL 80 μg/mL ox-LDL Circulation 2003;107:

31 ox-LDL诱导TNF-α、IL-1的表达与释放
ox-LDL对IL-1释放的诱导作用呈时间与 剂量依赖性。 将单核/巨噬细胞分别与不同浓度的LDL或ox-LDL共同孵育48小时，检测TNF-α的表达情况 TNF-α的释放 TNF-α的表达 ox-LDL诱导 4 LDL诱导 J Cell Biochem 2003;88: Arterioscler Thromb VASc Biol 1996;16:

32 TNF-α，IL-1诱导MMP表达，促进MMP激活
将平滑肌细胞分别加用TNFα和IL-1刺激，共培养48h后检测MMP 的表达水平。 3 Pro-MMP-2 Activated MMP-2 2 ＊ P ＜ 0.05 MMP表达 ＊ ＊ 1 对照 TNFα IL1 Circ Res 1994;75:

33 氧化应激是调控MMPs的主要因素

34 卒中患者血浆ox-LDL水平显著增高 Ox-LDL（ng/μg LDL） 0.8 ＊ 对照组 卒中组 0.6 ＊ P ＜ 0.05 ＊ ＊
0.4 0.2 ＜55 55-70 ≥70 年龄（岁） Uno M, et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2003;74(3):312-6.

35 氧化应激指标PLA2、炎症指标hs-CRP 与卒中复发及死亡事件密切相关
评价467例首发缺血性卒中患者血浆脂蛋白相关磷脂酶A2（PLA2） 以及hs-CRP水平 7.5 四分位数1 7.0 四分位数2 hs-CRP PLA2 四分位数3 6.5 四分位数4 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 相对风险比 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0 卒中复发 死亡 卒中复发 死亡 Mitchell S. V. Elkind. Arch Intern Med. 2006;166:

36 ACS患者ox-LDL显著上升 急性心梗 不稳定性心绞痛 正常人群 ox-LDL相对于基线的变化(%)
入选66例急性心梗、不稳定性心绞痛、稳定性冠脉疾病及非冠心病患者，于发病初始、30d、120d和210d，评价ox-LDL相对于基线的变化程度。 急性心梗 不稳定性心绞痛 正常人群 60 ** 50 **P<0.001 *P<0.01 vs. baseline 40 * 30 ox-LDL相对于基线的变化(%) * * 20 * 10 发病天数 -10 30 60 90 120 150 180 210 J Am Coll Cardiol 2003;41:

37 氧化应激与动脉粥样硬化疾病进展 or 逆转 ox-LDL和ROS抑制巨噬细胞移动，促使巨噬细胞在内膜下聚集，细胞黏附，动脉粥样硬化进展；而给予抗氧化治疗后，打破细胞黏附，巨噬细胞移动能力恢复，离开内膜，疾病得以逆转。 N Engl J Med ,360 ;11:1144-6

38 氧化应激贯穿动脉粥样硬化全程 氧化应激 斑块破裂 斑块形成 内皮损伤 危险因素 斑块破裂 平滑肌细胞 巨噬细胞 氧化的 黏附分子 单核细胞
LDL-C 单核细胞 黏附分子 LDL-C 泡沫细胞 CRP 平滑肌细胞 斑块破裂 斑块形成 内皮损伤 危险因素 在整个动脉粥样硬化过程中，从危险因素到内皮损伤，再到斑块形成，最后到斑块破裂，氧化应激都与之紧密相关。氧化应激贯穿动脉粥样硬化始终。 氧化应激 CRP: C反应蛋白 LDL-C: 低密度脂蛋白

39 氧化应激是缺血性脑血管疾病 病因干预重要靶点
内皮损伤 抗动脉粥样硬化 治疗 血栓形成 SIN-1 Organic nitrates …… 阿司匹林 卡莫格雷 氯吡格雷 …… 细胞增殖 Rapamycin Paclitaxel AGL-2043 Azelenidine 钙超载 炎症 氧化应激 高血脂 AGI-1067 S17834 Amlodipine Azelenidine 他汀类 贝特类 烟酸类 …… 普罗布考 （之乐®） Harjot K.Saini,et al. J Cell Mol Med. 2005;9(4):

40 抗氧化剂分类 天然抗氧化剂 合成抗氧化 应激药物 VitE,VitC,β-胡萝卜素,类黄酮,泛醇-10,
超氧化物岐化酶(SOD),谷胱甘肽(GSH) 合成抗氧化 应激药物 之乐(probucol普罗布考),丁羟甲苯(BHT), AGI-1067（琥珀酸普罗布考） 40

41 普罗布考-抗氧化应激代表药物 之乐的抗氧化作用是维生素E的5-6倍。 P＜0.05 抗氧化强度
Barnhart RL, et al. J Lipid Res Nov;30(11): Baumstark MW, et al. Clin Biochem Oct;25(5):395-7 41

42 普罗布考显著降低血浆ox-LDL 入选病例：54例下肢动脉硬化症患者
试验设计：对照组接受常规药物治疗（硝酸酯类、抗血小板、β受体阻断剂和钙离子拮抗剂等） 普罗布考组（之乐 500mg/次，bid+常规药物治疗），持续12周 治疗前 治疗后 6 * P< vs. 治疗前 5 4 Ox-LDL（mmol/L） * 3 2 1 对照组 之乐组 中国动脉硬化杂志，2006；4：

43 普罗布考显著增加斑块回声强度，稳定斑块 斑块声学密度 （mm） 入选病例：104例颈动脉或/和股动脉粥样硬化患者
试验设计：对照组，29例；舒降之5mg，每日一次，22例； 之乐®500mg，每日2次，22例；开搏通12.5mg，每日2次，31例 斑块声学密度 （mm） ab a: P<0.05 vs.治疗前 b: P<0.05 vs.对照组 对照组 舒降之组 之乐®组 开搏通组 张运. 中国超声医学杂志，2005, 21(9):

44 普罗布考福冈动脉粥样硬化试验 （ FAST研究）
【研究单位】 Kyushu University Hospital,Fukuoka,Japan National Kyushu Medical Center,Fukuoka,Japan. 【试验设计】前瞻性、随机、对照研究 246名无症状高胆固醇血症患者随机分成： 之乐组（500mg/d ,n=82） 普伐他汀组（10mg/d,n=83） 饮食控制组（n=81） 随访两年 【评价指标】血脂、IMT、心脑血管事件 FAST研究纳入246例无症状高胆固醇血症患者,将其随机分为饮食控制组、普伐他汀组、之乐组。 Sawayama Y, et al. J Am Coll Cardiol Feb 20;39(4):610-6 44

45 普罗布考更有效减少IMT FAST IMT (mm) 普罗布考 普伐他汀 安慰剂 ＊ P ＜ 0.05 ＊＊ P ＜ 0.01 vs.安慰剂
月 Sawayama Y, et al. J Am Coll Cardiol Feb 20;39(4):610-6 45

46 普罗布考降低心脑血管事件风险 FAST 累计事件发生率(%) 20 15 P<0.05 Log-rank Test 10 普罗布考组
普伐他汀 安慰剂 6 12 18 24 Months Sawayama Y, et al. J Am Coll Cardiol Feb 20;39(4):610-6 46

47 普罗布考二级预防高危患者心血管事件 （POSITIVE研究）
【研究单位】大阪大学研究生院医学部心血管中心，日本 Department of Cardiovascular Medicine, Osaka University Graduate School of Medicine, Japan. 【试验设计】多中心、前瞻性、随机、对照研究 410例经确诊的FH患者随机分入: 之乐组（307例）和非之乐组（103例） 平均随访时间15年，最长超过20年 研究时间： 年 【评价指标】首发心血管事件：包括急性心肌梗死、心绞痛、心 衰、TIA或动脉粥样硬化性外周动脉疾病入院或死亡 Journal of Atherosclerosis and Thrombosis, 2008; 15: 47

48 普罗布考有效减少大血管事件发生率 % 100 80 未出现事件患者百分比 60 40 20 10 15 20 （年） 5 随访时间
POSITIVE研究 普罗布考组 100 非普罗布考组 80 60 未出现事件患者百分比 40 HR= 0.13（ ） P<0.001 20 5 10 15 20 （年） 随访时间 Journal of Atherosclerosis and Thrombosis, 2008; 15:

49 普罗布考抗氧化和预防再狭窄作用的Meta分析 研究概况
年期间发表的随机对照研究 28篇中英文文献 中文10篇，英文18篇 其中12项为RCT研究 涉及2346例患者 疾病种类 冠心病 动脉硬化 2型糖尿病患者 中国动脉硬化杂志 2008，16（10）：

50 加用普罗布考减少动脉粥样硬化不良事件 40% Meta分析2008 之乐有利 对照有利 研究 之 乐 (n/N) 对 照 (n/N)
相对危险系数 95%CI 权值 (%) Mc Caughan D（1981年） 9/88 2/30 6.84 1.53[0.35,6.71] Daida H(PART)（2000年） 8/46 16/44 37.48 0.48[0.23,1.00] Sawayama Y(FAST)（2002年） 8/44 7/22 21.39 0.57[0.24,1.37] 曾治恒（2004年） 4/36 8/30 20.00 0.42[0.14,1.25] 5/39 6/36 14.30 0.77[0.26,2.30] 汇总（95%CI) 34/253 39/162 100 0.60[0.39,0.92] Test for heterogeneity χ2=2.55，df=4（p=0.64),γ2=0% Test for overall effect :Z=2.32(P=0.02) 10 5 0.5 1 2 0.2 0.1 之乐有利 对照有利 中国动脉硬化杂志 2008，16（10）： 50

51 普罗布考联合他汀更有效降低IMT IMT（mm） 入选病例：90名脑梗死患者有颈动脉粥样硬化
试验设计：S组（ n =30 ）：他汀（阿托伐他汀） P+S组（ n =30）：之乐+他汀（阿托伐他汀） 对照组（ n =30） 疗程6个月 评价指标：IMT、斑块面积 * P< ** P<0.05 vs. 治疗前 * # # P<0.05 vs. 组间 * * IMT（mm） 李鹏.心脑血管病防治. 2009;9(1):47-49.

52 普罗布考联合他汀更显著降低斑块体积 65 20 15 与基线相比斑块体积降低比例(%) 普罗布考组 (500mg/d)
入选病例：92名冠心病患者 试验设计：P组（ n =30 ）：普罗布考 S组（ n =31 ）：他汀（阿托伐他汀） P+S组（ n =31 ）：之乐+他汀（阿托伐他汀）疗程8周,随访大于6个月 评价指标：斑块体积和密度（回声强度），管腔容积 与基线相比斑块体积降低比例(%) ＊ 65 ＊ P ＜ 0.05 20 15 普罗布考组 (500mg/d) 阿托伐他汀组 (10mg/d) 普罗布考 + 阿托伐他汀组 Tadateru T. Presented on 68th Scientific Sessions of Japanese Circulation Society. Mar 27-29,2004,Tokyo,Japan.

53 普罗布考联合他汀更有效稳定斑块 与基线相比斑块回声强度增加比例(%) 90 30 P= NS 之乐组 (500mg/d)
＊ 90 ＊ P ＜ 0.05 ＊ 30 P= NS 之乐组 (500mg/d) 阿托伐他汀组 (10mg/d) 之乐 + 阿托伐他汀组 Tadateru T. Presented on 68th Scientific Sessions of Japanese Circulation Society. Mar 27-29,2004,Tokyo,Japan.

54 在常规治疗基础上联合抗氧化治疗 更有效降低缺血性血管事件再发率
入选病例：378名冠心病患者 试验设计：PAS组（n =177）：之乐 0.5 g/d+阿司匹林100 mg/d+阿托伐他汀 20 mg/d A+S组（n =201）：阿司匹林100 mg/d+阿托伐他汀 20 mg/d 评价指标：再发心血管事件（再发心绞痛、心肌梗死、再入院率），随访1年 ＊ P ＜ 0.05 事件再发生率（%） ＊ 心血管事件发生率比较： A+S组再入院率、心绞痛再发率、心肌梗死发生率、病死率分别为：21例（11.4％）、28例（13.7％）、4例（2.1％）、2例（0.9％）。PAS组再入院率、心绞痛再发率、心肌梗死发生率、病死率明显下降，分别为6例（3.4％）、13例（7.5％）、1例（0.9％）、0例，（P＜0.05）。 说明PAS联合治疗显著降低心血管事件再发率。 ＊ ＊ ＊ 病死率 心绞痛再发率 心梗再发率 再入院率 孟晓萍.中华医学杂志. 2009;89(28):

55 总 结 氧化应激是动脉粥样硬化形成的主要机制 氧化应激与缺血性脑血管病事件密切相关 氧化应激是缺血性血管疾病临床干预重要靶点
总 结 氧化应激是动脉粥样硬化形成的主要机制 氧化应激与缺血性脑血管病事件密切相关 氧化应激是缺血性血管疾病临床干预重要靶点 抗氧化应激药物之乐®对缺血性脑血管病防治具有显著临床意义 之乐®与他汀、抗血小板药联用（PAS），临床获益更为显著

56 Thanks for your attention