Anxiolytics and Antidepressants

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1 Anxiolytics and Antidepressants
抗焦虑药和抗抑郁药 Anxiolytics and Antidepressants

2 抑郁症和焦虑症基本知识 Essential knowledge of Anxiety and Depression

3 一. 抑郁症和焦虑相关知识 名词解释 躁狂-抑郁症（manic-depressive disorder）为双极情感性疾病，通常躁狂相和抑郁相集于一身，交替出现。假如仅呈单相性，则通常称之为躁狂症或抑郁症。 单胺学说（monoamine hypothesis）：躁狂症是脑内单胺（主要指5-HT , NA)增多或活性过高，抑郁症则是相反。

4 什么是忧郁症？ 　　轻微忧郁症如疲劳、失眠、肠胃不适、持续的头痛及背痛等等，可能被误解为其他疾病。 　　忧郁症患者说话少且音调低、速度慢、动作少且慢、严重时僵呆，但有时出现急躁行为，甚或自杀行为。 　　忧郁的类型有两种。一种是由于精神上受到打击，而出现的过度反应；另一种并没有特别的原因一生中，有三个时期较易得到忧郁症，即青春期的后段，中年及退休后，老年人也较常出现忧郁症。忧郁症是一种可以治愈的疾病。80%至90%的忧郁症患者可以通过专业治疗而痊愈

5 为何会患上忧郁症？ 　　1. 遗传：50%经常患忧郁症的人，有家族史。 　　2. 大脑中的神经递质失去平衡（单胺学说）：忧郁症起因于脑部管制情绪的区域受干扰。　　 3. 性格特质：自卑、悲观、完美主义者及依赖性强者较易得到忧郁症。 　　4. 环境或社会因素：一连串的挫折、失落、慢性病或生命中重大痛苦决定，也会引发忧郁症。 　　5. 饮食习惯：食物显著地影响脑部的行为。神经冲动传导物质会受我们所吃的食物影响。 　　6. 忧郁症可能由多种疾病造成：

6 A 女士 我今年35岁，公司职员，近来晨起就觉得浑身不舒服，头晕、乏力、无食欲。上班打不起精神，注意力不集中，常出纰漏。 自己诊断是得了 “抑郁症”，最近开始偷偷吃抗抑郁症的药物，心想：“今后总靠药物顶着如何是好”。 最怕让公司的同事看出来，尽管内心苦闷，还要强装什么事也没有。真恨自己，不时头脑中会闪出“死了算了，早晚要被这个世道淘汰出局”。

7 B 君（高１学生） 从小就一心要做个好孩子、好学生。在父母严厉的管教下，愿望很快实现。 小学、中学一直是班级和年级的学生委员，学习、品行无一不是模范，赞扬之声不绝于耳。 但最近感到很苦恼，压抑得透不过气来，完全没有了自信心，甚至连独自出门办一件事的勇气都没有。 每天都象在演戏，扮演着一个实在不想再当下去的“好学生”。

8 焦虑症的相关知识 1. 广泛性焦虑症 2. 惊恐发作 (1和2 为焦虑性神经症) 3. 各种恐怖症 4. 强迫性神经症

9 焦虑性神经症（简称焦虑症）。 是以焦虑为主要特征的神经症。本症分为广泛性焦虑和惊恐障碍两种形式。 （1）广泛性焦虑症： 以经常或持续的，无明确对象或固定内容的紧张不安，或对某些问题过分担心或烦恼。 伴有植物神经功能亢进，运动性紧张和过分警惕。 （2）惊恐发作： 是以反复出现强烈的惊恐状态，伴频死感或失控感，可有严重的植物神经症状（窒息感，心悸等）。

10 去年，在公司突然心慌、心脏似乎要跳出来,呼吸困难、几乎要憋死,手脚麻木。 叫来急救车，送到医院抢救。 医院检查未见异常，诊断“神经官能症”。
          C. 公司职员 去年，在公司突然心慌、心脏似乎要跳出来,呼吸困难、几乎要憋死,手脚麻木。 叫来急救车，送到医院抢救。 医院检查未见异常，诊断“神经官能症”。 吃药能够控制，停药就容易犯病。整天生活在恐怖之中。

11 恐惧症的定义和分类： 以对某一特殊物体或情境产生持续的，不合理的恐惧的神经症性障碍，常伴有植物神经功能紊乱，因回避害怕的对象，或情境。 明知这种恐惧过分、不正常并且无必要，但不能自制，无法摆脱。 恐惧症的分类： 广场恐惧惧症 社交恐惧症（对视恐怖、赤面恐怖） 学校恐怖症 恐高症 性恐惧

12 广场恐惧症 广场恐惧症:害怕在公共的街道、广场、商店或公共交通工具中露面,甚至害怕对这些环境的任何联想。
    广场恐惧症:害怕在公共的街道、广场、商店或公共交通工具中露面,甚至害怕对这些环境的任何联想。 患者为回避这些环境,完全被困在家中，工作生活、社交活动大受影响，痛苦不堪。 主要症状：害怕外出、害怕人群、街道、商店、害怕空旷的广场、田野、大海；害怕封闭的空间如：电梯、电影院、教堂、课室、地铁、隧道；害怕火车、公共汽车、轮船或飞机；害怕悬空的长桥或吊桥。 最后是害怕独自留在家中或独自离家外出。

13 D. 大学二年级学生 对人紧张，越是面对陌生人越严重，越是做好准备的谈话越狼狈： 肢体僵硬、脸红、心跳、口吃、手颤抖。因此，不敢一个人进饭馆吃饭，不愿去学生食堂就餐。最近记忆力明显下降。 一想到将来求职和工作就害怕，惶惶不可终日。求助。

14 儿童抽动—秽语综合征(Tourette’s syndrome )
又称进行性、多发性抽动障碍。 主要以儿童的面部、手足以及身体不由自主地抽动，异常发声及猥秽语言为特征的综合征候群。 抽动部位常见于面部，如挤眉、眨眼、口角抽动、肩部和上下肢体抽动，干咳、吼叫、不自主地发声、骂人或骂脏话。 多发于5—8岁的儿童，14—16岁的青少年仍有发作。

15 强迫性神经症（简称强迫症） 反复、持久的强迫观念或强迫动作为主要症状。明知是不合理，但不能摆脱，使病人感到痛苦。 1. 强迫症状：
强迫思维、强迫意向、强迫行为等，有的与精神因素有联系，内容不荒诞离奇，病人自知力存在，无其它精神病和明显精神衰弱性格特征。 2. 药物治疗 (1) 首选氯丙咪嗪。 （2）SSRI ，如氟西汀，帕罗西汀等。 （3）强迫症伴严重焦虑者合并使用氯硝安定。

16 二 抗抑郁药 Antidepressants

17 单胺学说背景和内容： 1951年发现抗结核药isoniazid（异烟肼）、iproniazid（异丙烟肼），使抑郁症病人情绪高涨，1952年发现iproniazid抑制MAO，后用于治疗抑郁症； 50年代用利血平治疗高血压，结果25%有抑郁状态，后证明reserpine是单胺排空药； 增加脑内单胺特别是NE和5-HT的药抗抑郁有效。 提出：抑郁症是脑内NE和5-HT功能降低。

18 抗抑郁药发展概况： （1）早期 MAOI isoniazid 等，现在吗氯贝胺。 （2）三环抗抑郁药，抑制NA和5-HT再摄取，效果好不良反应多（与，M ，H1受体阻断有关）。常用药有imipramine ,amitriptyline , doxepin （3）选择性抑制NA再摄取（第二代，或四环类）。作用稍弱，但不良反应少。mianselin(米安色林) ，maprotiline(马普替林) 。 （4）选择性5-HT摄取抑制剂（SSRI ，第三代）。作用好，应用面广。 氟西汀(fluoxetine) ,兼有5-HT2激动作用，食欲抑制

19 氟伏沙明 （fluvoxamine）对强迫症，惊恐性障碍，社交恐惧等有效。影响受体，有低血压，心动过速等。
帕罗西汀（paroxetine）,对恐惧症有效，但有M受体阻断作用。 舍曲林（sertraline）,对强迫症也有效。有DA释放作用，可引起激越。

20 （5）新型抗抑郁药 NA和特异5-HT抗抑郁药（ NASSA ），促进NA和5-HT突触传导，效果好，副作用少。 米氮平（mitrazepine）,促进NA和5-HT释放，阻断5-HT 2，3受体 。抗抑郁，抗焦虑，改善睡眠。 5-HT，NA 再摄取抑制剂 文拉法新（venlafaxine）,效果类似三环类，但不影响，M，H受体，副作用少。但有再生障碍贫血报道。 5-HT2受体拮抗剂 奈法唑酮（nafazodone）,效果类似SSRI，但对抑郁症伴有焦虑，失眠，性欲下降有优势。

21 常用抗抑郁药（Antidepressants）
再摄取抑制剂（Reuptake inhibitors）: 阿米替林（amitriptyline）,氯米帕明（clomipramine）, 地昔帕明（desipramine）, 米帕明（imipramine）, 去甲替林（nortriptyline）, 曲唑酮（trazodone）, 氟西汀（fluoxetine）, 氟伏沙明（fluvoxamine）, 奈法唑酮（nefazodone）, 帕罗西汀（paroxetine）, 舍曲林（sertraline）,西酞普兰（ citalopram） MAO抑制剂（MAO ihibitors）: 苯环丙胺（tranylcypromine）,苯乙肼（phenelzine）, 吗氯贝胺（moclobemide） 其它机制: 安非拉酮（bupropion）, 米尔塔扎平（mirtazapine）

22 抗抑郁药药效的评价： 根据抗抑郁药的基本药理作用，选择神经化学、电生理学、细胞和分子生物学方法进行综合评价。 (1) 单胺重吸收阻断和单胺氧化酶抑制后， 突触间隙中单胺递质浓度增高。 利用体内、外的方法测定单胺及其代谢物的含量、释放和重吸收等。 采用核团电位测定法，观测药物对电位的影响。 (2) 长期用药后，许多抗抑郁药可以使脑内受体，如β2、α2和5-HT2等受体下调， 用放射性配体结合法测定受体最大结合量。

23 目前研发的热点仍在5-HT受体上 1/5-HT1A受体配体药物： 以Buspirone为代表的5-HT1A部分激动剂兼具抗抑郁和抗焦虑作用。
2/5-HT1B/D配体药物：5-HT1B/D和5-HT1A受体一样，属于自调前突触受体，因此发展5-HT1B/D受体拮抗剂也是药学家发展抗抑郁剂的方向，目前在研的有拮抗剂GR127953和反向激动剂SB222553、SB224289等。

24 3/ 5-HT2A受体拮抗剂：抗抑郁剂mianserin(米安色林)和mirtazapine(米尔扎平)都有5-HT2A受体拮抗作用。它们都有可增加脑内单胺水平。一些学者试图从5-HT2A受体拮抗剂中发展抗抑郁剂，在研的有MDL100907和兼具5-HT重吸收阻断作用的YM992等。 4/ 5-HT2C受体配基药物：化合物SD228357、SB 在动物模型上显示抗焦虑和抗抑郁作用，但它们属于5-HT2C受体反向激动剂。

25 5/其他5-HT受体配基药物： Fibarerin (BIMT-17)是一个皮层突触后5-HT1A受体激动剂，兼具5-HT2受体拮抗作用，在动物模型上显示抗抑郁和抗焦虑作用，起效时间较快，正在发展研究中。 6/ 目前较受瞩目的有： P物质NK1受体、兴奋性氨基酸受体特别是NMDA受体，此外还有CRF、神经肽Y、GABA受体等。 其中，有人预测P物质NK1受体拮抗剂可能是抗抑郁剂反展的下一个突破点。

26 抑郁症的机制研究 1/ 发病与脑内受体功能改变有关，即长期神经递质的异常改变，引发受体功能产生适应性（adaptation）改变。 2/ 受体本身的数量和密度的改变，还会累及受体后信号转导功能,甚至基因转录过程。 3/ 抑郁症下丘脑—垂体—肾上腺（HPA）轴负反馈失调,常伴有高皮质酮血症，地塞米松（dexamethasone）不能反馈性降低，表明郁患者HPA轴功能亢奋，且失去了负反馈调节机制。

27 4/ 海马神经元存在皮质酮受体—负反馈调节HPA轴功能.
长期应激可引发垂体、肾上腺的肥大，海马受体密度下调和海马细胞死亡。 高皮质酮血症—减少5-HT合成，降低5-HT神经功能，而NE神经功能增强，导致二者功能平衡的失调。

28 5/抑郁症的细胞分子机制 a/信号转导水平上，抗抑郁剂长期用药后引起G蛋白偶联受体的腺苷酸环化酶 AC-cAMP-PKA信号通路活性增强. PLC-PKC信号通路的活性降低. 据此提出：AC-PKA与PLC-PKC信号转导平衡失 调是抑郁症发病的机制. b/在基因转录水平上，cAMP做为第二信使，它激活相应的功能蛋白CREB（cAMP反应元件蛋白），抗抑郁剂慢性用药后，海马中CREB的mRNA含量增加，脑源性神经生长因子（BDNF）受体mRNA也增加.

29 抗抑郁药的其它临床应用 Other Clinical Uses of Antidepressants

30 2. Psychiatic disorder related to mood disorder
Therapeutic uses of antidepressants 1. major depression 2. Psychiatic disorder related to mood disorder 3. Attention deficit hyperactivity disorder（注意缺陷障碍，imipramine, desipramine , nortriptyline） 4. Tic disorder （抽动障碍，与多动症和抽动- 秽语综合症Tourette’s syndrome 有关 ，desipramine , nortriptyline ，有效）

31 6. Management of post-traumatic stress disorder（SSRI最有效，特点：
5．Severe anxiety disorder：including panic-agoraphobia syndrome , generalized anxiety disorder（广泛性焦虑障碍） , social phobia（社交恐怖） and obsessive-compulsive disorder（强制性障碍） 6. Management of post-traumatic stress disorder（SSRI最有效，特点： anxiety , startle , painful recollection of the traumatic event, and disturbed sleep）

32 8. Chronic pain disorder：
  Panic disorder： tricyclic antidepressants , MAOIs ,high-potency benzodiazepines （alprazolam , clonazepam , lorazepam）,are effective in blocking the autonomic expression 8. Chronic pain disorder： including diabetic and other peripheral neuropathic syndrome （tricyclic antidepressants : amitriptyline , clomipramine）

33 9.   Fibromyalgia（纤维肌痛）， Peptic ulcer , Irritable bowel syndrome（肠道易激综合征）， Migrain , Sleep apnea（睡眠窒息）

34 三 抗焦虑药 Anxiolytics

35 常用抗焦虑药 Anxiolytics 苯二氮卓类 Benzodiazepine (BDZ) 丁螺环酮类 Buspirone（丁螺环酮） Ipsapirone（伊莎匹隆） Gepirone（吉吡隆） Tiospirone (替螺酮)

36 Buspirone : 5-HT1A receptor partial agonist .
丁螺环酮类 Buspirone : 5-HT1A receptor partial agonist . 特点：用于轻度和中度焦虑（广泛性焦虑）， 有一定抗抑郁作用。 对恐怖性焦虑和强制性障碍（强迫观念-强迫症）无效。 无抗惊厥作用，无耐受性，无成瘾性，对其它药无干扰。 其它具有抗焦虑的药物：certain anticholinergic agents , antihistamines ,-adrenergic receptor antagonists .

37 Anxiety 主要是精神神经疾病伴随的症状，以及其他疾病伴随症状，但有时其他疾病症状不明显。
Treatment of Anxiety Anxiety 主要是精神神经疾病伴随的症状，以及其他疾病伴随症状，但有时其他疾病症状不明显。 The hypotheses : Overactivity of adrenergic system or dysregulation of serotonergic system in the brain .

38 SSRI: 也用于 obsessive-compulsive disorder（强制性障碍）
SSRI and BDZs are most commonly used for 临床常见焦虑- generalized anxiety 。 Some high potency BDZs （alprazolam , clonazepam , lorazepam）are effective in severe anxiety with strong autonomic overactivity （panic disorder）. SSRI: 也用于 obsessive-compulsive disorder（强制性障碍）

39 （hypericum 或 St. John’s Wort extracts）
金丝桃提取物 （hypericum 或 St. John’s Wort extracts） 抗抑郁作用。 逍遥散—抗抑郁作用 其中两种中药具有明显抗抑郁作用， 3种成分具有应用前景。

40 四 抗抑郁药抗焦虑药研究 动物模型 Researching Antidepressants and anxiolytics
四 抗抑郁药抗焦虑药研究 动物模型 Animal Models for Researching Antidepressants and anxiolytics

41 抑郁症动物模型 动物模型可以将临床治疗学与基础研究联系起来。 通过动物模型对于揭示抑郁症的发病机制和临床表现具有重要意义.
理想的动物模型有助于寻找和筛选治疗抑郁症的药物。 到目前为止，已有20多种方法可以用作抑郁动物模型的制备：应激模型，孤养动物模型, 神经生化模型，转基因动物等，

42 １ 应激模型 1.1 行为绝望动物模型，特点:简单，快速，敏感等，用于抗抑郁药的初筛。
１ 应激模型 1.1 行为绝望动物模型，特点:简单，快速，敏感等，用于抗抑郁药的初筛。 1.2 获得性无助动物模型，特点:对抗抑郁药高度敏感，可用于药物筛选，也用于研究作用机制。 1.3 未预知的长期应激刺激动物模型，特点:类似于人的抑郁症,用于药物筛选及疾病和药物的机制的研究。 1.5 苯丙氨戒断模型，可以作为研究躁郁症动物模型的基础。

43 2 神经生化模型 2.1 嗅球切除动物模型，用于抗抑郁药的次筛选以及作用机制的研究。 2.2 利血平拮抗模型，用于抗抑郁药筛选。
2  神经生化模型 2.1 嗅球切除动物模型，用于抗抑郁药的次筛选以及作用机制的研究。 2.2 利血平拮抗模型，用于抗抑郁药筛选。 2.3 5－HTP诱导的甩头行为模型，用于研究筛选作用于5－HT系统的抗抑郁药。 2.4 小鼠育亨宾增强模型，用于观察药物对NE能神经传递的作用。 2.5 高剂量阿扑吗啡的拮抗模型，用于筛选抑制NA再摄取或能兴奋和－肾上腺能受体的药物。 2.6 电刺激小鼠角膜诱发的不动状态动物模型，可作为一种比较理想的抗抑郁药物研究和筛选。

44 3. 转基因动物模型 3.1 Fawn－Hooded（FH）大鼠，该模型可以作为抗抑郁药研究和筛选。
3. 转基因动物模型 3.1 Fawn－Hooded（FH）大鼠，该模型可以作为抗抑郁药研究和筛选。 3.2 Wistar Kyoto（wky）大鼠，该模型可以用来研究抑郁症患者的基因遗传。 3.3 Flinder Resistant Line（FSL）大鼠，此大鼠可以研究抑郁症的胆碱能假说。 3.4 Tryon Maze Dull（TMD）大鼠，该模型可以用来研究抑郁症的发病原因。

45 Isolation-induced aggression in mutant mice lacking the 5-HT1B receptor.Male mice were isolated for 4 weeks（3种小鼠：野生型，纯合子，杂合子）

46 4 孤养或分养模型 5. 其他动物模型 4.1 灵长目动物母仔分离模型，可作为抗抑郁药的初筛。
4.2 孤养小鸡动物模型，可作为抗抑郁药的初筛。 4.3 大鼠的孤养动物模型，作为抗抑郁药的初筛。 5.  其他动物模型 5.1 72s低频率差式强化程序模型，该模型可用于抗抑郁药的筛选和研究。 5.2 地鼠的压抑模型，此动物模型用来揭示抑郁患者脑内的神经生化机能变化。

47 理想的动物模型 应该对临床的有效药物及方法有较高的特异性，无假阳性，不受其他中枢作用药物（如阿托品和苯丙胺在多种动物模型中呈假阳性反应）影响，药物作用时程（两个星期左右）接近临床。 早期的动物模型,只起着筛选具有专一神经化学作用的抗抑郁药的作用，只能作为初筛的手段。 但是目前的动物模型，也只能表现抑郁症的某一方面的症状，因此进行对抗抑郁药药效评价时，往往要求多个动物模型进行实验。

48 抗抑郁药研究的动物模型(举例) 应激模型 1. 大鼠强迫游泳实验(forced swimming test) 动物在恶劣环境下不能逃逸时，便出现行为绝望(behavioural despair)，处于一种不动状态（immobility）是一种有效地评价抗抑郁药的大鼠抑郁模型。 2. 小鼠悬尾法（tail suspension test），另一种行为绝望法。 实验方法：将小鼠倒悬在实验小室内，观察5分钟内不动时间。 抗抑郁药可减少不动时间，中枢兴奋剂在有运动兴奋作用的剂量下，也呈假阳性。

49 ３.大鼠获得性无助法(learned helplessness)
大鼠遭受无法逃避的电击以后，将其放在可以逃避电击的环境下，呈现逃避(escape)行为障碍. 检测抗抑郁药的翻转效应 （1）实验装置：电击训练装置：不可逃避电击箱. 检测行为缺欠的装置：可用大鼠穿箱(Shuttle box)，或使用跳台(step down)箱． （2）实验方法：选用雄性大鼠，单个放在电击箱给予电击，持续40-60分。电击后形成的逃避行为缺欠，可持续数日甚至数周。 4-7天给药法检测药物的作用．

50 ４.不可予测性长期应激实验（chronic unpredictablc stress）
大鼠在遭受长期应激后出现一系列情绪性行为改变，如自发活动减少、学习能力下降、食欲减退。 、快感缺失（anhedonia）. （ 1 ）应激仪器：电击、振荡、光刺激、声、寒冷、禁食、禁水、倾斜45°的饲养笼、湿笼等。 （2）药效测定：自发活动用开场箱（open field box），逃避行为用穿梭箱（shuttle box），快感缺失用饮蔗糖水量。 应激和用药时间特续3－5周，甚至9周。 最后一次应激或用药后若干小时进行药效检测。

51 脑损伤模型――大鼠嗅球切除模型（olfactory bulbe ctomy model）
大鼠切除嗅球后出现许多行为改变，如自发活动增加，学习记忆能力下降，应激反应增强，进食和性行为改变等。 用此法检测抗抑郁剂，获得良好结果． 大鼠经过14d左右的恢复期后可以进行实验。在恢复过程中，每日仍需抚摸动物。 测式方法 (1)开场活动试验， (2)被动回避实验。球切除大鼠遭受电击次数明显多于假切除大鼠．

52 3 . 药物相互作用模型 这些模型是评筛具有某专一神经化学作用的抗抑郁药的药理作用，严格地讲，不应称为动物抑郁模型 用来探讨抗抑郁药的药理作用，或用来初筛 (1)利血平拮抗（reserpine reversal）是一种囊泡再摄取抑制剂． 利血平处理的动物出现上眼睑下垂、体温下降及强直症状，预先用三环抗抑郁药及单胺氧化酶抑制剂处理，能拮抗上眼睑下垂及体温下降的症状。

53 抗焦虑药研究方法 1．高台十字迷宫（elevated plus maze） 2. Vogel’s conflict test（Vogel’s 冲突实验） 3．Correlation of rat punishment potency with clinical potency 4. Diazepan increases the effect of GABA

54 5. Black and white box（黑白箱实验）
6．Conditioned fear stress test (条件性恐惧实验) 7．Social interaction test 8. Stress induced hyperthermia in singly housed mice

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56 Electrical tracings compare the response of a mouse spinal cord neuron to GABA alone and in the presence of diazepam. Diazepam increases the effect of GABA

57 oxazepam increases punished responses but the effect of the antianxiety drug can be blocked by intraventricular injection of 5-HT. This result is consistent with Stein's theory

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60 归纳问题 请各位老师协助 上网资料 参考教材 GOODMAN & GILMAN’s Pharmacological basis of therapeutics ,10 edition 精神病学