安徽医科大学 欢迎各位专家、老师指导！.

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1 安徽医科大学 欢迎各位专家、老师指导！

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3 临床药理学 安徽医科大学药学院

4 第1章 绪 论

5 引 言 临床药理学的概念、发展概况、主要研究内容和主要职能 简述了临床试验Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期的主要内容
引 言 临床药理学的概念、发展概况、主要研究内容和主要职能 简述了临床试验Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期的主要内容 对临床药理试验设计的主要方法及其应用作了评述 简要阐述人体试验必须遵循的最高宗旨和根本原则

6 临床药理学(clinical pharmacology)
概念： 是药理学科的分支，是研究药物在人体内作用规律和人体与药物间相互作用过程的一门交叉学科。它以药理学与临床医学为基础，阐述药物代谢动力学(简称药代动力学或药动学)、药物效应动方学(简称药效学)、毒副反应的性质和机制及药物相互作用的规律等。

7 目 标 促进医药结合 基础与临床结合 指导临床合理用药 推动医学与药理学发展

8 主要任务 对新药的有效性与安全性做出科学评价，通过血药浓度监测调整给药方案，安全有效的使用药物； 监察上市后药物不良反应，保障人民用药安全；
通过医疗与会诊，合理使用药物，改善病人的治疗。

9 作用、作用机理 药物效应动力学 （药效学，药效动力学） 药 物 机 体 药物代谢动力学 （药动学，药代动力学） 吸收、分布、 代谢、排泄

10 兴奋 效应 抑制 药物 靶点 结合 药理作用(action) 作用机制 (action mechanism) inhibition
exicitation 药理作用(action) 机体生理、 生化功能或 形态的变化 靶点 结合 效应 药物 抑制 inhibition 作用机制 (action mechanism)

11 第1节 临床药理学发展概况 国外临床药理学的发展简介 我国临床药理学的发展简介

12 概 述 国外临床药理学的发展简介 20世纪30年代 提出临床药理学概念
20世纪30年代 提出临床药理学概念 1947年 美国首次授予临床药理学代表人物Harry Cold教授为院士 1954年 John Hopkins大学建立第一个临床药理室 1972年 瑞典卡罗林斯卡(Karolinska)医学院附属霍定(Huddings)医院建立的临床药理室接纳各国学者进修

13 机构建设及国际会议 1967年 意大利于在欧洲第一个成立了全国临床药理学会 1971年 美国也正式成立了临床药理学会
国际药理联合会(IUPHAR)为了促进临床药理学的发展特地建立了临床药理专业组。

14 1980年 在英国伦敦召开了第一届国际临床药理学与治疗学会议
1983年和1986年分别在美国华盛顿和瑞典斯德哥尔摩召开了第二届和第三届国际临床药理学与治疗学会议 以后大约3年召开一次国际临床药理学与治疗学会议

15 我国临床药理学的发展简介 建立临床药理研究机构 建立学术机构、出版专著、开展学术交流活动 建立药物临床研究基地

16 1、建立了临床药理研究机构 1980年 卫生部在北京医学院成立临床药理研究所 1984年 卫生部相继建立临床药理培训中心 1980年以来全国先后在北京、上海、安徽、江苏等地的筹建临床药理研究或教学组织机构

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18 2、建立学术机构、出版专著、开展学术交流活动
1982年 在北京成立了“中国药学会药理学会临床药理专业委员会”，现已成为中国药理学会二级分会，即中国药理学会临床药理专业委员会。 出版著作： 《临床药理学》(上、下册，徐叔云等主编) 《临床药理学》(李家泰主编) 《临床药理学》(徐叔云主编) 1985年 经国家科委批准《中国临床药理学杂志》创刊。 自1979年以来，先后举行了7次全国性的临床药理学术研讨会。

19 3、建立药物临床研究基地 卫生部自1983年以来先后三批在全国研究力量较强、人员素质较高、技术设备较好的临床研究机构，组建了多个卫生部临床药理基地。 国家药物临床研究基地的建立，汇集了药理学、临床医学、药学、化学、数学、生物统计等邻近学科的专业人员到临床药理的研究中来，形成了一支相当活跃的临床药理专业队伍。 国家药品监督管理局组建后，逐步修订与补充原卫生部药政局建立的法规与技术指导原则，组建了药品审评专家库。

20 第2节 临床药理学研究的内容

21 药效学研究 药动学与生物利用度研究 毒理学研究 临床试验 药物相互作用研究

22 1、药效学(pharmacodynamics)研究
定义：研究药物对人体(包括老、幼、正常人与病人)生理与生化功能的影响和临床效应，以及药物的作用原理。 简言之，即研究药物对人体的影响。

23 药效学研究目的： 确定人体的治疗剂量，以便在每个病人身 上能得到最大的疗效和最少的副作用； 观察剂量、疗程和不同给药途径与疗效之 间的关系。

24 时量（效）曲线：药物的血浆浓度（或药效）随时间的
推移而发生变化的曲线. toxic Signs of toxicity high Therapeutic response Drug concentration at blood plasma low No identifiable response time onset duration termination

25 血 药 浓 度 最高安全浓度 最小有效浓度 3 6 9 12 15 18 21 24 时 间

26 量反应量效曲线 ECmin EC50 Emax 效价 效能

27 2、药动学(pharmacokinetics)与 生物利用度(bioavailability)研究
药动学 研究药物在正常人与患者体内的吸收、分布、代谢和排泄的规律性 简言之，即研究机体对药物的处理。 通常用房室模型进行模拟。

28 3 C-T 曲线 IV-2室 IV-1室 NV-2室 NV-1室

29 生物利用度 用药代动力学原理来研究和评价药物吸收进入血液循环的速度与程度，是评价一种制剂的有效性的常用指标。
药物生物利用度常受药物的剂型与患者对药物的吸收和肝脏首关效应的影响。 分类： 绝对生物利用度：被试口服制剂与其静脉注射剂 的曲线下面积之比 相对生物利用度：被试药制剂与其参比制剂口服 后的曲线下面积之比

30 Blood Drug Concentration
Time Blood Drug Concentration Area 1 Area 2 Cmax Cavg

31 3、毒理学(toxicology)研究 定义：在研究药物疗效时应同时观察药物可能发生的副作用、中毒反应、过敏反应和继发性反应等。 在用药过程中应详细记录受试者的各项主、客观症状，并进行生化检查，出现反应时，应分析其发生原因，提出可能的防治措施。

32 4、临床试验(clinical trial)
评价新药的疗效和毒性，均必须通过临床试验做出最后判断 我国1999年5月1日实施《药品审批办法》将我国新药的临床试验分为四期

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34 Ⅰ期临床试验：初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药物代谢动力学，为制定给药方案提供依据；
Ⅱ期临床试验：随机盲法对照临床试验。对新药有效性及安全性做出初步评价，推荐临床给药剂量；

35 Ⅲ期临床试验：扩大的多中心临床试验。应遵循随机对照原则，进一步评价有效性、安全性；
Ⅳ期临床试验：新药上市后监测。在广泛使用条件下考察疗效和不良反应(注意罕见不良反应)。

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37 5、药物相互作用(drug interaction)研究
定义：指两种或两种以上的药物合并或先后序贯使用时，所引起的药物作用和效应的变化。 药物相互作用可以是药物作用的增强或减弱，作用时间延长或缩短，从而导致有益的治疗作用，或者是产生有害的不良反应。 注意：一般所谓的药物相互作用是指两药在人体内相遇而产生的不良反应。

38 临床上常见药物相互作用 强力结合药 被置换药 结果 长效磺胺药、水杨酸类、香豆素类 磺酰脲类 血糖过低 保泰松、水杨酸类 香豆素类
凝血时间延长、出血 乙胺嘧啶 奎宁 奎宁霉素性增强 速效磺胺类、水杨酸类 甲氨喋呤 甲氨喋呤毒性增强

39 影响药物吸收的相互作用 机制 结果 Drug B + Drug A Drug A Drug B pH 较快或较慢 胃排空、肠运动
不完全或更完全 pH 胃排空、肠运动 复合物形成 吸收

40 联合用药种类数量和药物不良反应发生率 2-5 4 6-10 10 11-15 28 16-20 54 联合用药数 (种)
不良反应发生率 (%) 2-5 4 6-10 10 11-15 28 16-20 54

41 第3节 临床药理学的职能

42 概述： 新药的临床研究与评价 市场药物的再评价 药物不良反应监察 承担临床药理教学与培训工作 开展临床药理服务

43 1、新药的临床研究与评价 历史发展： 20世纪80年代以来，西方发达国家先后制定“药物临床试验质量管理规范”(good clinical practice，GCP) 1991年以来，美国、欧盟和日本就如何统一各国规范问题，每隔2年举行一次国际协调会议(international conference Of harmonization，ICH)， 1993年WHO公布药物临床试验管理规范

44 我国1992年开始起草GCP，经7次修订，1998年3月由卫生部批准颁布试行
1999年国家药品监督管理局组织专家进行修定，同年5月1日发布实施。

45 新药的临床研究与评价是临床药理学研究的重点
《药品注册管理审评办法》将新药临床试验分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ期 必须获国家药品监督管理局批准，由研制单位在已确定的药物临床研究基地中选择临床研究负责单位和承担单位 新药的临床研究必须要遵循赫尔辛基宣言原则 必须符合中国GCP的要求 注意：最基本的要求是安全、有效及各项数据的可靠性，并应正确地应用合适的统计方法。

46 Apply to all phases

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48 2、市场药物的再评价 评价已上市的药品在社会人群中的不良反应、疗效、用药方案、稳定性及费用是否符合安全、有效、经济的合理用药原则 药物再评价的结果也是遴选国家基本药物、非处方药物等的重要依据

49 市场药物的再评价工作分类： 根据上市药物已存在的问题，设计临床研究方案进行对比研究 是进行流行病学调查研究，对再评价品种的安全有效性进行评价

50 3、药物不良反应监察 要合理、安全、有效地用药，首先必须对药物可能发生的不良反应(adverse drug reactions，ADRs)谱有明确的认识。 由于新药临床前各种因素的制约，对其ADRs谱的认识非常局限，必须通过药物的上市后监察，完成对一个新药的全面评价

51 药物不良反应监察历史发展： 20世纪60年代 西方国家发生沙利度胺事件 澳大利亚、意大利、英国、美国等西方国家率先建立了医药人员自愿报告药物不良反应制度。 全球形成药物不良反应监察的国际网络，该中心不仅收集各成员国的ADRs报告，还定期通报药物安全信息。

52 近六十年发生的药物毒性的严重事件 年代 药 品 中 毒 事 件 1935～1937 用二硝基酚减肥，引发白内障、骨髓抑制，死亡177人（美）
药 品 中 毒 事 件 1935～1937 用二硝基酚减肥，引发白内障、骨髓抑制，死亡177人（美） 1937 磺胺醑剂（二甘醇）口服死170人（美） 1937～1939 用孕激素保胎，治先兆流产，女婴600多例生殖器官男性化（美） 1954～1956 有机锡(Stalinon)制剂治疗疮，死亡100人(法) 1959～1961 反应停(Thalidomide)灾难，畸胎出生2000～10000人，（德、西欧） 1966～1972 氯碘喹啉治阿米巴病，出现严重数千例至万余例的亚急性髓鞘—视神经病变 (日本) 其他 甘汞(应用百年)，氨基比林(应用47年)发现骨髓抑制阿司匹林(应用 39-50)确证可致胃出血，氯酶毒应用多年发现髓抑制。

53 我国自1989年成立卫生部药品不良反应监察中心，试点进行药物不良反应监察，取得了丰富的经验
1997年10月正式加入该组织，承担起药物安全性监察的国际义务

54 4、承担临床药理教学与培训工作 我国的临床药理学发展不平衡，队伍还不壮大，尚未形成一整套临床药理学专业人才的培养体系，与目前我国社会主义现代化建设的需要差距甚远。

55 必须采取积极措施： ①建立完善临床药理学专业人才学士、硕士、博士的培养体系 ②在医学生临床教学阶段，接受正规的临床药理学系统教育，掌握临床药理学的理论与研究方法 ③必须要加强现有医生的临床药理学培训

56 安徽医科大学经过多年的努力，在全国率先开设了临床药理本科专业，已有临床药理专业的学士、硕士、博士毕业。对临床医生、药理教师和药学研究人员进行临床药理学培训，促进了我国临床药理学水平的提高

57 5、开展临床药理服务 承担新药的临床药理研究任务 开展治疗药物监测 协助临床研究人员制订药物治疗的研究计划 临床药理会诊，指导临床合理用药

58 第4节 新药的临床药理评价

59 概 念： 新药指未曾在我国境内上市销售的药品。 已生产的药品改变剂型、改变给药途径、增加新的适应证或制成新的复方制剂，亦按新药管理。

60 临床药理研究阶段是新药研究的关键阶段 ①只有通过临床药理研究阶段，才能确定新药是否安全有效 ②发现新药或老药新用途和某些罕见不良反应 ③是药政管理部门批准新药的最终依据

61 我国的新药临床试验分四期： Ⅰ期临床试验 是在人体进行新药研究的起始期，主要目的是研究人对新药的耐受程度，了解新药在人体内的药代动力学过程，提出新药安全有效的给药方案。 Ⅱ期临床试验 为随机盲法对照临床试验，由药物临床基地组织有条件的医院进行临床试验。其目的是确定药物的疗效适应证，了解药物的毒副反应，对该药的有效性安全性作出初步评价。

62 Ⅲ期临床试验 是Ⅱ期临床试验的延续，目的是在较大范围内进行新药疗效和安全性评价。要求在Ⅱ期临床试验的基础上除增加临床试验的病例数之外，还应扩大临床试验单位。多中心临床试验单位应在临床药理基地中选择，一般不少于3个。每个中心的病例数据不得少于20例。对此阶段的各项要求与Ⅱ期基本相似，但一般不要求双盲法。

63 Ⅳ期临床试验 也称上市后监察(postmarketing suneillance)
其目的在于进一步考查新药的安全有效性，即在新药上市后，临床广泛使用的最初阶段，对新药的疗效、适应证、不良反应、治疗方案可进一步扩大临床试验，以期对新药的临床应用价值做出进一步评价，进一步了解的疗效、适应证与不良反应情况，指导临床合理用药。

64 ②特殊对象临床试验：针对特殊人群（小儿、孕妇、哺乳期妇女、老人及肝肾功能不全的患者）的不同情况，设计临床试验方案
Ⅳ期临床试验的内容应包括： ①扩大临床试验 ②特殊对象临床试验：针对特殊人群（小儿、孕妇、哺乳期妇女、老人及肝肾功能不全的患者）的不同情况，设计临床试验方案 ③补充临床试验：重点是适应证的有效性观察或不良反应考察

65 Ⅰ- Ⅲ期 志愿书签署 合格的研究人员 道德委员会批准 临床问题 统计学设计 有效解决 按计划草案执行 药物质量检验证明
合格的研究人员 道德委员会批准 临床问题 统计学设计 有效解决 按计划草案执行 药物质量检验证明 不良反应报告 质量保证 资料收集与核实 准确的总结 可靠的统计分析 研 究 草 案 开 发 计 划 试 验 监 督 Ⅰ- Ⅲ期 上市销售申请 试验记录准确 研究报告书

66 新药（化合物）的开发过程 产品介绍 注册 产 品 监 督 1 临 床 试 验 （人 体） 研 究 阶 段 年 10，000 - 30，000
12 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 Ⅳ 期 1 Ⅲ 期 临 床 试 验 （人 体） Ⅱ 期 研 究 阶 段 年 2-5 5-10 Ⅰ 期 临 床 前试 验（动 物） 10-20 化合物 10， ，000 化合物 合 成 检 验 与 筛 选 1 Source：PMA

67 第5节 临床试验方法学

68 因此，临床药理学试验中也必须遵循Fisher提出的“重复、随机、对照”三项基本原则。
临床试验中影响试验结果三种因素： ①疾病本身的变异性； ②同时患有其他疾病或应用其他药物； ③病人和研究者的偏因，即主观性。 因此，临床药理学试验中也必须遵循Fisher提出的“重复、随机、对照”三项基本原则。

69 1、对 照 设置对照是为受试新药提供可以比较的参比值。 对照组必须做到与受试药组同时、同地和同条件。

70 对照的必要性 ---没有比较就没有鉴别 疾病的自愈倾向 感冒、哮喘等 服用感冒药A 100名感冒患者 体温、鼻塞流涕情况
1周后观察：体温下降和鼻塞流涕缓解状况 结论：该药能有效治疗感冒，改善鼻塞流涕状况？

71 随机平行对照试验 将受试对象随机、均衡地分为二组或多组，各组分别用药进行比较。
优点：方法简单易行；实验条件如能严格控制，基本可排除与药物作用无关的因素的干扰；可用于多种药物疗效的比较；病例来源较为方便。 缺点：所需病例较多；条件均一性差；所需病例数多，试验规模大、耗时久、花费大，

72 交叉对照试验 同一患者进行自身对照试验，也可在不同患者中进行组间交叉对照试验。
优点：易于实施；可保持试验条件的均一，虽有可能产生顺序的影响，但通过交叉可使之得到平衡 缺点：受试药的药效应是显效迅速者；延长总的治疗周期不至于缩小各药物效应之间差距；患者必须对所接受的药物不致出现不同的反应(如过敏等)；用药时间较长，病例中途脱落的可能性增加

73 序贯对照试验 将受试者配对后随机分配到两个处理组，每得到一对试验结果就进行一次统计分析，直至以一定的显著性水平得出结论，即可结束试验。 优点：例数最少，耗时最短的情况下得到确切结论并中止试验；可以尽快判别出无疗效或疗效差的药物并中止试验 缺点：在实行双盲试验时保密性差；两药疗效差别较大者较适用

74 2、随 机 目的：将患者均匀地分配到各组而不受试验者主观意志或客观条件的影响。 注意：随机并非随意，但有时绝对随机并非能满足设计需要

75 感冒的例子 设计： 服用药物A 1W后体温下降，症状缓解 200名感冒患者 随 机 不服用药物A 1W后体温下降，症状缓解 分析：
随 机 不服用药物A 1W后体温下降，症状缓解 分析： 服药组100人 1天后体温降至正常 治疗前症状差别无统计学意义 治疗1天时体温差别有统计学意义 不服药组100人 3天后体温降至正常 结论：

76 单纯随机抽样 最简便的随机法是掷币法或投骰子法。 随机数字表法也是常用的单纯随机化方法。其使用方法是预先规定各组数码，将病人按出现的数码顺序分配到各组。

77 均衡随机 又称分层随机 其原则是先将易控且对实验影响大的因素人为地使各组达到均衡一致。而对那些难控且对实验影响小的因素随机处理。

78 均衡顺序随机 主要特点：可使主要因素得到均衡处理，次要因素随机处理，增加了可比性，减少了主观性。 具体方法：先将可能影响试验的一些主要因素(如病情、病程、年龄、性别等)进行均衡处理，其他次要因素(如体重、体质、职业等)仅作记录，不作为分组依据。然后依照病人就诊(入院)顺序依次按均衡的层次交替进行分组。

79 3、盲法试验 分类：双盲和单盲 ⑴双盲法的目的是为了排除病人及医务人员主观偏因对试验结果的影响 ⑵单盲法，仅对病人保密而不对医生保密
临床试验中以双盲法作为优先选择的方法。

80 4、安慰剂 定义：它是指没有药理活性的物质如乳糖、淀粉等制成与试验药外观、气味相同的制剂，作为临床对照试验中的阴性对照物。
主要是因为试验中患者的心理因素对病情变化、药物疗效都会产生较大的影响。

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82 主要作用 1．排除医师、患者精神因素在药物治疗 中的干扰 2．排除治疗过程中疾病自身变化因素 3．作为阴性对照用于随机对照试验，使 新药在盲法条件下得到确切评价 4. 在有阳性对照时，安慰剂对照以监控 测试方法的灵敏度

83 3．有安慰剂效应的慢性疼痛，间歇治疗期用药 4．已证实不需用药如坚持要求用药可以给予安慰剂
并非所有的随机对照试验必需用安慰剂 一般安慰剂可用于以下场合： 1．作用较弱、慢性疾病阴性对照药 2．轻度精神忧郁症，配合暗示 3．有安慰剂效应的慢性疼痛，间歇治疗期用药 4．已证实不需用药如坚持要求用药可以给予安慰剂

84 安慰剂使用注意事项： 1．不得用于危、重、急性病人 2，以安慰剂为对照组时，受试者应得到 可靠的监护 3．必须由经验丰富的临床医生和临床药 理工作者指导试验。参加试验工作人 员应接受过临床药理学培训

85 第6节 临床试验的道德要求 确保试验资料的科学性和可靠性 必须对受试者的个人权益给予充分保障

86 ①《纽伦堡法典》：国际上关于人体试验第一份正式文件
②《赫尔辛基宣言》：1964年芬兰赫尔辛基第十八届世界医学大会通过，指导人体试验的权威性、纲领性的国际医德规范

87 人体试验必须的道德规范： 坚持符合医学目的的科学研究 维护受试者的权益 尊重受试者的人格和知情同意的权利

88 合理方案 理想疗效 正确诊断

89 结 束