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霍 乱 cholera 中国医科大学附属盛京医院 感染科
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概述 霍乱弧菌引起的烈性肠道传染病, 甲类传染病, 代号02 发病机制：霍乱肠毒素引起的分泌性腹泻
霍乱弧菌引起的烈性肠道传染病, 甲类传染病, 代号02 发病机制：霍乱肠毒素引起的分泌性腹泻 典型病例临床表现：起病急骤 ，剧烈腹泻、呕吐、脱水、肌肉痉挛、循环衰竭伴严重电解质紊乱与酸碱失衡，甚至急性肾功能衰竭 轻重不一，轻症多见，带菌者较多，重症及典型患者病死率极高。
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病原学 病原体：霍乱弧菌（Vibrio cholerae） 电镜下所见
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形态 革兰染色阴性（G—)，逗点状或弯形圆柱状，有一根菌体5倍长的鞭毛，运动活泼 在暗视野悬滴镜检时见有穿梭状运动
粪便直接涂片染色弧菌呈鱼群状排列 O139血清型霍乱弧菌形态、运动与O1群霍乱弧菌相似，菌体外有荚膜
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霍乱弧菌
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霍乱弧菌
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培养 碱性培养基中生长繁殖更快，pH8.4~8.6 碱 性蛋白胨水中，可以快速增菌，并抑制其 他细菌生长。
普通培养基中生长良好，兼性厌氧菌 碱性培养基中生长繁殖更快，pH8.4~8.6 碱 性蛋白胨水中，可以快速增菌，并抑制其 他细菌生长。 钠离子刺激生长，低于8%NaCl环境中
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抗原结构 耐热性的菌体抗原(O) 不耐热的鞭毛抗原(H) O抗原特异性高：分群和分型的基础 H抗原为霍乱弧菌所共有 群特异性抗原
型特异性抗原 不耐热的鞭毛抗原(H) H抗原为霍乱弧菌所共有
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毒素 Ⅰ型毒素-内毒素：制作菌苗引起疫苗免疫的主要成分 Ⅱ型毒素-外毒素：霍乱肠毒素。引起剧烈腹泻，有抗原性，可产生中和抗体
Ⅲ型毒素：致病作用不大
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分类 在弧菌属中将与 O1群霍乱弧菌具有共同鞭毛抗原，生化性状类似，仅菌体抗原(O)不同的弧菌，统称为霍乱弧菌。
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WHO分类 O1群霍乱弧菌：霍乱的主要致病菌 不典型 O1群霍乱弧菌：无致病性 非 O1群霍乱弧菌：O139血清型霍乱弧菌 两个生物型：
古典生物型（classical biotype） 埃尔托生物型(EL—Tor biotype) 三个血清型：小川型；稻叶型；彦岛型 不典型 O1群霍乱弧菌：无致病性 非 O1群霍乱弧菌：O139血清型霍乱弧菌
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抵抗力 对干燥、热、酸和一般消毒剂均敏感； 在自然环境中存活时间较长埃尔托1-3W 在鱼虾或贝壳生物中存活期长1年以上
O139型霍乱弧菌在水中存活时间较O1霍乱弧菌更长。
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变异 自发突变是霍乱弧菌的特性 埃尔托型和O139血清型霍乱弧菌均有基因型变异。
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流行病学 霍乱的发源地： 古典生物型：印度恒河三角洲 埃尔托生物型：印度尼西亚苏拉威西岛
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霍乱自1817年迄今曾有过7次大流行； 前六次大流行与古典生物型有关； 始于1961年的第七次大流行持续至今，以埃尔托霍乱弧菌为主 1992年在印度、孟加拉等地由O139血清型引起霍乱爆发流行，有引起世界性大流行的趋向。
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1961－2000年全球报告霍乱病例数
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中国流行情况 1820年霍乱传入我国 我国自1924—1948年期间，几乎每年均有霍乱发生，有些年份报告病人数达数万至10余万，病死率也常达30％以上。 1949年后，我国未再出现古典型霍乱。 1961年起在局部地区流行过埃尔托型霍乱。 我国采取积极防治措施，使霍乱疫情逐年明显下降并持续开展大力防治，有力地控制了本病。
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传染源 病人和带菌者为主要传染源 轻型及带菌者为更重要的传染源。 病人在病期中可连续排菌5～14d，中、重型病人排菌量大，是重要的传染源
带菌者包括潜伏期、恢复期、慢性带菌及健康带菌者。
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2004年1月27日一名霍乱患者被送到赞比亚 首都卢萨卡的马泰罗霍乱治疗中心接受治疗
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传播途径 胃肠道传染病 粪-口途径传播 经水传播是最主要途径，常引起爆发流行 日常生活接触和苍蝇传播
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易感人群 人群普遍易感。 隐性感染多，而显性感染较少。 病后可产生一定免疫力，产生抗菌抗体和抗毒素抗体, 维持时间短，可再次感染
病后可产生一定免疫力，产生抗菌抗体和抗毒素抗体, 维持时间短，可再次感染 近年来流动人口在某些地区是主要发病人群。
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流行特征 季节性：夏秋季为流行季节，高峰期7～9月 地区性：沿江沿海地区发病较多 流行形式： 暴发型与慢性迁延散发型两种形式并存 扩散：
近程传播与远程传播
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O139霍乱流行特征 来势猛，传播快，散发，无家庭聚集现象 经水与食物传播，人群普遍易感 与Ol群及非Ol群其他弧菌感染无交叉免疫力
地区分布先沿海，后内陆，与埃尔托型霍乱相一致 病人与带菌者为传染源
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发病机制 发病与否取决于： 机体胃酸分泌程度 霍乱弧菌的数量和致病力
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发病机制 霍乱弧菌突破胃酸屏障，进入小肠 穿过肠黏膜的黏液层 在小肠的碱性环境下大量繁殖，并产生霍乱肠毒素
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发病机制 霍乱弧菌 小肠 TCPA（毒素协同调节菌毛A) 粘附于小肠上段粘膜上皮细胞的刷状缘
大量繁殖，并产生霍乱毒素(Choleragen) 细胞内cAMP浓度持续升高 杯状细胞 隐窝细胞分泌，抑制绒毛细胞吸收 粘液微粒 引起严重水样腹泻 米泔状大便
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霍乱肠毒素 霍乱肠毒素（也称霍乱原，choleragen）在发病机制中起关键作用。
Figure The bacterium produces a toxin that is the cause of the cholera. The toxin molecule is composed of several parts, one of which (coloured blue) penetrates the cell membrane (yellow)
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霍乱肠毒素引起小肠过度分泌的机制 霍乱肠毒素由1个A亚单位和5个B亚单位组成 B亚单位与肠黏膜上皮细胞的受体GM1结合
(B) Binding of B subunits to oligosaccharide of GM1 ganglioside. (A) Cholera toxin approaching target cell surface. (C) Conformational alteration of holotoxin presenting A subunit (black) to cell surface.
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霍乱肠毒素引起小肠过度分泌的机制 A亚单位移至细胞内并水解成A1、A2片段 A1片段催化从NAD转移出ADP－ribose至G蛋白
(D) Entry of A subunit. (F) Cleavage of NAD by A1 yielding ADP-ribose and nicotinamide. (E) Reduction of disulfide bond of A subunit by intracellular glutathione, freeing A1 and A2.
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霍乱肠毒素引起小肠过度分泌的机制 第二信使 G蛋白的ADP－ribose化抑制其GTP酶活性 AC持续活化，ATP不断转变为cAMP
刺激隐窝细胞分泌水、氯化物及碳酸氢盐。 (G) ADP-ribosylation of G protein, inhibiting action of GTPase and “locking” adenylate cyclase in “on” mode.
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钾、钠、氯、碳酸氢盐在粪便、血浆中浓度对比（mmol/L）
病理生理 霍乱病人的粪便为等渗性，其中钾和碳酸氢盐浓度为血中浓度的2～5倍。见下表： 剧烈吐泻可导致脱水、电解质紊乱、酸碱失衡 钾、钠、氯、碳酸氢盐在粪便、血浆中浓度对比（mmol/L） 钠 钾 氯化物 碳酸氢盐 病人粪便成分 135 15 100 45 正常血浆含量 136 ～148 3.8 ～5.0 98 ～106 24 ～32
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病理生理 水和电解质紊乱： 代谢性酸中毒： 等渗性脱水，丢失大量钾和碳酸氢盐 循环衰竭，急性肾功能衰竭 腹泻丢失大量碳酸氢根 周围循环衰竭
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病理解剖 严重脱水引起的改变： 皮肤干燥发绀，皮下组织及肌肉干瘪 内脏浆膜干粘，肠内积满米泔状液体，胆囊内充满粘稠胆汁
心、肝、脾等脏器体积缩小 肾脏肿大，毛细血管扩张，肾小管浊肿，变性及坏死
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临床表现 潜伏期 ：l~3d (数小时~7d) 大多急起，少数有前驱症状 古典生物型与O139型霍乱弧菌引起的霍乱症状较重
埃尔托生物型所致者轻型和隐性感染较多。
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典型霍乱的临床表现 病程分三期 泻吐期 脱水虚脱期 恢复及反应期
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泻吐期（数小时或1-2天） 腹泻: 呕吐： 无发热 O139血清型霍乱发热、腹痛比较常见，并发菌血症 无痛性剧烈腹泻，不伴里急后重
黄色水样、米泔样水便或洗肉水 样血便，无粪臭 大便量多次频 呕吐： 先泻后吐，喷射状，次数不多，少有恶心 呕吐物初为胃内容物继之为水样或米泔水样 无发热 O139血清型霍乱发热、腹痛比较常见，并发菌血症
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脱水虚脱期 脱水： 轻度：皮肤粘膜干燥，皮弹稍差，失水1000ml 中度：皮弹差，尿量减少，失水3000-3500ml
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脱水虚脱期 烦躁，声嘶，口渴 眼窝深陷，两颊深凹
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脱水虚脱期 舟状腹 皮肤干皱、湿冷无弹性 “洗衣工手”
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脱水虚脱期 循环衰竭 低血容量休克 ——血压下降 ——意识障碍
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脱水虚脱期 代谢性酸中毒：呼吸增快，意识障碍 肌肉痉挛：低钠引起腓肠肌和腹直肌痉挛 低血钾：肌张力减低，腱反射消失，鼓肠，心律失常
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脱水虚脱期
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恢复及反应期 症状逐渐消失 反应性低热：循环改善后肠毒素吸收增加 反应性低热 顺利恢复
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O139血清型临床表现特点 症状重 腹痛常见 发烧常见 可并发菌血症等肠道外感染
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临床分型 表 现 轻 型 中 型 重 型 大便次数 10次以下 10-20次 20次以上 脱水（体重%） 5%以下 5-10% 10%以上
表 现 轻 型 中 型 重 型 大便次数 次以下 次 次以上 脱水（体重%） 5%以下 % %以上 神志 清 不安或呆滞 烦躁，昏迷 皮肤 稍干，弹性稍差 弹性差 干燥 弹性消失，干皱 口唇 稍干 干燥，发绀 极干，青紫 前囟、眼窝 稍陷 明显下凹 深凹，目不可闭 肌肉痉挛 无 有 多 脉搏 正常 稍细、快 细速或摸不到 血压 正常 mmHg <60mmHg或测不到 尿量 稍减少 少尿 无尿 血浆比重 >1.040
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“干性霍乱”（cholera sicca）
起病急骤，尚未出现腹泻和呕吐症状，迅速出现中毒性休克，死亡率很高。
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实验室检查 血常规：血液浓缩。WBC10~30×10 9/L，中性粒细胞和单核细胞增高，RBC及HB增高；
血生化检查：血清钾、钠、氯正常或降低，碳酸氢钠下降 尿常规：蛋白、RBC、管型； 血清学检查： 抗菌抗体和抗毒抗体检查 分子生物学技术：PCR法可检出病原菌
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实验室检查 粪便检查 便常规：粘液、少量红、白细胞 涂片染色：鱼群样排列，G—性弧菌 动力试验和制动试验：粪便悬滴检查 细菌培养：确诊依据
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并发症 急性肾功能衰竭： 急性肺水肿：扩容时注意纠酸
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确定诊断标准 符合下列三项中一项者可诊断： 凡有吐泻症状，粪培养有霍乱菌生长者
流行区人群，有典型症状，粪培养无霍乱菌生长，血清抗体效价4倍增长； 虽无症状但粪便培养阳性，且在粪检前后各5d内，有腹泻症状及密切接触史。
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疑似诊断标准 符合两项之一者： 有典型症状，病原学检查未确定； 流行期间有明确接触史，发生泻吐症状不能用其他原因解释者。
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鉴别诊断 其它弧菌性感染 大肠杆菌肠炎 沙门菌肠炎 病毒性肠炎 急性菌痢
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预后 临床类型、治疗及时合理与预后密切相关 老人、幼儿、孕妇、有并发症者预后较差
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治疗 治疗原则： 严格隔离 及时补液 辅以抗菌和对症治疗
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严格隔离 按甲类传染病严格隔离 及时上报疫情 确诊患者和疑似病例分别隔离 病人排泄物彻底消毒 症状消失，隔日便培养一次，连续两次阴性解除隔离
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静脉补液 补液原则： 补液种类：541液（最适合每升含NACL5克，NAHCO34克，KCL1克），2：1液，林格乳酸钠溶液，腹泻治疗液等
早期、迅速、足量， 先盐后糖，先快后慢， 纠酸补钙，见尿补钾 补液种类：541液（最适合每升含NACL5克，NAHCO34克，KCL1克），2：1液，林格乳酸钠溶液，腹泻治疗液等
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补液量： 输液量 ：根据失水程度。头24h用量： 成人 （mL） 儿童 （mL/kg） 含钠液量 （mL/kg ） 轻型
3 000～4 000 120～150 60～80 中型 4 000～8 000 150～200 80～100 重型 8 000～12 000 200～250 100～120
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静脉补液速度 纠正休克期：40~80mL/min 维持血压期：20~30mL/min 纠正脱水期： 5~10mL/min
最初2小时内快速输入 ml液体（1ml/kg/min)
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口服补液 (ORS) 原理： 肠道对葡萄糖的吸收不受损 ↓ 带动水的吸收 带动电解质吸收
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口服补液 补液治疗的现代现点 提倡口服补液：口服补液盐（ORS) 尽快以口服补液纠正部分累积丢失量，全部继续丢失量和生理需要量
能防止补液量不足或过多引起的心肺功能紊乱和医源性低血钾 静脉补液起辅助作用
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口服补液盐（ORS）配方： 葡萄糖20g 氯化钠3.5g 碳酸氢钠2.5g 氯化钾1.5g 溶于1000mL可饮用水内
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抗菌药物及抑制肠粘膜分泌药 抗菌药：多西环素、环丙沙星、诺氟沙星等 抗分泌药物 减少腹泻量，缩短泻吐期和排菌期 不能替代补液措施 氯丙嗪
肾上腺皮质激素 黄连素
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对症治疗 肾上腺皮质激素及血管活性药物 急性肺水肿及心力衰竭：暂停输液，镇静、强心、利尿 低钾血症：静滴氯化钾
急性肾功能衰竭：纠正酸中毒和电解质紊乱，透析治疗
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预防 控制传染源： 按甲类传染病管理，设立肠道门诊，病人登记，采便培养 隔离治疗病人：症状消失后6天，隔日便培养连续3次阴性，解除隔离
接触者检疫5d，服药预防。
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预防 切断传播途径：做好“三管（水源、粪便、食物）一灭（灭蝇）”，养成良好的卫生习惯； 提高人群免疫力： 疫苗已不作为常规应用
口服基因疫苗正在研究中。
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