1.肝脏疾病药动学 2.肾脏疾病的药动学 3.充血性心衰的药动学 4.内分泌疾病的药动学

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1 1.肝脏疾病药动学 2.肾脏疾病的药动学 3.充血性心衰的药动学 4.内分泌疾病的药动学
第11章 疾病状态下的临床药物代谢动力学 1.肝脏疾病药动学 2.肾脏疾病的药动学 3.充血性心衰的药动学 4.内分泌疾病的药动学

2 直接影响药物的 体内过程 生理条件的改变 病理改变
概述 直接影响药物的 体内过程 生理条件的改变 病理改变 对药物代谢动力学的影响较大的疾病 1，肝功能障碍 2，肾功能障碍 3，充血性心力衰竭 4，内分泌疾病

3 肝脏疾病的药动学 1.肝脏疾病药动学的改变： 肝脏是药物代谢最重要的器官，血流丰富，酶活性强，肝脏疾病主要影响的药动学因素包括：肝清除率、肝血流量、肝药酶含量和活性、首过效应和药物血浆蛋白结合率。 （1）肝清除率减少 对于钙通道阻滞药，比如：硝苯地平和尼莫地平等几乎全部在肝脏代谢，肝脏疾病时清除率明显减少，AUC、Cmax明显增加，t1/2显著延长，药效增加。要注意用药剂量，以免发生毒性反应。

4 利用生理学药物代谢动力学模型，药物的肝清除率用下式表示：
CLH＝Q×fu×CLint/(Q +fu×CLint) （式1） Q为肝血流量、fu是血浆游离药物浓度与总药物浓度的比例分数、CLint为内在清除率（intrinsic clearance） fu×Clint 、CLint反映了肝脏药物代谢、排泄的能力。 CLint定义为药物在消除脏器中的消除速度与从该脏器流出血液中游离药物浓度的比值 当fu×Clint>>Q时，根据式1， CLH＝Q 即药物的肝清除率与肝血流量相等。 符合这种条件的药物被称为肝血流限速药物（flow－limited drug） 当fu×CLint<<Q时，根据式1，CLH＝fu×CLint 符合这种条件的药物被称为肝代谢活性限速药物（capacity－limited drug）

5 肝硬化时由于肝细胞广泛被破坏，导致CYP的量和功能明显降低，肝内在清除率下降
肝清除率下降 肝疾患时肝清除率明显降低 肝硬化时由于肝细胞广泛被破坏，导致CYP的量和功能明显降低，肝内在清除率下降 肝血流量大幅度下降 肝硬化时半衰期延长的药物 正常人（h） 肝硬化（h） 氯霉素 地西泮 茶碱 4.6 46.6 6.0 10.45 105.6 28.8 加大了药物中毒的危险性

6 （2）CYP酶含量和活性下降 通常，急性肝病对于CYP酶活性影响不大，但是慢性肝病会导致CYP酶活性降低，肝清除率下降、AUC增加、Cmax升高，因此服药时应酌情减量。

7 急性肝病时CYP活性几乎不发生变化或轻度改变
在脂肪肝、酒精性肝炎和肝硬化时仅为正常肝的63％、36％和47％ ②CYP的活性下降 肝硬化时CYP的总量以及CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4的活性均明显降低

8 （3） 药物与血浆蛋白结合率降低 原因： 1、肝脏功能障碍，肝脏的蛋白合成功能下降 2、内源性抑制物蓄积 内源性抑制物:血浆中游离脂肪酸、 胆红素、尿素 内源性抑制物能与药物竞争血浆蛋白的结合部位 危害： 血浆中游离型增多，容易导致药物过量和中毒

9 （4）肝血流速度下降 肝部发生病变时会形成侧支循环，导致门静脉血流量下降，不经过肝脏而直接进入大循环，导致肝血流量下降。

10 即使在肝硬化时肝血流量减少，肝清除率的变化也不明显
对于肝血流限速药物，由于CLH＝Q 肝血流量明显减少时肝清除率也随之显著下降 肝血流限速药物代表是利多卡因 肝代谢活性限速药物，由于CLH＝fu×CLint， 与肝血流量无关 即使在肝硬化时肝血流量减少，肝清除率的变化也不明显 例：肝硬化时肝代谢活性限速药物华法令的肝清除率下降不明显

11 肝脏疾病的药动学 （5）首关效应降低和生物利用度增加
严重肝脏疾病时可使某些药物首关效应降低，口服生物利用度增加，作用增强。首关效应下降的原因主要是因为肝脏代谢药物的能力降低与肝血流灌注不足。 另外，肝部发生病变时，门静脉与全身循环之间以及肝内血管之间能形成侧支循环，血液被分流，这也能造成门静脉血中的药物逃脱肝细胞的代谢作用。

12 常见的有明显首关效应的药物 维拉帕米 尼非地平 氯丙嗪 地尔硫卓 右丙氧芬 喷他佐辛 拉贝洛尔 哌甲酯 异丙肾上腺素 阿司匹林 吗啡 哌唑嗪
利多卡因 硫酸甘油 乙酰氨基酚 哌替啶 米帕明 色甘酸钠 普萘洛尔 氯美噻唑 阿普洛尔 氢化可的松 多塞平 左旋多巴 咪达唑仑 美托洛尔 螺内酯 去甲替林 丙米嗪 甲睾酮

13 肾脏疾病的药动学

14 第二节 肾脏功能异常时人体临床药物代谢动力学
肾脏功能异常影响肾小球滤过率及肾血流量、肾小管分泌以及肾小管重吸收，从而改变药代动力学过程 （一）药物的吸收减少以及生物利用度改变 尿毒症 胃炎 肾功能障碍 消化道管壁水肿 药物的吸收减少 肾功能障碍 肾脏对废物的排泄功能下降 血氨和胃内氨浓度升高 胃内容pH升高 药物的解离度发生变化 生物利用度降低 影响口服药物从胃肠道的吸收

15 （二）药物的血浆蛋白结合率以及分布容积的改变
药物的血浆蛋白结合率降低 原因 1，蛋白合成功能下降，产生低白蛋白血症，使蛋白数量减少，药物的蛋白结合位点数下降 2，诱发尿毒症的内源性物质(如脂肪酸、芳香氨基酸、肽类等)以及某些药物代谢产物蓄积，从而竞争药物与白蛋白的结合部位 3，尿毒症时药物的白蛋白结合部位发生结构或构型改变，使药物的亲和力降低 游离型药物升高 分布容积增大 蛋白结合降低 如苯妥英钠、多西霉素、头孢菌素类

16 肾机能低下时酸性药物的蛋白结合率（％） 药物 肾机能正常 肾机能低下 苄星青霉素 66 44 头孢唑啉 85 69 氯贝特 97 91 氯唑西林 95 80 双氯西林 氟氯青霉素 94 92 呋塞米 96 吲哚美辛 90 美托拉宗 萘普生 99.8 99.2 戊巴比妥 59 苯妥英 88 74 吡咯他尼 水杨酸 87 磺胺甲恶唑 42 华法令 99 98

17 3.药物的代谢发生改变： 肾功能不全可损害肾脏代谢药物的功能。VitD经两次羟化形成具有活性的骨化三醇（ VitD3 ），第二次羟化主要在肾脏进行。尿毒症病人第二次羟化反应明显减少。另外，肾功能不全病人肾脏降解胰岛素的能力也显著降低。 肾功能不全可影响肝脏的药物代谢，使其代谢速度或途径发生改变，肝脏氧化药物的速度减慢，I相反应的催化酶活性降低。

18 氧化反应 安替比林 ↑ 苯妥英 还原反应 乙酰化反应 异烟肼 ↓ 普鲁卡因胺 水解反应 胰岛素 肾功不全时消除速度发生改变的肝代谢型药物 主要代谢反应类型 药物　 消除速度 氢化可的松 肼屈嗪 普鲁卡因

19 肾功能低下，使药物消除减慢，消除速率常数减少，t1/2延长，药物或其活性代谢物蓄积体内，使药物作用增强，但易产生蓄积毒性。
4.排泄： 肾功能低下，使药物消除减慢，消除速率常数减少，t1/2延长，药物或其活性代谢物蓄积体内，使药物作用增强，但易产生蓄积毒性。 机制： 1. 肾小球滤过率减少 肾小球滤过率降低，药物的排泄相应变慢。 2.肾小管分泌减少 内源性有机酸和有机碱在转运系统发生竞争性抑制，使药物经肾小管分泌减少。 3.肾小管重吸收增加 肾功能不全时体内酸性产物增加，尿液pH值下降，解离型弱酸分泌减少，重吸收增加。 4.肾血流量减少 肾小球滤过功能及肾小管分泌功能发生障碍，从而导致药物排泄减少。

20 肾功不全时消除半衰期发生变化的药物 消除半衰期（hr） 阿莫西林 1.0 12.5 头孢呋辛 1.6 14.0 庆大霉素 2.7 42.0 红霉素 1.8 3.2 四环素 6.0 65.0 环丙沙星 4.6 8.0 氧氟沙星 5.5 32.5 氟康唑 25.0 125.0 地高辛 30.0 85.0 依那普利 24.0 40.0 药物 肾功正常者 肾功不全者 阿替洛尔 15.0

21 基于药代动力学的改变，肾功能不全时给药方案的调整
1.肾功能轻度障碍时，药物维持量减为正常量的2/3～1/2，或给药间隔时间延长至正常的1.5～2倍； 2.中度障碍时，药物维持量减为正常量的1/2～1/5，或给药间隔延长至正常的2～5倍； 3.重度肾功能障碍时，药物维持量减为正常量的1/5～1/10，或给药间隔延长至正常的5～10倍 常用的调整剂量方法 1,减少给药剂量而给药间隔时间不变 2,延长给药间隔时间而剂量不变 3,既减少给药剂量又延长给药间隔

22 无论哪一种方法都需计算出剂量调整系数(dosage adjustment coefficients)，即肾脏排出给药剂量的百分数(或分数)
剂量调整系数的计算公式 剂量调整系数=1-F(1- CLcr/100) CLcr表示病人的肌酐清除率 F代表肾功能正常时经肾脏排出给药剂量的百分数(或分数) 计算剂量调整系数的意义 1.可了解肾功能异常时药物经肾脏排出给药剂量的百分数， 2.将其与肾功能正常时相比，可间接了解肾功能损害的程度

23 PK改变 第3节 充血性心力衰竭的药物代谢动力学 (一)药物吸收减少 充血性心力衰竭时药物代谢动力学改变的原因 心肌收缩无力
心输出量明显减少 交感神经功能亢进 水、钠潴留 静脉压升高 PK改变 肠黏膜水肿、 淤血、 胃排空速度减慢、 肠管蠕动运动减弱、胃肠道分泌液的减少 吸收减少、生物利用度降低 充血性心力衰竭

24 (二)表观分布容积减少 临床上 有效循环血量的明显减少 理论上 肝脏淤血导致肝功能下降而使白蛋白合成减少 浮肿而导致血管外组织液增加
血浆蛋白结合率下降，游离型药物浓度增大 表观分布容积增大 临床上 有效循环血量的明显减少 表观分布容积减少 给充血性心力衰竭病人投与利多卡因后，其表观分布容积约减少50％

25 (三)药物的代谢能力下降 (四)脏器血流减少，药物消除变慢 肝脏淤血、 低血氧症 营养不良 充血性心力衰竭 肝内在清除率下降 CYP活性下降
肝清除率下降， 血中浓度上升 肝药酶活性降低， 消除速率下降 总体清除率减少 肝血流量减少 肾血流量减少 GFR下降 肾清除率减少

26 (五)首关效应减少、生物利用度增加 （六）药物的排泄减少 肝CYP活性降低，肝内在清除率下降而导致肝脏的首关效应减少，生物利用度增加
心力衰竭病人口服哌唑嗪后首关效应明显降低，生物利用度增加、t1/2延长、AUC明显增加 （六）药物的排泄减少 肾血流量的低下对肾小球滤过率影响不大 初期代偿 失代偿 肾局部的肾素、血管紧张素被激活，使肾小球输出小动脉的收缩程度大于输入小动脉，导致肾小球高压、肾小球滤过率明显减少而使药物的排泄降低

27 第四节 内分泌疾病的药物代谢动力学 一、甲状腺疾病的药物代谢动力学 1．吸收 甲亢 1）胃排空速度加快
主要包括甲状腺功能亢进(甲亢）和甲状腺功能低下 （甲低） 1．吸收 甲亢 1）胃排空速度加快 普萘洛尔、对乙酰氨基酚等药物在小肠的吸收加快 2）肠蠕动加快 使药物吸收速度增加 缩短了药物与吸收部位的接触时间，使药物吸收量减少 甲低 消化道运动减弱 某些药物的吸收速度下降 普萘洛尔、对乙酰氨基酚等药物的吸收在甲低时减少

28 2．分布 甲亢 表观分布容积增加 表观分布容积不变 苯妥英钠、茶碱及丙硫氧嘧啶 甲低 表观分布容积可减少 如地高辛
血浆白蛋白 a1一AG 血浆蛋白结合率 游离型药物 表观分布容积不变 苯妥英钠、茶碱及丙硫氧嘧啶 甲低 表观分布容积可减少 如地高辛 表观分布容积的减少，可导致血药浓度增高

29 3．代谢 甲亢（甲状腺素诱导肝药酶） 肝药酶活性增加 药物代谢速度加快 清除率加大，半衰期缩短 普萘洛尔及美托洛尔的清除率可增加约50％ 甲低 （甲状腺素抑制肝药酶） 代谢速度减慢、清除率降低、半衰期延长 原因与肝药酶活性下降、肝、肾血流量降低有关 如安替比林、普萘洛尔、丙硫氧嘧啶等药物的半衰期可延长

30 4．排泄 甲亢 肾小球滤过率增大及肾血流量增加 尿中排泄率增加 肾小管分泌亢进 如地高辛 甲低 尿中排泄率降低。 如地高辛及普萘洛尔

31 甲亢 甲低 甲亢和甲低时药物代谢动力学变化的临床意义 分布容积加大、 生物转化亢进、 尿中排泄增加 清除率加大、 半衰期缩短
达不到预期的治疗效果 甲低 分布容积降低、 生物转化减弱、 尿中排泄减少 药物在体内蓄积 药物中毒

32 二、 糖尿病的药物代谢动力学 1．血浆蛋白结合减少 原因 1）血浆蛋白含量减少 2）内源性结合抑制物蓄积 游离脂肪酸增加 3）血浆蛋白的糖基化 如苯妥英、地西泮、华法林、利多卡因等 糖尿病病人服用地西泮后产生的血浆蛋白低下可因使用活性炭除去游离脂肪酸后而缓解，说明游离脂肪酸是导致药物血浆蛋白降低的原因之一。

33 血浆药物蛋白结合率下降，游离型增加，使蛋白结合率高的药物肾清除率增加。
2．代谢酶活性下降 葡醛酸转移酶活性降低 对乙酰氨基酚的代谢降低 尿苷二磷酸脱氢酶的活性下降 UDPGA（尿苷二磷酸葡萄糖酸）的减少 3．肾清除率增加 血浆药物蛋白结合率下降，游离型增加，使蛋白结合率高的药物肾清除率增加。 尿流量增加，尿趋向于酸性，使弱碱性药物的尿排泄增加，弱酸性药物的尿排泄减少。